CC BY
16
УДК 547.747+548.737+544.165
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ФЕНИЛПРОЛИНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
К.В. Кудрявцев, М.Ю. Центаловнч
(кафедра органической химии; e-mail: kudr@org.chem.msu.ru)
Синтезированы метиловые эфнры 5-фсии. шро.'шнов, нмсшшис вини лсу л ьфоновую n.ni цн-ано-группу в 4-м положении нпрролп.шнового цикла. Дтя вини лсульфо новых производных при помощи РСА vc I ановлено инорасположеппе всех заместителей по отношению друг к дру гу. Все синтезированные соединения проявляют нш ибируюните свойства но отношению к SrtA-нзоформе сорiазы золотистого стафилококка.
Грам положительные бактерии продуцируют поверхностные белки, промотирующие присоединение бактериальной клетки к организму хозяина и препятствующие фагоцитозу. Поверхностные белки подвергаются катализируемому ферментом сортаза процессу сортировки на бактериальной клеточной стенке [ 1 ]. S. aureus сортаза SrlA катализирует транспепти-дазную реакцию. при которой поверхностный белок, содержащий LPXTG-мотив, расщепляется по связи между ТреОНИНОВЫМ (Т) И ГЛИЦИНОВЫМ (G) остатками.
Затем карбоксильная группа треонина присоединяется к аминогруппе пентаглицинового мостика пептидогли-кана клеточной бактериальной мембраны. Посредством этой реакции поверхностные белки коватентно связываются с бактериальной клеточной стенкой. Экспериментально установлено, что сортаза SrtA играет существенную роль в функциональности поверхности бактериальной клетки, экспрессирующей вирулентные факторы, и патогенезе большого ряда инфекций. вызываемых S. aureus. Дезактивация SrtA-генов в S. aureus и других грамположительных микроорганизмах ингибирует фиксацию поверхностных белков и уменьшает вирулентность бактерии [2]. Таким образом. подавление сортазной активности может рассматриваться как новый подход к лечению инфекций, вызываемых грамположитепъными бактериями, кото-
R1
А
Рис. 1. 5-Фен ИЛ про лины А и Б
рый дополняет стандартные методы, использующие традиционные антибиотики.
К настоящему времени известно несколько классов ингибиторов S. aureus SrtA: пептиды [3, 4], растительные экстракты [5, 6] и низкомолекулярные органические соединения {small molecules) [6-8J. Последние рассматриваются фармацевтическими компаниями как наиболее перспективные вещества для разработки лекарственных средств. Основываясь на работах по синтезу различных производных 2-пирро-лидинкарбоновых киеют [У, 10] и знаний фармакофо-ров известных ингибиторов (винилсульфоновый фрагмент [7J и нитрильная группа [8]) осуществлен виртуальный дизайн и синтез 5-фен ил п р ол и нов А и Б (рис. 1). а также исследованы их ингибирующие свойства по отношению к S. aureus SrtA.
Синтез соединений А и Б основан на реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диполярофилов к азометинилидам, генерируемым из иминоэфиров а-ам иноки слот. Взаимодействие дивинилсульфона (ДВС) и иминоэфиров 1. синтезированных из метилового эфира глицина и бензатьдегидов. в присутствии ацетата серебра (I) приводит к образованию 4-винил-сульфонил-5-фенилпролинов 2а-в с выходом, не превышающим 30% (схема !). что отличается от ранее исследованной реакции диметилового эфира 2-бен-зилиденаминопентандиовой кислоты и ДВС [9].
Невысокий выход целевых продуктов 1,3-диполяр-ного циклоприсоединения 2 объясняется бифункцио-начьностью используемого диполярофила и возможностью конкурирующего сопряженного присоединения ДВС в а-положение иминоэфира 1 (схема 2) |11]. Металлодиполь В способен выступать в роли донора Михаэля и при взаимодействии с ДВС образовывать азомегинилид Г. Последний при вн\три молекулярной реакции образу ет бициклический проду кт 3. а при присоединении второй молекулы ДВС - за-
COOR
Схема 1
СГ^г
ОМс
А§ОЛс, толуол
ОМе
Я=Н (а); 2-Р (в)
(+/->2а-в, 13-26%
СГГТ.....
