CC BY
32
$ IS 3 X U в химии и химической технологии. Том XXIII. 2008. № 6 (99)
Проведенные эксперименты показали, что метод восстановления промежуточных индолинонов двухлористым оловом в присутствии соляной кислоты в этаноле приводит к целевой структуре 7 с выходом 29%.
Библиографические ссылки
1. Жунгиету Г.И., Рехтер М.А. Изатин и его производные. Кишинев: ШТИИНЦА, 1977. С. 8
2. Карцев В.Г., Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. // IBS Press. 2004. № 3. С. 472
3. Миронов М.А., Клебан М.И., Мокрушин B.C. jf Ж-л Химия гетероциклических соединений. 2001. №3. С. 397
4. Paul G. Gassman, Berkeley W. Cue, Tien-Yau Luh. A general Method for the Synthesis oflsatins.// J. Org. Chem, 1977. 42. №8. PP. 1344-1348.
1. 5. Слезкин M.C., Мантров C.H. Синтез производных гшрроло[4,3.2-de]xnHO.imH-4-(5H)-OHOB с потенциальной противоопухолевой активностью/ // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. [под ред. П.Д. Саркисова и В.Б. Сажииа]; / РХТУ им. Д.И. Менделеева М.: Изд-во РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2004. - Т. XXI, №7(75). - С. 9-13.
УДК 547.861'79'639 + 547.861'78'639+547.86Г78'42 И. С. Свич, М. Л. Бурдейный, С. В. Попков.
Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия.
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ АЧ(1-МЕТИЛАЗОЛ-2-ИЛ)(АРИЛ)МЕТИЛ]-ПИПЕРАЗИНОВ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ АНТИГИСТАМИННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
A method of six steps synthesis of N-[(l-methylazol-2~yl(aiyl)mei'hyi]piperazinez was worked out. A number of substituted l-[3-methylbenzyl]-4-[azoIylary]metliyl]piperaziuez, 2-[2-(4-azo]ylarylmethyl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanoles and l~cynnamil-4-(azoliiaryimethil)-piperazines.
Разработана шестистадийная методика получения производных /V-[(l-метилазол-2"ил)(арил)метил]гшперазин0в. Сш-ггезированряд1-[3~метилбензил]-4-[азолиларилметил]~ пиперазинов, 2-[2-(4-азояюарилметил-1-пиперазинил)этокси]этанолов и 1-циннамил-4-(азолиларилметил)-пиперазинов.
Широкая распространенность аллергических заболеваний превратили аллергию в глобальную медико-социальную проблему. В развитии аллергических реакций значительную роль играют медиаторы различной химической структуры. Антигистаминные средства, блокирующие Н/-рецепторы, относятся к числу наиболее широко используемых
4
6 Л 6 X и в химии и химической технологии. Том XXIII. 2009. № 6 (
лекарственных средств. Препараты первого поколения помимо Н/-гистаминовых, блокируют также М-холинергические и серотониновые рецепторы. Легко растворяясь в липидах и хорошо проникая через гематоэнцефаличеекий барьер они связываются с рецепторами головного мозга и вызывают побочный седативньш эффект. В связи с этим, более высокая селективность к ///-рецепторам может быть достигнута за счет уменьшения липофильности, что приводит к затруднению проникновения соединений через гематоэнцефаличеекий барьер. Наиболее применяемыми в настоящее время препаратами являются мек/нжт 1 и гидроксизин 2. Замещенные диарилметилниперазины используются также при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Циннаризин 3 относится к группе средств, улучшающих мозговое кровообращение за счет блокирования кальциевых каналов, а также обладает умеренной аитигиетаминной активностью. Целью нашей работы является синтез аналогов этих препаратов, отличающихся тем, что в структуре одно из фенильных колец заменено метилазольным циклом.
Разработана шестистадийная схема синтеза целевых 1-[3-метил-бензил]-4-[азолиларилметил]гшперазинов, 2-[2-(4-азолиларил-метил-1 -шшеразинил) этокси]этанолов и 1-циинамоил-4-азолиларилметил-
пнперазинов (рис. 1).
