CC BY
87
УДК 547.902
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛОНОВОГО АЛЬДЕГИДА
© Е.С. Курбатов, В.В. Коструб, С.В. Курбатов
Южный федеральный университет, химический факультет, ул. Зорге, 7, Ростов-на-Дону, 344090 (Россия), e-mail:[email protected]
Исследованы возможности селективной функционализации бетулонового альдегида (продукта окисления бетули-на) с целью получения новых физиологически активных веществ. Разработан метод получения азометиновых производных по С-28 альдегидной группе и бензилиденовых производных по 2-метиленовой группе цикла А. Строение синтезированных продуктов доказано методом ЯМР 'Н.
Ключевые слова: бетулин, бетулоновый альдегид, 3,4,5-триметоксианилин, нитробензальдегид.
Работа выполнена при финансовой поддержке Фонда CRDF и Министерства образования РФ (проект РНП 2.2.2.3/16011) и программы поддержки научных школ (проект НШ-3233.2010.3).
Введение
Известно, что бетулин (I), содержащийся в больших количествах (до 30-40%) в бересте березы Betula pendula и легко извлекаемый из нее доступными растворителями [1], проявляет широкий спектр биологической активности [2]. Химические трансформации бетулина позволяют получать его производные, обладающие выраженным противоопухолевым [3] и антивирусным [4] действием в сочетании с низкой токсичностью [2]. Наиболее разработанное и перспективное направление - окисление бетулина до бе-тулиновой [5] и бетулоновой кислот и последующая синтетическая модификация последних [2].
На этом фоне неожиданно мало исследованным объектом является еще одно окисленное производное бетулина (I) - бетулоновый альдегид (II), противовирусная активность которого также известна [6, 7]. Несмотря на то, что молекула бетулонового альдегида содержит несколько реакционно-способных фрагментов, до настоящего времени, по данным Chemical Abstracts, описаны лишь реакция Принса по связи С20-С29 [8] и восстановительное аминирование по альдегидной группе [9].
В данной работе мы сообщаем о первых примерах получения производных бетулонового альдегида по альдегидной группе и по 2-метиленовой группе цикла А. Бетулоновый альдегид (II) синтезировали окислением бетулина (I) хлорхроматом пиридиния (PCC) по методу [6].
Обсуждение результатов
При взаимодействии альдегида (II) с 3,4,5-триметоксианилином (III) образуется азометин (V). Выбор ароматического амина обусловлен следующими причинами. Установлено, что противоопухолевые свойства колхицина, извлекаемого из Colchicum Speciosum, связаны с его способностью взаимодействовать с тубулином, благодаря наличию в структуре этого алкалоида триметоксифенильного фрагмента, комплементарного одному из сайтов связывания тубулина [10]. Плодотворность введения триметоксифенильного фрагмента для увеличения противоопухолевых свойств самых различных классов соединений установлена экспериментально, например, в работе [11] и цитированной в ней литературе. Подтверждением образования азометина (V) служит появление в спектре ЯМР :Н сигналов протонов метоксильных групп в области 3,8-3,9 м. д. и ароматических протонов при 6,21 м. д. с соответствующими интегральными интенсивностями. Сигнал азометинового протона закономерно сдвигается в область 7,93 м.д.
При получении бензилиденового производного (VI) одним из побочных процессов могла бы быть само-конденсация бетулонового альдегида, поэтому, чтобы избежать этого, мы использовали заведомо более активный нитробензальдегид. Кроме того, наличие электроноакцепторного заместителя в системе сопряженных
* Автор, с которым следует вести переписку.
С=С-С=О связей должно облегчить последующие реакции нуклеофильного присоединения и/или циклоприсоединения по циклу А [12]. ЯМР :Н спектр (VI) содержит сигналы протонов нитрофенильного кольца в области 7,5-8,2 м.д. Сигналы протонов метиленовой группы во втором положении цикла А бетулонового альдегида, являвшиеся одними из наиболее слабопольных в спектре (и поэтому легко идентифицирумемыми), исчезают.
Синтезированные таким образом новые производные бетулонового альдегида демонстрируют возможность его селективной конденсации как по альдегидной группе, так и по 2-метиленовой группе цикла А, что открывает новые пути функционализации бетулина и получения потенциально практически полезных производных.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н регистрировались на приборе Вгискег БРХ-250 (250 МГц) в дейтерохлороформе, выдерживаемым над молекулярными ситами 4А. Внутренний стандарт - тетраметилсилан. Бетулин, хлор-хромат пиридиния, 3,4,5-триметоксианилин и м-нитробензальдегид произведены 81^а-АШпсЬ.