в
((И2=СН)80г
КО,
агп
О.Ме
Схема 2
Величины некоторых длин связей (¡/, А) и валентных углов (и1, град) в молекуле 2»
Сим зь С? Снизь а, ? Ушл (о, град
Б(1> 0(1) 1,378(10) М(1)-С(1) 1,472(14) СХ1)-8(1)-0(2) 117,6(6)
в(1)-0(2) 1,455(8) 0(3)-С(5) 1,235(17) 0(1ЬЯ(1)-С(7) 109,7(7)
5(1)-С(7) 1.764(13) 0(4)-С(5) 1,259(16) 0(1ЬЗ(1)-С(2) 106,6(6)
К(])-С(2) 1,812(12) 0(4)-С(6) 1,401(16) СХ2)-8(1)-С(2) 1 Ю,5(6)
Ь'(1)-С(11) 1351(18) С(7)-С(8) 1,31(2) С(7)—1)—С(2) 104.9(6)
Н(1)-С(4) 1.453(15) - - С(4)-К(1ЬС(1) 105.9(9)
Внутримол ек;"; I н рное цнклоприсоединение
(СН1-СН)Я02
10 13МУ химия, № 5
Рис. 2. Молекулярная структура соединения 2и
мешенный 5-фенилпролин 4. содержащий две винил-сульфоновые группы. Соединения, спектрально соответствующие структурам 3 и 4, были получены в результате реакции иминоэфиров 1 и ДВС, но детально не изучались.
Цис-рас положение всех трех заместителей по отношению друг к другу в пирролидинилвинилсульфоне 2в установлено методом рентгеноструктурного анализа (рис. 2). Избранные длины связей и валентные углы для 2в приведены в таблице. Основные геометрические параметры молекулы 2в имеют обычные значения [ 12],
Химические сдвиги и КССВ протонов пирролиди-нового цикла в спектрах 'н ЯМР пролинов 2а-в практически полностью совпадают (см. экспериментальную часть), что позволяет сделать вывод об идентичности пространственного строения всех трех соединений. Пирролидинилвинилсульфоны 2а-в устойчивы при хранении при +4°С в течение одного года, несмотря на присутствие в одной мсшекуле акцептора (винилсульфоновая группа) и донора (вторичный амин) Михаэля.
Введение циано-группы в пирролидиновое кольцо осуществляли взаимодействием иминоэфиров 1. полученных из метиловых эфиров глицина и алан и на. а также бензальдегидов и акрил о нитрил а в присутствии бромида лития (схема 3). Циклоприсоединение в данном случае характеризуется низкой стерео сел екги вн о-стью и приводит к образованию экзо-адпуктов 5 и эндо-аддуктов 6 ji3j. Изомерные 4-циано-5-фенил-пролинаты 5 и 6 разделяются хроматографически или дробной перекристаллизацией.
Дальнейшую модификацию структуры потенциальных ингибиторов осуществляли путем метилирования вторичного аминного азота в соединениях 5 (схема 4).
Все синтезированные в данной работе 4-замещен-ные 5-фенилпролинаты 2. 5. 6 и 7 ингибируют S. aureus сорт азу SrtA в экспериментах in vitro при концентрации 5 мМ. Подробности этих тестов будут изложены в отдельной публикации
ОМе
^CN
i.iBr. ш,1Ч,тгф
NC
Схем а 3
la, б, г-Ж
(+/->■5,41-70%
(+/-Н), 20-21%
RI=H, R2=H(a); R^l". R2=H (6); R'=3-C1. R2=H (г); R=2-C1, R"=Mc (д); R=4-C1. R"=Mc (c);
R'=2-Mc, R*=MC (Ж)
R OMe
Mcl
¡1 0 к2со3,дмфа
Схема 4
R OMe
(+/-)-sfi, д, ж
(+/-)-7б, д, ж, 81-97%
Экспериментальная часть
1 о
Спектры ЯМР Ни С регистрировали на приборе "Вгикег АМХ-400" [400 МГц ('Н). 100 МГц
С)] при температуре 303 К в растворах в ДМСО-</6 или СОСЦ с использованием остаточных сигналов растворителя в качестве внутренних стандартов. Значения КССВ (./) приведены в герцах (Гц). Рентгеноструктурное исследование соединения 2в выполнено на автоматическом дифрактометре "Епга/^отш СА04" при температуре 293 К. Соединения 2, 5. 6 и 7 синтезированы в соответствии с экспериментальными методами, описанными нами ранее [У. 10].