Исходные кетоны 7,8а-с получают ацилированием Л^-метилазолов еоовегетвующими замещенными бензоилхлоридами в присутствии триэтиламина [1,2,3]. Последующее восстановление боргидридом натрия в среде метанола приводит с высоким выходом к а-(метилазолил)бензюювым спиртам 9,10а-с. Взаимодействием соответствующих спиртов с тионилхлоридом получают азолиларилхлорометаны 11,12а-с в виде гидрохлоридов. Л'-Азолиларилметилпиперазины 15,16а-с синтезируют апкилированием А^-пиперазинкарбоксилата соответствующими
бензилхлоридами в толуоле в присутствии: триэтиламина и гидрокарбоната натрия в условиях кипячения с азеотропной отгонкой воды аналогично работе [4]. Полученные Л^.Л^-Дизамещенные пиперазины 13,14а-с, без дополнительной очистки, подвергают щелочному гидролизу в метаноле. После снятия защитной этоксикарбоиильной группы продукты выделяют градиентной колоночной хроматографией. По результатам ПМР-спектроскопии можно отметить, что метиленовые группы пиперазина ближайшие к трехзамещенному атому азота наблюдаются в виде мультиплета в интервале 2,3-2,6 м.д., тогда как метиленовые группы соседние с вторичным атомом азота - в виде дублета мультиплетов.
@ й в X # 8 химии и химической технологии. Том XXIII. 2009. № 6 (99)
Алкшшрованием соответствующих азолилалкилпиперазинов 3-метил-бемзилхлоридом 17, хлорэтоксютанолом 18 и циннамилбромидом 19 получают 1-[3-метилбеизил]-4-[азолиларилметил]пиперазины 20,2.1 а-с, 2-[2-(4-азод'Ияарилметил-1 -пигтеразинил)этокси]этаноды 22,23а-е и ]-циннамил-4-(азолиларилметил)шшеразииы 24,25а-с соответственно. Взаимодействие с хлорэтоксиэтанолом и циинамилбромидом проводят в смеси ксилолов, а с 3-метилбензилхлоридом - в толуоле, при кипячении в течение б часов. Продукты, представляющие собой масла, выделяют колоночной хроматографией. Струи-ура конечных соединений подтверждена с помощью метода 'Н ЯМР-спектроскопии.
0х' -¿з! ХС2 —'СО5
ла<
В 'ЯЯМР спектрах , 2-[2-(4-азолиларилметил-1-пиперазинил)этокси]-этанолов наблюдается смещение сигналов протонов метиленовых групп пиперазина, связанных с Л'^-атомом в более слабое поле по сравнению с исходными Ашо-/?-замещенными таиеразииамИ. Из данных ПМР-спектроскопии следует, что 4-цщ-:шамил-1-[(4-хлорфенил)-(1-метилимидазол-2-ил)метил]-пиперазин присутствует в растворе СЮСЬ в виде смеси двух конформеров (соотношение конформеров А: Б = 8(Н90:20-Н0). Протоны СП?- группы и имидазольного фрагмента
Н-с ч~/
Ь-
А
У -
ч/ V
V I
ч®
V
а
К./'
2425»-:
4
С 8 0 X И в химии и химической технологии. Тон XXIII. 2009. №6 (
мажорного конформера А (Т) сдвинуты в область более слабого поля по сравнению с конформером Б (Е), а протоны СН-группы, наоборот, в область более сильного поля.
Табл. Выход некоторых синтезированных Л''- производных N -[(I-метилазол-2-ил)(арил)метил | пмперази нов
№ Z R' R ...... Выход,%
20а Н Н н 50
20Ь N С1 н 47
21Ь* Н С1 н 45
22а N Н и 25
22Ь Н С1 н 51
23Ь* N С1 н 52
24а Н н II 30
24Ь* N С1 н 55
25Ь* Н С1 н 79
♦Соединение 2lb: '// ЯМР спектр (в CDCI,: S, м.д'Г; 7, Гц): 2,33 с (ЗН,СНЭ-С6Н4), 2,37-2,SO м (2Н, СН,„„„Р„), 2,50-2,62 м (6Н, СН1л|1«рв,), 3,55 с (2Н, NCH2), 3,89 с (ЗН, NCH3), 4,71 с (1 Н,СН),7,01-7,10 м (ЗН, СНа1>,„,), 7,18 г (1Н, СН„,„„, 7=8,3), 7,31 д (2Н, СН,Р„„ , /=8,4), 7,41 д (2Н, СН,„„, 7=8,4), 7,8 с (1 Н,СНТг1);
23Ь: 'Я ЯМР спектр: 2,42-2,54 м (2Н, CH2„„,„,pi,,), 2,54-2,71 м (8Н, 2СН2га„)ч1,„+6СН20), 3,1 уш. с (III, ОН), 3,64-3,78 м (7Н; NCH3; 1ЧСНгСН,0; 2СН,Я11ЧШ), 3.62 с (ЗН, NCHj), 7,28 с (1Н, СНТ„), 7,28 д (211, CH,„m>, ./=8,6), 7,43 д (2Н, СН,,»,. 7=8,6);
24Ь: (А/Б комформер=80:20): 'Н ЯМР спектр: 2,34-2,49 м (2Н, СН2ш,„«.,„,), 2,49-2,74 м (6Н. CH2mme№,), 3,18 л (211, NCHiCH, ./=8,7), 3,59 с (3H,NCH3), 4,7 с (1Н,СН), 6,22-6,32 м (1Н, NClb-CH), 6.52 д (1Н, CH-PIl, 7=8,7), 6,71 с (I II, СН„„), 6,95 с (Ш, СН1ш), 7,20-7,49 м (9Н, СН„ром);
25b: (А/Б комформер=90:10): '# ЯМР спектр: 2,37-2,50 м (2Н, CH2„„„cp„), 2,50-2,71 м (6Н, СН!ш„1ф„), 3,18 д (2Н, NCH,CH. 7=8,5), 3,91 с (3H,NCH3), 4,74 с (1Н,СН), 6,18-6,30 м (1Н, N'CH.-CII). 6,52 д (111, CH-Ph. 7=8,5), 6,87 с (1Н, СНТ„), 7,20-7,49 м (9Н, СНа|„„).