3-оксолуп-20(29)-ен-28-(3',4',5'-триметоксифенил)альдимин (V). Смесь 0,438 г (1 ммоль) бетулонового альдегида (II), 0.183 г (1 ммоль) 3,4,5-триметоксианилина (III) и 0.1 мл уксусной кислоты кипятили в 15 мл метанола в течение двух часов. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывали и перекри-сталлизовывали из метанола. Выход 0,38 г (63%), бесцветные кристаллы, т. пл. 218 °С. Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 0,90 с (3Н, Н3С25), 0,99 с (3Н, Н3С26), 1,01 с (3Н, Н3С27), 1,02 с (3Н, Н3С24), 1,06 с (3Н, Н3С23), 1,15-2,18 м (21Н, нС1,6,7,1112,15,16^1,22 и НС5ЛШ8), 1,71 с (3Н, Н3С30), 2,35-2,52 м (3Н, Н2С216Ь), 2,65-2,80 м (1Н, НС19), 3,82 с (3Н, СИ304 ), 3,87 с (6Н, СН303,5 ), 4,62 и 4,73 оба уш. с (оба 1Н, Н2С29), 6,21 с (2Н, Н2 6), 7,93 с (1Н, СН=№). Найдено. %: С 77,72; И 9,40; N 2,12. С39Н57да4. Вычислено, %: С 77,57; И 9,51; N 2,32.
2-(3' -нитробензилиден)-3-оксолуп-20(29)-ен-28-аль (VI). К суспензии 0,438 г (1 ммоль) бетулонового альдегида (II) в 5 мл метанола прибавляли 0,152 г (1 ммоль) м-нитробензальдегида и 0,05 мл 40% водного раствора КОИ. Реакционную смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре, затем кипятили в течение 15 мин. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из метанола. Выход 0,42 г, (73%), бесцветные кристаллы, т.пл. 181 °С. Спектр ЯМР :Н, 5, м.д.: 0,78 с (3Н, Н3С25), 0,94 с (3Н, Н3С26), 0,99 с (3Н, Н3С27), 1,13 с (3Н, Н3С24), 1,14 с (3Н, Н3С23), 1,05-2,27 м (21Н,
Н2С1,6’7’11’12’15’16a’21’22 и НС5,9'13'18), 1,70 с (3Н, Н3С30), 2,80-3,05 м (2Н, НС16Ь'19), 4,64 и 4,75 оба уш. с (оба 1Н, Н2С29), 7,46 с (1Н, НС30), 7,58 д.д (1Н, J = 8,2, 7,6 Гц, Н5 ), 7,67 д (1Н, J = 7,6 Гц, Н6 ), 8,17 д (1Н, J = 8,2 Гц, Н4 ), 8,22 с (1Н, Н2 ), 9,64 с (1Н, СН=О). Найдено, %: C 77,90; H 8,46; N 2,33. C37H49NO4. Вычислено, %: C 77,72; H 8,64; N 2,45.
Список литературы
1. Кислицын А.Н. Экстрактивные вещества березы. Выделение, состав, применение // Химия древесины. 1994. №3. С. 3-28.
2. Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. №13. С. 1-30.
3. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А., Петренко Н.И., Узенкова Н.В., Шульц Э.Э., Попова Н.А.
Оценка противоопухолевого и антиметастатического эффектов амидов бетулоновой кислоты на мышах с перевиваемой карциномой Льюис // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. Т. 142, №7. С. 78-81.
4. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина Л.Р., Третьякова Е.В., Павлова Н.И., Балтина Л.А., Николаева С.Н., Савинова О.В., Еремин В.Ф., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и противовирусная активность амидов и конъюгатов бетулоновой кислоты с аминокислотами // Биоорганическая химия. 2004. Т. 30, №1. С. 89-98.
5. Когай Т.И., Кузнецов Б.Н. Восстановление бетулоновой кислоты в бетулиновую кислоту в условиях межфаз-ного катализа // Химия растительного сырья. 2008. №2. С. 95-98.
6. Wie Y., Maa C.-M., Hattori M. Synthesis and evaluation of A-seco type triterpenoids for anti-HIV-1 protease activity // European Journal of Medicinal Chemistry. 2009. V. 41. P. 4112-4120.
7. Pohjala L., Alakurtti S., Ahola T., Yli-Kauhaluoma J., Tammela P. Betulin-Derived Compounds as Inhibitors of Al-phavirus Replication // Journal ofNatural Products. 2009. V. 72, N11. Pp. 1917-1926.
8. Рыбина А.В., Шепелевич И.С., Талипов Р.Ф., Галин Ф.З., Спирихин Л.В. Трансформация бетулонового альдегида по реакции Принса // Химия природных соединений. 2006. № 5. C. 529-531.
9. WO 2007112043 A2. USA. Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin / Xu Z.Q., Koohang A., Mar A.A., Majewski N.D., Eiznhamer D.A., Flavin, Michael T. (Chem. Abstr. 147:406972)
10. Ravelli R. B.G., Gigant B. , Curmi P.A., Jourdain I., Lachkar S., Sobel A., Knossow M. Insight into tubulin regulation from a complex with colchicines and a stathmin-like domain // Nature. 2004. V. 428. Pp. 198-202.
11. Romagnoli R., Baraldi P., Carrion M., Cruz-Lopez O., Cara C., Tolomeo M., Grimaudo S., Cristina A., Pipitone M., Balzarini J., Kandil S., Brancale A., Sarkar T., Hamel E. Synthesis and biological evaluation of 2-amino-3-(30,40,50-trimethoxybenzoyl)-6-substituted-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine derivatives as antimitotic agents and inhibitors of tubulin polymerization // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2008. V. 18. Pp. 5041-5045.
12. Десенко С.М., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Харьков, 1998. 145 с.
Поступило в редакцию 7 октября 2010 г.
После переработки 18 марта 2011 г.