Метиловый эфир (2Л''\4.У'\5Л' )-5-фе{1и.|1-4- >ти-ленсульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (2а). Выход 13%, бесцветные кристаллы, 7')ш = 111—112°С. Спектр ЯМР ]Н (СОС13), 5, м.д.: 2.66-2.80 м (2Н, Н-3); 3.09 уш.с (1Н. Ш); 3.76 д.д.д (1Н. Н-4, 3 8.3, 6.3, 6.3); 3.84 с (ЗН, СООСЦ,); 4.02 д.д (1Н. Н-2,./ 8.3, 8.3): 4.57 д (1Н. Н-5, 3 6.3): 5.3У д.д (1Н, СН2-СН, 3 16.4, 9.9); 5.61 д (1Н, СН2-СН, 3 9.9); 5.92 д (1Н, СН2=СН. 3 16.4, СН2=СН); 7.31-7.39 м (ЗН. Аг); 7,42-7.46 м (2Н, Аг), Спектр ЯМР 13С (СОС13), 8, м.д: 30.74: 52.54; 58.46; 64.26; 67.27: 128.25 (2С); 128.33 (2С); 128.40: 129.53; 134,97; 136.10; 172.35.
Найдено (%): С (56,81); Н (5,87); N (4,48). С14Н17Н048. Вычислено (%): С (56,93): Н (5.80): N (4,74).
Метиловый эфир (2Ат*,4А1:%5Лт*)-5-(2-фторфе-ннл)-4-этнленсульфоннлпирролиднн-2-карбоно-вой кислоты (26). Выход 26%, бесцветные кристаллы, Уил = 97-99Х. Спектр ЯМР 'н (СОС13), 5, м.д.: 2.73-2.89 м (2Н. Н-3): 3.20 уш.с (!Н. 1МН); 3.85 с (ЗН. СООСН3): 3.87-3.92 м (1Н, Н-4); 3.99 Д.Д (1Н, Н-2, У = 9.1, 7.6); 4.61 д (1Н, Н-5, ./=61): 5.65 м (1Н. СН2=СН): 5.81-5.85 м (2Н, СН2=СН): 6.99-7.06 м (1Н. Аг); 7.21 т (1Н. Аг, ./ 7.6); 7.30-7.37 м (!Н, Аг): 7.56 т (1Н, Аг, ./ 7 3). Спектр ЯМР 13С (СОС13), 6. м.д.: 30.97: 52.54; 58.11; 58.70; 64.39; 114.63 д (,/СР = 21.2); 123.25 д (,/СР = 13.9): 124,22: 128.36 д (./СР = 3.7); 129,75 д (./СР = 8.7): 129,80; 135.08: 160.77 д = 245.9); 171.99.
Найдено (%): С (53,87); Н (5,07); N (4,68). С14Н1бРШ43. Вычислено (%): С (53,66); Н (5,15); N (4,47)
Метиловый эфир (2Лт*,4Л1А,5Лт*)-5-(3-фторфе-нил)-4-этиленсульфонилпирролидин-2-карбоно-вой кислоты (2в). Выход 19%, бесцветные кристаллы, Тш1 = 99-100°С. Спектр ЯМР 'н (СБСЦ), 6,
м.д.: 2.64-2.78 м (2Н, Н-З): 3.00 уш.с (1Н. >И); 3.77 д.д.д (!Н, Н-4, .) 7.8, 6.6, 6,6); 3.84 с (ЗН. СООСН3); 4.01 т (!Н, Н-2,./ 8.3); 4.58 д (1Н, Н-5, ./ 6.6): 5.60-5.75 м (2Н, СН2=СН); 5.98 д (!Н, СН2=СН, ./ = 16.2); 7.03 т.д (1Н. Аг, 3 8.3, 1.5); 7.18-7.27 м (2Н, Аг); 7,34 д.д.д (!Н, Аг, ./ 7.8, 7.8, 6.1). Спектр ЯМР ВС (СЭСЦ), 8, м.д.: 30,61; 52.57; 58,28; 63.56: 66,76; 115.25 д (,/СР 21.2); 115.40 д (/СР 22.7); 124.03; 129.77 д (7СР 8.1); 129.86: 134.90; 139.01 д (7СР 7.3); 162.65 д (УСР = 247.4); 172.25. Найдено (%): С (53,52); Н (5,05); N (4,28). С14Н,6ПЧ048. Вычислено (%): С (53,66); Н (5,15); N (4,47)