конформер А (2) конформер Б (£)
Как мы предполагаем, образование конформеров обусловлено затрудненностью вращения метилазолилъного фрагмента относительно связи C2i„, - СН или С5тн - СН. По результатам квантово-хямических расчетов (полуэмпирический метод AMI) в пакете «HiperChem 6.03» мажорный конформер А (2) на 5,9 кДж/моль устойчивее минорного конформера Б (£).
С ß б X II в химии и химической технологии. Том XXIII. 2009. № 6 (99)
Библиографические ссылки
1. Бурдейный М.Л., Попков С.В. Синтез замещенных дифенил(1-метилазол-2-ил)метаиолов. // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. [под ред. П.Д. Саркисова и В.Б. Сажина]; / РХТУ им. Д.И. Менделеева М.: Изд-во РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2004. - Т. XX. №7(65). - С. 99-101.
2. Патент 1926206 [ФРГ] Int. С1С 07 D /Regel Erik, Karl-Heinz. Verfahren zur herstellung von acylimidazolen. [Заявл.- 22.05 1969., опубл. 26.11.1970].
3. Daliacker F. Darstellung und reaktionen von l-alkyl-lH-l,2.4-triazol-5-carbonseaurederivatea // Chemiker-Zeitung., 1986. Vol. 110. № 3. P. 101-8.
4. Патент US 2819269 [США]. Carbalkoxy piperazin Compounds / A. W. Weston, W. L. Bluff [Заяв.-09.07.1956- опубл.- 07.06.1958].
УДК 547:541.459
И. А. Яременко, Д. А. Борисов, А. О. Терентьев
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия
Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия.
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОСТИКОВЫХ 1 „2,4,5-ТЕТРАОКСАНОВ
A facile, experimentally simple, and selective method was developed for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes based oil the reaction of hydrogen peroxide with p-diketones catalyzed by strong acids (H2S04, HCI04, HBP,,, or BFj). The yields of the target products vary from 44 to 77%. 1,2,4,5-Tetraoxanes can easily be separated from other reaction products by column chromatography. A high concentration of a strong acid is a key factor determining the selectivity of formation and the yield of 1,2,4,5-tetraoxanes.
Предложен удобный, простой в экспериментальном исполнении и селективный метод получения мостиковых 1,2,4,5-тстраоксанов, основанный на катализируемой сильными кислотами (H,S04, НС104, HBR, н BF3) реакции пероксида водорода с р-дикетонами; выход составляет от 44 до 77%.1,2,4,5-Тетраоксаны легко отделяются от остальных продуктов реакции колоночной хроматографией. Высокая концентрация сильной кислоты является ключевым фактором определяющим селективность образования и выход 1,2,4,5-тетраоксанов.
В настоящее время органические пер'оксиды широко используются в качестве инициаторов радикальной полимеризации и сшивки. Также было показано, что некоторые соединения этого класса обладают высокой антипаразитарной и противоопухолевой активностью. На данный момент наиболее перспективными классами синтетических пероксидов, обладающими этими свойствами, являются циклические соединения: тетраоксаны, озоняды и триоксаны, среди которых обнаружены структуры с ярко выраженной активностью, сопоставимой или превосходящей активность артемизинина - природного пероксида используемого для
