Синтез производных 1-алкил-2-аминоалкилбензимидазола Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Ученые записки Таврического национального университета им. В. И. Вернадского Серия «Биология, химия». Том 24 (63). 2011. № 2. С. 385-389.

УДК 547.551.54 +547.553 + 547.785.51 СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 1-АЛКИЛ-2-АМИНОАЛКИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА

Поддубов А.И., Цикалов В.В., Баевский М.Ю.

Таврический национальный университет им. В.И.Вернадского, Симферополь, Украина

E-mail: b_m_y@mail.ru

Разработана новая схема синтеза получения производных 1-алкил-2-аминоалкилбензимидазолов. Данная схема основана на нуклеофильном замещении галогена в о-нитрогапогенпроизводных бензола на аминоалкильный радикал. После чего синтезированное соединение восстанавливают гидразингидратом до соответствующего N-алкил-о-фенилендиамина и конденсируют по Филипсу с рядом аминокислот. Строение синтезированных соединений подтверждено данными ПМР-спектроскопии. Ключевые слова: о-нитрохлорбензол, алкиламин, карбоновая кислота, конденсация, алкилирование, бензимидазол.

ВВЕДЕНИЕ

Одним из наиболее распространенных способов получения 1-замещенных бензимидазолов является алкилирование производных бензимидазола различными алкилирующими агентами в различных условиях. Тем не менее, данный метод не всегда применим, особенно в случае наличия в базовой структуре альтернативных нуклеофильных групп. Так, при алкилировании 2-аминоалкилбензимидазолов в классических условиях помимо образования N-алкильных производных происходит также атака по азоту аминогруппы, что приводит к образованию трудноразделимой смеси продуктов реакции, включающей в себя продукты алкилирования по азоту бензимидазольного цикла, а так же производные, замещенные по азоту боковой цепи бензимидазольного цикла. Аналогичные результаты получаются при алкилировании натриевых солей соответствующих бензимидазолов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Спектры :Н ЯМР получены на приборе Varían VXR-300 (300 МГц), внутренним стандарт - Me4Si. Приведены химические сдвиги (5-шкала).

N-алкил-о-нитроанилин. В реактор загружают 157,5 г (1 моль) о-нитрохлорбензола, 138 г (1 моль) К2СО3, 1,2 моль первичного амина и 100 мл Н2О и выдерживают в термостате при 120-130 °С в течение 24 часов. После охлаждения реакционную массу сливают декантацией с выпавших солей. Отделяют в делительной воронке N-алкил-о-нитроанилин, промывают его водой (200 мл) и перекристаллизовывают из этилового спирта или перегоняют в вакууме, в зависимости от физических свойств полученного производного.

N-алкил-о-фенилендиамин. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 1 моль N-алкил-о-нитроанилина и 300 мл пропанола-2. Колбу нагревают на кипящей водяной бане, вносят предварительно подготовленный никель Ренея и из капельной воронки медленно прибавляют 150 мл 85%-ного гидразингидрата. После прибавления всего количества гидразингидрата смесь продолжают нагревать на водяной бане до обесцвечивания пены, что свидетельствует об окончании восстановления. Раствор декантируют с катализатора, кипятят с активированным углем и отгоняют избыток спирта.