Метиловый эфир (2А*,4/г*,5/г*)-5-фенил-4-циа-нопирролидин-2-карбоновой кислоты (5а). Выход 41%, бесцветные кристахлы, Т = 90°С. Лит. данные: Тш = 93-94°С [13]. Спектр ЯМР 'н (СОС13), 6, м.д.: 2.46-2.55 м (1Н, Н-3); 2.57-2.64 м (1Н, Н-3): 2.69 уш.с (!Н, NH); 3,26-3,32 м (1Н, Н-4); 3,83 с (ЗН, СООСН,); 3,99 д.д (1Н. Н-2,./ = 8.5, 6.7): 4,42 д (1Н. Н-5, 3 = 6.3); 7.32-7.38 м (1Н, Аг); 7.41 т (2Н. Аг. 3 7.3): 7.49 д (2Н. Аг,3 7.6). Спектр ЯМР 13С (СОС!3), 6, м.д.: 34.15: 35.94; 52.59; 58.55: 64.70; 119.28; 127.04 (2С): 128.54: 128.67 (2С): 137.72; 172,96. Найдено (%): С (67,99); Н (6,03); N (12,28). СпН14М202. Вычислено (%): С (67,81); Н (6,13); N (12,17).
Метиловый эфир (2Л1А,4/?А,5ЛА)-5-(2-фторфе-ннл)-4-цнанопнрролидин-2-карбоновой кислоты (56). Выход 41%, бесцветные кристаллы, 7Ш] = 51°С. Спектр ЯМР 'Н (СЭС!3), 6, м.д.: 2.44-2.52 м (1Н. Н-3): 2.59 м (2Н, Н-3, 1ЧН): 3.42-3.49 м (1Н, Н-4); 3.82 с (ЗН, СООСН,); 3.97 д.д (1Н, Н-2, ./ 8.8, 6.8); 4.67 д (1Н. Н-5, 3 = 6.6); 7.04-7.12 м (1Н. Аг); 7.22 т.д (1Н, Аг, 3 7.6, 0.8): 7.30-7,37 м (!Н. Аг); 7,73 т.д (1Н, Аг, 3 = 7.6, 1.0). Спектр ЯМР 13С (СИСЦ), 6. м.д.: 34.01; 34.62; 52.56; 58.03; 58.23; 115.14 д (3С¥ = 22.0); 119.12: 124.50 д (УСР = 2.9); 125.16 д (УСР = 13.2): 127.87 д (Зст = 3.7): 129.92 д (Зсу = 8.8); 160.22 д (Зср = 245.9); 172.72,
Найдено (%): С (62,72); Н (5,29); N (11,18). С13Н13Р1^2°2- Вычислено (%): С (62,90); Н (5,28); N (11,28)
Метиловый эфир (2А*,4/?*,5/?*)-5-(3-\лорфе-ннл)-4-цианопирролиднн-2-карбоновой кислоты
(5 г). Выход 50%, бесцветные кристаллы, Тш = 97-99°С. Спектр ЯМР 'Н (ЭМБО-йу, 5, м.д.: 2.20-2.27 м (1Н, Н-3): 2,52-2.58 м (1Н, Н-3); 3.62-3.67 м (!Н, NH); 3.70 с (ЗН, СООСН3); 3.71-3.76 м (1Н, Н-4); 3.90-3.96 м (1Н, Н-2); 4.43 д.д (1Н. Н-5, 3 = 6.1, 6.1); 7.32-7.44 м (ЗН. Аг); 7.55-7.58 м (1Н. Аг). Найдено (%): С (59,15); Н (5,01); N (10,69). СПНПС11Ч202. Вычислено (%): С (58,99); Н (4,95); N (10,58)
11 ВМУ, \шшя, № 5
Метиловый эфир (2Л**,4/?*,5/?А)-2-метил-5-(2-хлорфенил)-4-цианопирролндин-2-клрбоновой кислоты (5д). Выход 58%. бесцветные кристаллы. Тпл = 95°С. Спектр ЯМР 'н (ОМвОч/Д 8, м.д.: 1.42 с (ЗН. СН3); 2.24 д.д (1Н, Н-3, 3 13.2, 8.1); 2.64 д.д (!Н. Н-3, ./ - 13.2. 4.1); 3,38-3.44 м (1Н. N14); 3.70 с (ЗН, СООСН3); 3.86 д.д.д (1Н. Н-4, 3 8.1, 6.0, 4.1); 4.87 д.д (1Н, Н-5, ./= 6.0); 7.32 т.д (1Н, Аг. 3 = 7.5, 1.8): 7.39 т.д (1Н, Аг, 3 = 7.5, 1.3); 7.49 д.д (1Н: Аг, 3 7.8, 1.3); 7.84 д.д (!Н, Аг: ./ = 7.8, 1.8).
