CC BY
70
ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН _______________________________________2010, том 53, №4_____________________________________
ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
УДК 547.854.1.789
Д.М.Осимов, Саид Вали Султан, З.Г.Сангов, Дж.Н.Джамшедов, З.Д.Ашурова, член-корреспондент АН Республики Таджикистан М.А.Куканиев
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 2-Я-5-ИМИНО-7-ОКСО- 7Н-1,3,4-ТИАДИАЗОЛО [3,2-А] ПИРИМИДИНА
Институт химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан
Исследован выход конечного продукта от условий синтеза производных 2R-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина.
Ключевые слова: циануксусный эфир - 2-амино-5^-1,3,4-тиадиазол - 2R-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин - 2-этилтиоэтил-5-имино-6-нитрозо-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин.
В настоящее время одним из доступных методов синтеза производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов является реакция циклоприсоединения циануксусного эфира к производным 2-амино-1,3,4-тиадиазола [1, 4].
Производные этого класса обладают антимикробной и противомалярийной активностью [5-7], они также являются превосходными исходными соединениями в синтезе различных гетероциклических систем [8, 9].
2Я-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин синтезируется при взаимодействии 2-амино-5-Я-1,3,4,-тиадиазола и циануксусного эфира в среде абсолютного этанола в присутствии эквимолярного количества алкоголята натрия при кипячении реакционной смеси в течение 5-6 ч.
Нами была исследована зависимость выхода конечного продукта от температурного режима и растворителя. Реакция была проведена в температурных режимах 25°С...50°С и температуре кипения этанола. Результаты исследования показывают, что выход конечного продукта не зависит от температурного режима реакционной среды.
Как оказалось, при комнатной температуре в течение 15-16 ч в присутствии эквимолярного количества алкоголята натрия в среде абсолютного этанола циануксусный эфир взаимодействует с производными 2-амино-1,3,4-тиадиазола. В результате реакции с хорошим выходом были получены производные 2Я-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2] пиримидина. При температурных режимах 50оС и температуре кипения этанола были получены такие же результаты.
Адрес для корреспонденции: Куканиев Мухамадшо Ахмадович. 734063, Республика Таджикистан, г. Душанбе, ул. Айни, 299/2, Институт химии АН РТ. E-mail: [email protected]
N4
N-----N + /СМ К0Ма М—N
С00С2Н5 ^в^М^О
1-6
Я= CHзS (CH2)2, C2Н5S(СН)2, СзН7S(СН2)2, С4Н9S(СН2)2, С6Н1зS(СН2)2, С8Н17S(СН2)2
Далее нами была исследована зависимость выхода конечного продукта от реакционной среды. Было найдено, что наиболее приемлемым растворителем в данной реакции является абсолютный этанол. В абсолютном изопропаноле реакция проходит относительно труднее в связи с тем, что при взаимодействии циануксусного эфира с производными 2-амино-1,3,4-тиадиазола образуется нерастворимая масса, в результате чего перемешивание реакционной среды затрудняется и при этом выход конечного продукта уменьшается. В среде нормального пропанола реакция проходит относительно более мягко.
В инфракрасных спектрах (ИК-спектрах) соединений 1-6 имеются полосы валентных колебаний карбонильной группы в области 1700-1690 см-1. Полосы поглощения иминогруппы проявляются в области 3200-3180 см-1, а сигналы в области 2920-2930 см-1 соответствуют колебаниям метиленовой группы. Сигналы С=N фрагмента гетероцикла проявляются в области 1630-1650 см-1.
Данные ядерно-магнитно резонансного спектра (ЯМР-спектра) также свидетельствуют о наличии иминной формы в системе. Метиленовые протоны пиримидинового кольца проявляются в виде широкого синглета в области 4-5 м.д., что свидетельствует о сильной кислотности данных протонов. Интегральная кривая, снятая в ЯМР-спектрах, также указывает на наличие двух протонов в шестом положении цикла.
С целью дальнейшего установления структуры этих веществ и получения новых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов, нами была исследована реакционная способность метильного фрагмента и иминной группы 2-алкилтиоэтил-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.
Как известно, первичные амины, вступая в реакцию с азотистой кислотой, дают диазониевые соли, а в случае вторичных аминов азотистая кислота образует нитрозоамины. В гетероароматиче-ских системах аминогруппа при взаимодействии с азотистой кислотой дает диазониевые соли.
Исходя из этого, дальнейшей задачей наших исследований стало изучение реакции азотистой кислоты с производными 5-имино-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. Предполагалось таким путем получить диазониевые соли 1,3,4-тиадиа-золо[3,2-а]пиримидина, но результаты наших исследований оказались неожиданными.