1-алкил-2-аминоалкилбензимидазол. В литровой круглодонной колбе с обратным холодильником кипятят 1 моль N-алкил-о-фенилендиамина и 1 моль аминокислоты в 300 мл концентрированной соляной кислоты в течение длительного времени (от 48 до 96 часов в зависимости от строения используемой аминокислоты). По окончании реакции (контроль ТСХ - отсутствие исходного о-фенилендиамина в реакционной среде) соляную кислоту упаривают досуха, полученный дигидрохлорид кристаллизуют из этанола или пропанола-2.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Наиболее оптимальным методом получения 1-алкил-2-аминоалкилбензимид-азолов является схема синтеза, основанная на предварительном синтезе N-замещенных о-фенилендиаминов с последующей конденсацией синтезированного продукта с соответствующей аминокислотой [1]. Прямое алкилирование о-фенилендиамина галогеналканами по Гофману приводит к образованию трудноразделимой смеси моно-, ди- и полиалкилзамещенных фенилендиаминов, выделение из которой моноалкилированного продукта с высоким выходом технически сложно. С целью решения данной проблемы нами была разработана схема синтеза N-алкил-о-фенилендиаминов, включающая стадии конденсации различных первичных аминов (I) с о-хлорнитробензолом (II) [2] и последующим восстановлением полученных N-алкил-о-нитроанилинов (III) гидразингидратом в присутствии никеля Ренея [3]. Синтезированные N-алкил-о-фенилендиамины конденсировали с соответствующими аминокислотами двумя способами:

- сплавлением гидрохлоридов аминокислот в присутствии метаборной кислоты при 140 °С;

- конденсацией по Филипсу в 4К соляной кислоте.

О

11 + N

О + 14-кЬСОз

С1

О

11+

N.

N

О Н21Ч^НД

II

I

О

III

NH

ос/^

I

я

К'

N

\

я

IV

IVa Я=

Я=Ш IVd Я=

N

я=ш ivh я=

N

Я=й

т я=

Я=Н IVe Я=

N

Я=й

IV! Я'=

N—

Я=Н

IVc Я'=

ЯЦРг

N

ЯЦРг

iv! я=

№

Я=1Би

IVg Я'=

Я=1Би

IVk Я'=

N

Я=Ш

В первом случае была получена трудноразделимая смесь продуктов конденсации, выделить из которой целевой бензимидазол не представлялось возможным. Одним из недостатков в случае конденсации в 4N соляной кислоте являлась длительность процесса (около 72 часов), однако данный метод оказался единственным, дающим удовлетворительные результаты. Выходы синтезированных продуктов реакции представлены в Таблице 1

Таблица 1.

Выходы продуктов реакции.

Соединение т ш т ГО IV! ^к

Выход, % 82 76 79 80 78 76 68 74 75 75 82

Строение синтезированных соединений подтверждено данными ПМР спектроскопии Таблицы 2, 3

1Н ЯМР-спектры соединений 1Уа-| (растворитель DMSO-d6).

Таблица 2.

Группа или Соединение

атом 1Уа 1УЬ 1Ус 1Уе Ш 1У2 ТУИ 1У1 1У1

Я

СНз 4.05с - - 4.03с - - - - - -

Симеиз - 4.61дд - - 4.57дд - - 4.53дд 4.55дд -

СН,СНз - 1.42т - - 1.42т - - 1.40т 1.39т -

СН(СНз)2 - - 5.00к - - 5.22к - - - -

СН(СНз)2 - - 1.63д - - 1.69д - - - -

СН2СН(СНз)2 - - - - - - 4.35д - - 4.24д

СН2СН(СНз)2 - - - - - - 2.19к - - 2.16к

СН2СН(СНз)2 - - - - - - 0.96д - - 0.90д

Ж2 9.32с 9.42с 9.15с 8.63с 8.68с 8.69с 8.62с 9.29с 10.21с 9.97с

СН2МН2 4.61с 4.61с 4.60 с - - - - - - -

СН2СН2МН2 - - - 3.42т 3.46т 3.40т 3.45т - - -

СН2СН2МН2 - - - 3.65т 3.69т 3.75т 3.67т - - -

СН(МН2)СНз - - - - - - - 5.09м - -

СНПЧН2)СН3 - - - - - - - 1.74д - -

СН2МНСН3 - - - - - - - - 4.74с 4.67с

СН2МНСН3 - - - - - - - - 2.75с 2.75с

Аг

С4 7.91м 7.97м 7.99м 7.95м 8.01м 8.10м 8.00м 7.88м 7.91м 7.83м

С5,6 7.53м 7.56м 7.43м 7.58м 7.58м 7.55м 7.56м 7.49м 7.50м 7.41м

С7 7.83м 7.85м 7.79м 7.80м 7.82м 7.84м 7.81м 7.80м 7.82м 7.77м

1Н ЯМР-спектр соединения 1Ук (растворитель DMSO-d6)

Таблица 3.