Найдено (%): С (60,15); Н (5,31); N (10,19). С14Н15СИМ202 Вычислено (%): С (60,33); Н (5,42); N (10,05).
Метиловый эфир (219*,4/?*,5/?*)-2-метил-5-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (5е). Выход 70%, бесцветные кристаллы, Тш = !0Ы02°С. Спектр ЯМР 'н (ОМБО-^), 5. м.д.: 1.40 с (ЗН, СН3); 2.16 д.д (1Н. Н-3, 3 7.8, 13.2); 2.65 д.д (1Н. Н-3, 3 3.7, 13.2); 3.38 д (1Н, NH, ./61); 3.70 с (ЗН, СООСН3); 3 65-3 69 м (1Н, Н-4): 4.60 д.д (1Н, Н-5,./ = 6.1, 6.1); 7.39-7.50 м (4Н, Аг). Найдено (%): С (60,45); Н (5,55); N (10,29). С]4Н15С!1Ч202. Вычислено (%): С (60,33); Н (5,42); N (10,05),
Метиловый эфир (2Лт*,4/?*,5/?*)-2-метил-5-(«-толил)-4-цианопирролидин-2-карбоиовой кислоты (5ж). Выход 46% (маслообразное вещество). Спектр ЯМР 'Н фМ80-£/6), 6. м.д.: 1.42 с (ЗН, СН3); 2.23 д.д (!Н, Н-3, ./ = 7.8, 13,2); 2.30 с (ЗН, АгСН3); 2.64 д.д (1Н. Н-3, 7= 3.9, 13.2); 3.18 д (1Н, NH. 3 = 6.1); 3.71 с (ЗН СООСН3); 3 76 дд.д (1Н. Н-4, ./ = 3.9, 6.1, 7.8); 4.72 д.д (1Н. Н-5, ./ = 6.1, 6.1): 7.12-7.23 м (ЗН, Аг); 7.68 д.д (1Н. Аг.3 = 1.5, 8.5).
Найдено (%): С (69,55); Н (7,05); N (10,69). С15Н]КЫ202. Вычислено (%): С (69,74); Н (7,02); N (10,84).
Метиловый эфир (2Л1А,4Лт*,5/?*)-5-фенил-4-ци-анопирролидин-2-карбоновой кислоты (6а). Выход 20%, бесцветные кристаллы, 7* = 77°С. Лит. данные: бесцветная жидкость 113].Спектр ЯМР 1Н (СЭСЦ), 5, м.д : 2.48-2.61 м (ЗН, Н-3, 1ЧН); 2.83 к (1Н, Н-4, 3 = 9.0); 3 80 с (ЗН, СООСН3); 4.08 д.д (1Н, Н-2, 3 = 8.8, 5.3); 4.37 д (1Н, Н-5, 3 = 9.0); 7,33-7.42 м (ЗН. Аг); 7,48-7.52 м (2Н. Аг).
Спектр ЯМР 13С (СЭСЦ), 8. м.д.: 34.31: 36.42; 52.54; 58.54; 67.27; 119.76; 12663 (2С); 128 65: 128 95 (2С); 138.81; 173.68.
Найдено (%): С (67,70); Н (6,18); N (12,10). С13Н14К202. Вычислено (%): С (67,81); Н (6,13); N (12,17).
