Синтез производных 4-(-стирил)-1Н-пирроло[4,3,2-de]хинолин-2-онов с потенциальной противоопухолевой активностью Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

3. Получение хлорангидрида 2-арилиндан-1,3-дион-2-ил уксусной кислоты:

-X X

+ SOCl

CH2COOH

2 - so. НС|

O O

где Х= Br, Cl

В ходе работы было синтезировано 12 соединений, с общей формулой:

ДСН2>"-^ ^-X

1 ^ Гснгс0мн—

где n= 0,1; X= H, Cl, Br; R=-OC2^; -OCF3; -2,4-F; -CH3; -F; -3-CF3; -2-CH3,-3-Cl; -2-CH3,-5-F; -OCF3.

Строение синтезированных соединений было подтверждено методами ИК- и ПМР-спектроскопии. В ИК-спектрах были обнаружены две полосы поглощения в области 1745-1700 см-1 (С=О индандионового цикла), пониженные вследствие сопряжения с арильными радикалами и в области 1650-1677 см-1 полоса поглощения «Амид 1».

Список литературы

1. Арен, А.К..2-Цианометил-2-замещенные индан-1,3-дионы и амиды 2-замещенных-индан-1,3-дион-2-ил уксусных кислот/ А.К.Арен, А.Я.Гутмалис - Изв. АН Латв. ССР. Сер. Хим.- 1968.- №2.- С. 203.

2. Каракотов, С.Д. Поиск новых фунгицидов в ряду производных индан-1,3-диона./ С.ДКаракотов, В.В.Шапилова, С.Л.Тютерев и др./Тр. межд. конф. «Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений». - Алматы. - 2004. - С.59-60.

3. Radulesku D.. Syntesis of substituted a - Naphtoquinones/ Radulesku D., Byens D. Y./, -J. Am. Chem. Soc. - 1940 -vol. 62. - № 1- P.560

4. Вальтер, Р.Э. Синтез местных анестетиков на базе в - дикетонов. Диалкилами-ноалкиловые эфиры 2-арилиндан-1,3-дион-2-ил уксусной кислоты/ Журнал Органической Химии - 1966. - т. 2 - вып. 12 -- c. 2201.

УДК 547.831.1; 547.74; 547.75; 547.756 М.С. Слезкин, С.Н. Мантров

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 4-(-СТИРИЛ)-Ш-ПИРРОЛО[4,3,2-ае]ХИНОЛИН-2-ОНОВ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Scheme of synthesis of 2-(-methil)-pyrrolo[4,3,2-de]quinoline-4-(5H)-one throught 4-nitroisatine has been suggested and tried, its condensation with different benzaldehydes has also been made and the number of final 2-substituited 1H-pyrrolo[4,3,2-de]quinoline-2-ones has been obtained.

В статье предложена и опробована схема синтеза 2-метилпирроло[4,3,2-de]хинолин-4-(5Н)она через 4-нитроизатин, а также проведена его конденсация с различными бензальдегидами, и получен ряд конечных 2-замещенных пирролохинолинонов.

Проблема онкологических заболеваний, как в России, так и в мире в целом, традиционно является крайне актуальной. По данным Международного Агентства Исследования Рака только за последний год онкологическими заболеваниями в мире заболе-

ли 10 миллионов человек. Причем смертность от этой болезни неизменно высока. Существующие методы лечения, такие как хирургическое вмешательство, химио- и лучевая терапия не могут склонить ситуацию в лучшую сторону. В связи с этим задача поиска новых методов лечения злокачественных новообразований остается актуальной.

Одним из новых направлений борьбы с раком является антиангиогенная терапия. Данный метод основан на блокировании механизма формирования кровеносных сосудов, необходимых для питания опухоли, и имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционными направлениями лечения. Селективность по отношению к эндотелиаль-ным клеткам, универсальность, возможность комплексного применения с другими видами терапии, и, самое главное, нетоксичность антиангиогенных препаратов, обусловленная нарушением роста сосудов только для новообразующихся тканей, делает метод с точки зрения лечения очень привлекательным. В России данный метод уже практикуется в онкоурологии и некоторых других разновидностях онкологии.

В настоящее время ведется интенсивный поиск в этом направлении. Среди структур, представляющих интерес как потенциальные антиангиогенные препараты, можно отметить группу соединений, содержащих в своей молекуле оксиндольные фрагменты. Механизм действия этих препаратов обусловлен ингибированием тирозин-киназы - одного из ферментов, участвующих в процессе ангиогенеза [1,2]:

Н

N

II

Следует отметить, что индолиноны, конденсированные с бензольным 3 или пиридиновым ядром 4 также проявляют противоопухолевую активность. Установлено, что структуры 3 ингибируют тимидилат-синтетазу.

Механизм цитотоксического действия алкалоидов 4, выделенных из растения, в настоящее время неизвестен.

т I

N1-

ОМе 4

Таким образом, пирроло[4,3,2-ёе]хинолин-4-(5Н)оны 5 могут представлять интерес как соединения, обладающие потенциальной противоопухолевой активностью с антиангиогенным или другим механизмом действия.

