CC BY
20
УДК 546.47+547.642+547.72+547.81+547.82
Н.Ф. Кириллов, Пермский государственный национальный исследовательский университет Е.А. Никифорова, Пермский государственный национальный исследовательский университет
Д.В. Байбародских, Пермский государственный национальный исследовательский университет
Е.Ю. Зелина, Пермский государственный национальный исследовательский университет Р.Р. Махмудов, Пермский государственный национальный исследовательский университет
Проведено исследование взаимодействия карбоциклических реактивов Реформатского с электрофильными субстратами с целью получения гетероциклических соединений со спироуглеродными атомами. В качестве электрофильных субстратов были использованы карбонильные и карбонилсодержащие соединения, а,в-непредельные карбонильные соединения и амиды, а также ангидриды двухосновных карбоновых кислот. Образование спирогетероциклических структур происходит за счет циклизации интермедиатов, полученных при присоединении реактивов Реформатского к электрофилам.
Ключевые слова: реактив Реформатского, пиран-2-оны, пиперидин-2,6-дионы, пиран-2,4-дионы, фураноны, фурофурандионы, фуропирролдионы, хроменоны, хроменопиридинтрион ы, азетидинон ы.
Реакция Реформатского позволяет получить сложные циклические и гетероциклические системы со спироуглеродным атомом, проявляющие биологическую активность, относительно простыми и доступными методами. В рамках исследования были получены разнообразные производные, содержащие циклоалкановые кольца, а также лактонные, лактамные циклы и другие гетероциклические фрагменты.
Целью проекта явился синтез потенциально биологически активных кислород- и азотсодержащих гетероциклических соединений, в том числе содержащих спироугле-родный атом, взаимодействием карбоциклических реактивов Реформатского с карбонильными соединениями и производными карбоновых кислот, содержащими сопряженную двойную углерод-углеродную связь, а также с производными дикарбоновых кислот.
Для целенаправленного формирования спироциклических структур были применены два подхода с использованием цинкорганических реагентов. Первый подход связан
* Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 13-03-96010).
с использованием в синтезе цинкорганических реагентов, которые имеют электро-фильные центры, например, атомы углерода алкоксикарбонильных групп, способные взаимодействовать с вновь образующимися нуклеофильными центрами в интермедиа-тах реакции, что приводило к их циклизации. Второй подход заключался в получении спироциклических соединений за счет региоселективного присоединения цинкоргани-ческих реагентов, полученных из эфиров бромциклоалканкарбоновых кислот, к активированной двойной связи с последующей циклизацией промежуточных соединений.
Разработаны удобные методы синтеза метил 1-[(арил)(1,3-диоксо-2,3-дигидро-Ш-инден-2-ил)метил]циклопентан (или циклогексан)карбоксилатов (I, II), 4-арил-2#-спи-ро(индено[1,2-й]пиран-3,1'-циклопентан (или циклогексан))-2,5(4Я)-дионов (III, IV):
п = 1 (I, III), 2 (II, IV)
В результате взаимодействия 1-бромциклопентанкарбоксилата с цинком и амидами и метиламидами 3-арил-2-цианопропеновых кислот были получены, соответственно, 10-арил-6,8-диоксо-7-азаспиро[4.5]декан-9-карбонитрилы (V), 10-арил-7-метил-6,8-диоксо-7-азаспиро[4.5]декан-9-карбонитрилы (VI).
сомни.
V. VI
X = ZnBr, Me; R= H(V), Me(IV)
На основе производных янтарной кислоты были получены метил 1-(2-арил-5-оксо-тетрагидрофуран-3-карбонил)циклогексанкарбоксилаты (VII).
Взаимодействием карбоциклических реактивов Реформатского с дикарбонильны-ми соединениями и их азотсодержащими аналогами были получены 3,3:6,6-дибутано-3а-метил-6а-фенилтетрагидрофуро[3,2-6]фуран-2,5-дион (VIII) и 4-арил-3,3,6,6-бис(триметилен)-6а-арилтетрагидро-2#-фуро[3,2-6]пиррол-2,5(3#)-дионы (IX).
Аг1ССН=КАГ' II
О
СООМе гпВг .
огпВг
СООМе гпВг .
МеООС Вгёп—N
-22пВгОМе
Взаимодействие метил 1-бромциклоалканкарбоксилатов с цинком и 2-гидрокси-1,2-дифенилэтаноном привело к образованию 4-гидрокси-3,4-дифенил-2-оксаспи-ро[4.5]декан-1-она (X) и 4-гидрокси-3,4-дифенил-2-оксаспиро[4.4]нонан-1-она (XI).
(СНА-
Вг
2 7л\
2 Д
СООМе
Р1гч ОгпВг Р11 \/ /^(СНА
(СН2),
()/,пМг/<\ МеО О
гпВг "СООМе
■ МеОгпВг
ВйпО Иг
Р11СН(ОН)СОР1г
(СН2),
О'
СООМе
Н20(Н+)
вггпо (СН2)П
Р1г—\ -V
- гп(ОН)Вг Р1г
п = 2 (X), 1 (XI)
В результате взаимодействия метил 1-бромциклогексанкарбоксилата и цинка с бис(арилметиленгидразидами) двухосновных карбоновых кислот выделены диамиды этих кислот, содержащие при обоих атомах азота спироазетидиноновые заместители (XII-XVII):
о. н НС
-Аг
\\ и '' /-и—N
п(Н2С) н
(СН2)т-Л,Вг
О
^м-м
^ НС-Аг
0 (СН2)11Г
о
(СН2)т
СООМе
О .И—С-Аг
И4пВгН
п(Н2С)
^мс7пВгн
О N—С-Аг
н
(СН2)т
вйп
СООМе
о .И—С-Аг
п(Н-,С)
-^мСгпВгн
о N—С-Аг
Вгёп
2 Н20 (
ст
х(СН2)т
СООМе
-2 МеОгпВг
(СН2)ш
-2 гп(ОН)Вг
У
п(Н2С)
о ^ и—С-Аг ' ]МН н
о
ХП-ХУП
N—С-Аг
Н
(СН2)т
XII, XIV, XVI: т = 2; XIII, XV, XVII: т = 1; XII, XIII: п = 2;
XIV, XV: п = 3; XVI, XVII: п = 4
Взаимодействием метил 1-бромциклоалканкарбоксилатов с цинком и эфирами и вторичными амидами 2-оксохромен-3-карбоновых кислот получены метиловые и этиловые эфиры 4-(1-(метоксикарбонил)циклоалкил)-2-оксохроман-3-карбоновых кислот (XVIII, XIX) и метиловые эфиры 1-[2-оксо-3-(пиперидин-1-карбонил (или морфолин-4-карбонил))-2-оксохроман-4-ил]циклоалканкарбоновых кислот (XX, XXI).