Метиловый эфир (2Л1А,4Л1А,5/?А)-5-(2-фторфе-нил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
(66). Выход 21%, маслообразное вещество. Спектр ЯМР ]Н (СОС!3), 6, м.д.: 2.49-2.54 м (2Н. Н-3); 2.61 уш.с (1Н, НН): 3.01 к (1Н, Н-4. 3 = 8.1); 3.80 с (ЗН. СООСН3); 4.12 т (1Н. Н-2, .7 7.3); 4,71 д (1Н, Н-5, 3 ~ 8.1); 7.09 д.д.д (1Н, Аг, 3 = 10.6, 8.3, 0.8); 7.18 т.д (1Н, Аг, 3 7.6, 0.8); 7.29-7.36 м (1Н, Аг); 7.59 т.д (1Н, Аг, 3= 7.6, 1.5). Спектр ЯМР 13С (СЭС13), 6, м.д.: 34.11; 35.11; 52.54; 58.70; 61.05; П5.84 д (./СР = 21.22); 119.64; 124.68 д (,/СР = 3.7); 125.95 д (3С¥ = 12.4); 128.43 д (7СР = 3.7); 130.12 д (7С|; = 8.1); 160.73 д (./СР - 246.6); 173.33. Найдено (%): С (63.15); Н (5,39); N (11,18). С13Н13ЕМ202. Вычислено (%): С (62,90); Н (5,28); N (11,28).
Метиловый эфир (2Лт*,4Я*,5Я*)-1-метил-5-(2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (76). Выход 97%, бесцветные кристаллы, Тш = 66-68°С. Спектр ЯМР *Н (БМвО-с/Д 5, м.д.: 2.16-2.23 м (1Н. Н-3); 2.23 с (ЗН, 1Ч-СН3); 2.66 д.т (1Н, Н-3, 3 = 13.2, 8,8); 3.39 д.д (!Н. Н-4, 3 = 8.8, 7.1); 3,72 с (ЗН, СООСН3); 3.72-3.77 м (1Н, Н-2); 4.09 д (1Н, Н-5, 3= 7.1); 1.22 д.д.д (1Н, Аг, 3 = 10.7, 8.1, 1.1); 7.29 д.д.д (1Н, Аг, 3= 7.6, 1.1, 1.1); 7.36-7.42 м (1Н, Аг); 7.62 д.дд (1Н. Аг, 3 = 7.6, 1.7, 1.7), Найдено (%): С (64,25); Н (5,79); N (10,88). С14Н];РМ202. Вычислено (%): С (64,11): Н (5,76); N (10,68).
Метиловый эфир (2Л1А,4Я*,5/?*)-1,2-диметил-5-(2-хлорфеннл)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (7д). Выход 82%, бесцветные кристаллы, 7П1 = 95°С. Спектр ЯМР 'н (0М80-^6), 5, м.д.: 1.32 с (ЗН. СН3); 2.15 с (ЗН, N СН3); 2,32 д.д (1Н, Н-3, 3 12 7, 8.3); 2.47-2.55 м (1Н. Н-3): 3.72 с (ЗН. СООСН3); 3.90-3.97 м (1Н, Н-4); 4 35 д (!Н, Н-5, 3 8.1): 7.36 т.д (1Н, Аг, 3 7.6, 1.8): 7.41-7.50 м (2Н. Аг); 7.68 д.д (!Н, Аг, 3 7.6, 1.8), Найдено (%): С (61,36); Н (5.8!); N (9,75). С„Н17С1М202. Вычислено (%): С (61,54); Н (5.85); N (9,57).
Метиловый эфир (2Л1А,4/?*,5/?*)-1,2-диметил-5-(^-толил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (7ж). Выход 81%, бесцветные кристаллы, Гпл = 115-117°С. Спектр ЯМР 'Н (БМвО-^), 8, м.д.: 1.31 с (ЗН, СН3); 2.11 с (ЗН, 1М-СН3); 2.26 д.д (1Н, Н-3, 3 = 8.1, "12.7); 2,31 с (ЗН, АгСН3); 2,55 д.д (1Н, Н-3, 3 = 6.1, 12.7); 3.72 с (ЗН. СООСН3); 3.81-3.89 м (1Н, Н-4); 4.17 д (1Н, Н-5, 3 = 7 6); 7.15-7.28 м (ЗН. Аг); 7.56 д (1Н, Аг, 3= 7.6). Найдено (%): С (70,75); Н (7,35); N (10,59). С16Н20К2О2. Вычислено (%): С (70,56); Н (7,40); N (10,29).