Ранее нами уже был синтезирован ряд 2-арилзамещенных пирролохинолинонов 5 [3]. Следует отметить, что среди соединений, обладающих антиангиогеннной активностью, встречаются структуры, содержащие ненасыщенные двойные связи, сопряженные с ароматическими фрагментами. Поэтому в качестве продолжения начатого

о

2

1

О

О

кэ

5

исследования представлялось интересным расширить синтезируемым спектр соединений за счет структур 6:

к

Тем самым, данная исследовательская работа является расширением проведенного ранее исследования. Опираясь на уже полученные данные, была разработана следующая схема синтеза:

N О Н

Ключевой 4-нитроизатин 7 был синтезирован по методу Гассмана [4] из м-нитроанилина с техническим выходом 46%. Далее проводилась реакция конденсации ацетона с соединением 7 при кипячении в этаноле с каталитическими количествами пиперидина. В результате реакции образуется структура 8, которую, не выделяя, подвергали восстановлению хлоридом двухвалентного олова (II) в спирте при 70°С [3]. В результате проведенных превращений получают 2-метилпирроло[4,3,2-ёе]хинолин-4-(5Н)он с выходом по двум стадиям 25%. Метильная группа в данном соединении довольно активна и может вступать в реакции конденсации с различными альдегидами, например бензальдегидами, по схеме:

о

О-

о

О;

т

к

Табл. 1. Выходы полученных соединений 9 а-г

о

О

к

7

8

5

О

С1

5

R в , %

9а H 17

9б 2,4- а 23

9в 3,5^^, 4-ОН 15

9г 18

Конденсацию проводили по описанной методике [5] в пиридине при температуре кипения, причем время проведения реакции варьировали в зависимости от конкретного бензальдегида, контролируя ход реакции методом ТСХ. Все конечные продукты были выделены методом колоночной хроматографией (элюент 20:1, СНС1з:МеОН).

В результате проведенных исследований было синтезировано 4 конечных соединения и 2-метилпирроло[4,3,2-de]хинолин-4-(5Н)он, который ранее синтезировался только методом ферментативного катализа [6].

Все полученные соединения охарактеризованы методом ПМР-спектроскопии, а данные по выходам конечных продуктов представлены в таблице 1.

Список литературы

1. Li Sun, Tran et al. Synthesis and Biological Evaluations of 3-Substituted Indolin-2-ones: A Novel Class of Tyrosine Kinase Inhibitors That Exhibit Selectivity toward Particular Receptor Tyrosine Kinases / Ngoc, J. Med. Chem., 41, 1998, р.2588-2603.

2. Varney, M.D. Crystal-Structure-Based Design and Synthetsis of Benz[cd]indole-Containing Inhibitors of Thymilate Synthase / Gifford P. Marzoni, Cindy L. Palmer, J. Med. Chem., 35, 1992.- Р.663-676.

3. Слезкин, М.С. Синтез производных пирроло[4,3,2^]хинолин-4-(5Н)-онов с потенциальной противоопухолевой активностью / М.С.Слезкин, С.Н.Мантров//Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. М.: РХТУ, 2004. - Т. XXI, №7(75).- С. 9-13.

4. Paul G. Gassman, A general Method for the Synthesis of Isatins / Paul G. Gassman, Berkeley W. Cue, Tien-Yau Luh, J. Org. Chem, 1977, 42, №8, р.1344-1348.

5. Методы получения химических реактивов и препаратов, Москва, ВНИИИРЭА, 1965, выпуск13, стр 30-31

6. Патент, US6613774, Tsutomu Akama, Pyrrolo[4,3,2-de]quinoline derivatives, 02.09.2003

УДК (547.78'496'26+547.79'496'26): 632.952

Е.О. Алексеева, С.В. Попков, В.С. Талисманов

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ 0-(АЗОЛИЛЭТИЛ)-N-АРИЛТИОКАРБАМАТОВ.

A number of 0-(azolylalkyi)-^-arylthiocarbamates has been prepared from azolylethanols and isothio-cyanates. Fungicidal activity in vitro has been itvestigated. Compounds possesing higher activity than standart have been found.

Взаимодействием 2-(1-азол-1-ил)этанолов с изотиоцианатами синтезирован ряд О-(азолилэтил)-Ж-арилтиокарбаматов. При испытаниях на фунгицидную активность in vitro на фитопатогенных грибах обнаружены соединения, превосходящие по активности эталон - триадимефон.

Преобладающее большинство применяемых системных фунгицидов и антими-котиков представляют собой 1-замещенные 1,2,4-триазолы и имидазолы, поэтому поиск новых эффективных фунгицидов в этих рядах является важной и актуальной задачей. Подобные гетероциклические производные ингибируют биосинтез эргостерина, компонента клеточной мембраны многих грибов, на стадии окислительного деметили-рования при 14 атоме углерода ланостерина, осуществляемого при помощи Р-450 цито-хромоксидазы. Азольные фунгициды ингибируют цитохромоксидазу, образуя донорно-акцепторную связь между атомом азота гетероцикла и атомом железа гема в каталитическом сайте [1]. О-Арил-Ж-метил-Ж-арилтиокарбаматы также ингибируют биосинтез эргостерина, но на более ранней стадии эпоксидирования сквалена скваленмонооксиге-назой [2]. Ряд замещенных О-[1-арил-2-(имидазол-1-ил)-этил]-Ж-арилтиокарбаматов селективно ингибируют митохондриальную F1F0 ATP гидролазу[3].

Целевые соединения синтезировали из азолов в две стадии. Азолилэтанолы (3,4) были получены из 1,2,4-триазола и имидазола алкилированием этиленхлоргидрином в