При взаимодействии азотистой кислоты с соединением 2 вместо ожидаемой нами диазоние-вой соли был получен 2-этилтиоэтил-5-имино-6-нитрозо-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин (7). Данная реакция еще раз подтверждает, что соединения 1-6 находятся именно в иминной, а не в аминной форме. Данные ЯМР-спектроскопии подтверждают, что протоны в шестом
положении 2-алкилтиоэтил-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина ведут себя как протоны метиленактивных соединений (С-Н кислоты).
МН
N4
Н
+ №N0,,
N---N
Б
N0
'N^^0
7
В ЯМР-спектре изменение интегральной интенсивности сигнала, соответствующего СН-протона указывает на возможность таутомерного равновесия с участием метинового протона. В ИК-спектре кроме полос поглощения в областях 3195-3200 и 1702-1705 см-1, относящихся к NH и С=О группам, появляются новые полосы поглощения в области 880-900 см-1, связанные с валентными колебаниями N=0 группы, а также в области 3440 см-1, относящиеся к ОН-группе, которые свидетельствуют о наличии таутомерии в этих соединениях.
Синтезированный 2-этилтиоэтил-5-имино-6-нитрозо-7-оксо-7Н-1,3,4-тиа-диазоло[3,2-а]пири-мидин (7) - белое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде и растворимое в большинстве органических растворителей.
Состав, структура и чистота полученного соединения подтверждены элементным анализом, ЯМР- и ИК-спектроскопией и тонкостенной хроматографией (ТСХ). Важнейшие физико-химические константы и спектральные данные приведены в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Свойства 2 -алкилтиоэтил-5 -имино -7 -оксо-7Н-1,3,4 -тиадиазоло[3,2-а] пиримидинов (1-7)
Соединение Выход, % Т.пл., оС Вычислено, % Найдено, % Брутто-формула
С Н С Н
1 56 198-200 39.65 4.16 39.86 4.61 С8Ик№82
2 75 163-164 42.17 4.72 42.04 4.89 С9И12М4082
3 74 168-170 44.42 5.22 44.48 5.43 ^0^4^082
4 59 178-180 46.46 5.67 46.64 5.73 С11И16М4082
5 92 135-137 49,97 6.45 49.27 6.54 С13И20^4082
6 96 135-136 52.91 7.11 53.01 7.71 С15И24^4082
7 86 210-212 37.88 3.89 37.85 3.90 С9И11^5°282
Таблица 2
Спектральные характеристики 2-алкилтиоэтил-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов (1-7)
Соединение ИК-спектр (см-1) ЯМР-спектр (ст м. д.)
1 3195 Ж; 2750-2960 алкил; 1705 С=О; 1588 Ш; 1450 С-8-С; 10.80 (Н, с, МН); 4.28 (2Н, с, СН2); 3.18 (2Н, тр, СН3СИ2); 2.75 (2Н, тр, СН2СН3); 1.88 (3Н, с, СН2СН3);
2 3195 NH; 1750-2970 алкил; 1702 С=О; 1575 Ht; 1430 C-S-C; 8.53 (Н, с, NH); 4.28 (2Н, с, СН2); 3.16 (2Н, тр, СН2Ш2); 2.83 (2Н, тр, СН2СН2); 2.33 (2Н, кв,СН2СН2); 1.00 (3Н, тр, C^^);
3 3195 NH; 2750-2962 алкил; 1705 С=О; 1590 Ht; 1452 C-S-C; 10.01 (Н, с, NH); 4.28 (2Н, с, СН2); 3.18 (2Н, тр, СН2Ш2); 2.85 (2Н, тр, СН2СН2) 2.33 (2Н, тр, СН2СН2СН3); 1.30 (2Н, ш с, СН3СН2СН2); 0.68 (3Н, тр, СН2СН2СН3);
4 3200 NH; 2750-2960 алкил; 1702 С=О; 1585 Ht; 1452 C-S-C; 9.58 (Н, уш.с, NH); 4,28 (2Н, с, СН2); 3.20 (2Н, тр, СН2Ш2); 2.85 (2Н, тр, СН2СН2); 2.34 (3Н, тр, СН2); 1.25 (4Н, м, (СН2)2); 0.65 (3Н, тр, СН3);
5 3285 NH; 2750-2960 алкил; 1702 С=О; 1585 Ht; 1452 C-S-C; 10.03 (Н, уш. с, NH); 4.28 (2Н, с, СН2); 3.18 (2Н, тр, СН2CH2); 2.83 (2Н, тр, СН2СН2); 2.38 (2Н, тр, СН2); 1.03 (8Н, м, (СН2)4); 0.68 (3Н, тр, СН3);
6 3190 NH; 2750-2958 алкил; 1704 С=О; 1586 Ht; 1470 C-S-C; 8.88 (Н, уш. с, NH); 4.28 (2Н, с, СН2); 3.20 (2Н, тр, СН2CH2); 2.85 (2Н, тр, СН2СН2); 2.38 (2Н, тр, СН2); 1.18 (12Н, м, (СН2)6); 0.68 (3Н, тр, СН3);
7 3440-3220 NH; 2930-3070 алкил; 1690 С=О; 1548 Ht; 1480 C-S-C; 880 N=O; 11.58 (Н, уш. с, NH); 4.33 (2Н, с, СН2); 3.20 (2Н, тр, СН2CH2); 2.88 (2Н, тр, СН2СН2); 2.38 (2Н, кв, СН3СН2); 1.00 (3Н, тр, СН3СН2)
Экспериментальная часть
ИК-спектры записаны на спектрометре UR-20 в таблетках КВг, спектры ЯМР на приборе «Tesla 5873 С» с частотой 80 МГц (в ДМСО-Об), внутренний стандарт ГМДС. Температуры плавления определены на микронагревательном столике Boetius.