Рентгеноструктуриое исследование соединения 2в. Кристаллы 2в (С]4Н]Г)Р]Ы!045], М = 313.35) моноклинные, пр. гр. Сс, а = 14.985(9), Ь = 10.398(7), с = 10.610(5) А, р = 117.57(4)°, V = 1465.5(15) А3, Ъ = 4, Овыч = 1,420 г/см3, СиЛГа-излучение (X = 1,54178 А, графитовый монохрома-тор); р(Си-Ка) - 2,218 мм ¿'(000) - 656. Интенсивности 2229 отражений (из них 1684 независимых. НтХ = 0,0582) измерены с использованием «-сканирования в интервале 5,40<9<64,93° (-175 И< 17, -3<к ¿12, -3 </<12). Экспериментальные данные скорректированы с учетом факторов Лоренца и поляризации [14]. Учет поглощения проведен по экспе-
риментальным кривым азимутального сканирования. Структура расшифрована прямым методом (8НЕЬХ-86 [15]). Все неводородные атомы уточнены в полноматричном анизотропном МНК по Р2 (8НЕЬХЬ-97 |16]). Аминный атом Н1 (рис. 2) был найден из разностного синтеза, все остальные водородные атомы были помещены в рассчитанные позиции; все атомы водорода уточнены по схеме "наездника". Окончательное значение факторов расходимости составило Я) = 0.1162, \\Я2 = 0,2532 для 976 отражений с I > 2о(Г) и 191 параметра уточнения. Параметр Флака равен -0,03(8), Дрмин макс = -1,253, 0,631 е/А3
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Г. Ton-Thai Н., MarraJJini L.A., Schneewind О. П Biochim. Biophys. Acta. 2004.1694. Р. 269.
2. Paterson O.K., Mitchell TJ. II Microbcs and Infccfion. 2006.8.
P. 145.
3. Connolly K.M., Smith B.T., Pilpa R., Ilangovan U,, JungM.E.,
Clubb R.T.Iii. Biol. Chem. 2003. 278. P. 34061.
4. Kruger R.G., Barkallah S„ Frankel H.A., McCafferty D.G. H
Bioorg. Med, Chem, 2004.12. P.3723.
5. Park B.-S., Kim J.-G., Kim M.-R., Lee S.-E, Takeoka G.R.,
Oh K.-B., Kim J.-H. // J. Agric. Food Chem. 2005 .53. P.9005.
6. OhK.-B., OhM.-N., Kim J.-G., Shirt D.-S., Shirt J. //Appl.
Microbio!. Biotechnol. 2006. 70. P. 102.
7. Frankel H.A., BentleyM., Kruger R.G., McCafferty D.G. IIJ.
Am. Chem. Soc. 2004.126. P. 3404.
8. Oh K.-B., KimS.-H., LeeJ., Cho W.-J., Lee Т., KimS. НУ Med.
Chem. 2004.47. P. 2418.
9. Кудрявцев К.В., Пуколова II.В., Кокорева О.В., Смолин КС. IIЖОрХ. 2006.42. С. 424.
10. Kudryavtsev K.V., Tsentalovich M.Yu., Yegorov A.S., KolychevEL. U J. Heterocyclic Chem. 2006.43. P. 1461.
11. Ban D.A., Donegan G., Grigg R. // j. Chem. Soc.. Perkin Trans. 1. 1989. P, 1550.
12. Allen EH. // Acta crystallogr. 2002. B58. P. 380.
13. Tsuge O., Kanemasa S.. YoshiokaM. И J. Org. Chem. 1988. 53. P. 1384.
14. Harms K. XCAD4. Program for the bp-Correction of Nora us CAD4Dafa. Marburg. Germany, 1997.
15. SheldrickG.M. //Acta crystallogr. 1990.46A. P. 467.
16. Sheldrick G.M. SHELXL-97. Program for the Refinement of Crystal Structures. University ofGoffingca Germany, 1997.
Поступила в редакцию 09.04.07
SYNTHESIS OF 5-PHENYL PROLINE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL ACTIVITY
K.V. Kudryavtsev, M.Yu. Tsentalovich
(Division of Organic Chemistry)
Methyl esters of 5-aryl prolines with 4-cthencsu!fonyl or 4-cyano functionality at pyrrolidine scaffold have been synthesized. 4-Ethenesulfonyi derivatives have all substituent« eis to each other according X-ray analysis. All synthesized compounds in vitro inhibit S. aureus sortase SrtA.
12 BMY № 5