н н2 7 ^С^ ^^ 5С^ 4 НС 6^С / Сн2 II 1 с-сн 1 2 С' \ н н сн3 1 3 Номер атома Хим. сдвиг(м.д.), мультиплетность

1 4.02с

2 5.25д

3 3.40с

4 2.09м, 2.21м

5 2.54м

6 7.45м

7 7.79м

8 7.79м

9 7.45м

10 9.81с

ВЫВОДЫ

1. Изучена реакция конденсации о-хлорнитробензола с различными первичными аминами.

2. Разработана новая схема синтеза получения ряда 1-алкил-2-аминоалкил-бензимидазолов, позволившая получить ранее недоступные производные бензимидазола.

Список литературы

1. Пожарский А.Ф. Успехи химии имидазолов / А.Ф. Пожарский, А.М. Симонов, А.Д. Тарновский // Успехи химии. - 1966. - Т.35. - №2. - С.271

2. Zhu Y-F. New Modified Preparation of 2-Nitrodiarylamines / Y-F Zhu, G-Q Lin, Y-Q.J. Chen // Synthesis [SYNTBF], 1990 - P. 430.

3. K.S. Sharma Condensed Heterocycles; XI. Synthesis of 1,2,5-Thia(selena)diazolo[3,4-b]quinolines and 1,2,5-Thia(selena)-diazolo[3,4-h]quinolines / K.S. Sharma, Sharda Kumari, Ram Phul Singh. // J. Synthesis, 1981 - № 4 - P. 316-318

Поддубов О.1 Синтез похвдних 1-алкил-2-амiноалкил-бензiмiдазолу / ОЛ. Поддубов, В.В. Цикалов, М.Ю. Баевський // Вчет записки Таврiйського нацюнального унiверситету iм. В.1. Вернадського. Сeрiя „Бюлопя, хiмiя". - 2011. - Т. 24 (63), № 2. - С. 385-389. Вивчена реакщя здобуття похiдних 1-алкил-2-амiноалкилбензiмiдазолов. Розроблен зааб синтезу заснований на нуклеофiльном замщенш галогену в о-нiтрогалогенпроiзводних бензолу на амiноалкiльний радикал з подальшим вдаовленням синтезованого з'еднання гидразiнгидратом до вдаовдаого N-алкилфенiлендiамiну та конденсуванню його по ФЫпсу з рядом амiнокислот. Будова синтезованих сполук пiдтверджена методами ПМР-спектроськопп.

Ключовi слова о-нiтрохлорбензол, алкiламiн, карбонова кислота, конденсування, алкилювання, бензимiдазол.

Poddubov A.I. Synthesis of derivatives of 1-alkil-2-aminoalkilbenzimidazola / A.I. Poddubov, V.V. Tsikalov, M.U. Baevsky // Scientific Notes of Taurida V.Vernadsky National University. - Series: Biology, chemistry. - 2011. - Vol. 24 (63), No. 2. - P. 385-389.

A new scheme of synthesis of obtaining derivatives of 1-alkyl-2-aminoalkyl-benzimidazoles is develop. This scheme is based on nucleophilic substitution of halogen in the o-benzene at nitrogalogen derivatives aminoalkyl radical. After that, the synthesized compound regains hydrazine to the corresponding N-alkyl-o-phenylenediamine and condensed by Phillips with a number of amino acids. The structure of the synthesized compounds were confirmed by NMR spectroscopy.

Keywords: o-nitrochlorobenzene, alkylamine, carboxylic acid, condensation, alkylating, benzimidazole.

Поступила в редакцию 24.05.2011 г.