Общая методика получения 2Я-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов (1-6)
В 30 мл абсолютного спирта растворяют 0.23 г (0.01моль) металлического натрия. К полученному алкоголяту при комнатной температуре добавляют 1.23 г (0.001моль) циануксусного эфира и
0.01.оль соответствующего 2-амино-5^-1,3,4-тиадиазола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8-10 ч, разбавляют 50-70 мл воды и нейтрализуют уксусной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Продукты реакции перекристаллизо-вывают из смеси диоксан-вода (4:1).
Синтез 2-этилтиоэтил-5-имино-6-нитрозо-7-оксо-7Н-1,3,4-тиа-диазоло [3,2-а]пиримидин (7)
К раствору 2.56 г (0.01 моль) 2-этилтиоэтил-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримида в 30 мл воды добавляют 1.37 г (0.02 моль) нитрата натрия и 3.4 мл 10%-го раствора соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 10-12 ч при комнатной температуре. Оставляют на несколько часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и высушивают на воздухе. Продукт перекристаллизовывают из смеси диоксан-воды (2:1). Выход целевого продукта 2.46 г ( 86.41%). Т.пл. 210-212°С.
Поступило 14.01.2010 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tsujl Т. - J.Heterocyclic. Chem., 1991, v. 28, №2, p. 489.
2. Santagati А., Santagati M. et al. - J. Heterocyclic Chem., 1988, v. 3, p. 949.
3. Tsuji T. - J. Heterocyclic Chem., 1991. v. 28, №2, рр.489-492.
4. Патент 50-28439 Япония. Способ получения производных тиадиазолопиримидина / Кадзуюки М. - РЖ Химия, 1976, ч. 2. 15 0 184 П.
5. Busch B., Stevens W.C. et al. - J. of Medicinal Chemistry, 2004, v. 47, №23.
6. Myungsa Kang, Lisk G. et al. - Mol. Pharmacol., 2005, v. 68, №1, рр. 34-40.
7. Santagati M., Modica M. et al. - Pharmazie, 1994, №49 (12), рр. 880-884.
8. Куканиев М.А., Шукуров С.Ш. и др. - Изв. РАН, сер. хим., 1999, №2, с. 366.
9. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Насыров М.И. - Изв. РАН, сер. хим.,кая, 1995, №10, с. 2037.
^.М.Осимов, Саид Вали Султон, З.Г.Сангов, ^.Н.^амшедов, З.^.Ашурова, М.А.Куканиев
СИНТЕЗИ ПАЙВАСТАГИХ,ОИ 2Я-5-ИМИНО-7-ОКСО- 7Н-1,3,4-ТИАДИАЗОЛО [3,2-А] ПИРИМИДИН
Институти химияи ба номи В.И.Никитини Академияи илмх;ои Цум^урии Тоцикистон
Дар мацола вобастагии мщдори уосилшавии пайвастагиуои 2Я-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин аз шароити реаксия омухта шудааст.
Калима^ои калиди: эфири циануксус - 2-амино-5-Я-1,3,4-тиадиазол - 2Я-5-имино-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а ]пиримидин - 2-этилтиоэтил-5-имино-6-нитрозо-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидин.
J.M.Osimov, Said Vali Sultan, Z.G.Sangov, J.N.Jamshedov, Z.J.Ashurova, M.A.Kukaniev
SYNTHESIS DERIVATIVES OF 2R-5-IMINO-7-OXO- 7H-1,3,4-THIADIAZOLO [3,2-A] PYRIMIDIN
V.I.Nikitin Institute of Chemistry, Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan
Investigate the yield of the final product of the conditions of synthesis of derivatives of 2R-5-imino-7-oxo-7H-1,3,4-thiadiazolo [3,2-a] pyrimidin.
Key words: cyano acetic ester - 2-amino-5-R-1,3,4-thiadiazol - 2R-5-imino-7-oxo-7H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin - 2- etiltioetil-5-immo-6-mtroso-7-oxo-7H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidm.