.COY
п(Н2С)
СООМе £пВг
О ^О
СООМе
п(Н2С)'
^СООМе
НН
.,COY
XVШ-XXI
X
X
п = 1, 2, 3; X= Н, Вг; Y= ОМе (XVIII), OEt (XIX), пиперидин-1-ил (XX), морфолин-4-ил (XXI)
Присоединение реактивов Реформатского, полученных из 1-бромциклоалканкарбоксилатов и цинка, к двойной углерод-углеродной связи гетероциклического фрагмента циклогексиламидов 2-оксохромен-3-карбоновых кислот позволило получить, в зависимости от условий реакции и природы реагента, метиловые эфиры 1-[2-оксо-3-(циклогек-силкарбамоил)хроман-4-ил]циклоалканкарбоновых кислот (XXII) и 3-циклогексилспи-ро(хромено[3,4-с]пиридин-1,Г-циклоалкан)-2,4,5(3#,4аЯ,10ЬЯ)-трионы (XXIII).
ГОКНС6НП 2
п(Н2С)
- п(Н2С)
О о XXIV, XXV
X=H, X=Br; п = 3 (XXII), 2 (XXIII, XXIV), 1 (XXV)
Изучение двухстадийного взаимодействия реактива Реформатского, полученного из метил 1-бромциклогексанкарбоксилата и цинка, с ароматическими альдегидами позволило получить вместо нормальных продуктов, образующихся при одностадийной реакции, Р-оксиэфиров, замещенные диспиротетрагидропиран-2,4-дионы, а именно 16-арил-15-оксадиспиро[5.1.5.3]гексадекан-7,14-дионы (XVI).
Вг
СООМе
АгСНО
ЪпВт
СООМе
ЪпВт "СООМе
- МеОгпВг
огпВг / МеО
XXVI
Строение вновь полученных соединений было подтверждено данными ИК и ЯМР 1Н спектроскопии, а некоторых соединений - рентгеноструктурным анализом. Изучение анальгетической активности показало, что большинство синтезированных соединений проявляет эту активность на уровне эталона - анальгина, а некоторые соединения превосходят его.
Синтезированные соединения содержат в своем составе циклические и гетероциклические фрагменты, которые являются основой различных растительных и лекарственных структур. Поэтому получение новых типов таких соединений представляет интерес с точки зрения поиска у них различных полезных свойств, в частности, биологической активности, и создания на их основе новых медицинских препаратов.
X
X
Библиографический список
1. Kirillov N.F., Slepukhin P.A., Nikiforova E.A., Vasyanin A.N., Shurov S.N., Kashkin P.M. Reaction of 1-(2-bromo-4-methoxy-1,4-dioxobutyl)-cyclohexanecarboxylate with zinc and aromatic aldehydes // Mendeleev Communications. - 2014. - Vol. 24. - № 3. - P. 178-179.
2. Кириллов Н.Ф., Зелина Е.Ю., Никифорова Е.А. Взаимодействие метил 1-бромциклогексанкарбоксилата с цинком и бис^-арилметилиденгидразидами) алифатических дикарбоновых кислот // Третья Всерос. науч. конф. (с междунар. участием) «Успехи синтеза и комплексообразования». - М.: РУДН, 2014. - С. 187.
3. Комарова Д.С., Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А. Взаимодействие метил 1-бромциклогексанкарбоксилата с цинком и ароматическими альдегидами // Там же. - С. 192.
4. Никифорова Е.А., Кириллов Н.Ф., Байбародских Д.В. Взаимодействие карбоциклических реактивов Реформатского с циклогексиламидами 2-оксохромен-3-карбоновых кислот // Там же. - С. 244.
5. Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А. Взаимодействие метил 1-бромциклопентан- и 1-бромциклогексанкарбоксилатов с цинком и 2-арилметилениндан-1,3-дионами // Журн. орг. химии. - 2014. - Т. 50. - Вып. 6. - С. 804-807.
6. Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А., Шуров С.Н. Взаимодействие метил 1-бромциклопентанкарбоксилата с цинком и амидами 3-арил-2-цианопропеновых кислот // Там же. -С. 846-849.
7. Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А. Последовательное взаимодействие метил (1-бромциклогекс-1-ил)формиата с цинком и нитробензальдегидами // Там же. - С. 923-924.
8. Kirillov N.F., Melekhin V.S., Shurov S.N., Slepukhin P.A., Vasyanin A.N., Nikiforova E.A. Synthesis and structure of 4-aryl-6а-aryl-3,3:6,6-dipropanotetrahydro-2Я-íuro[3,2-й]pyп•ole-2,5(3Я)-dюnes // Mendeleev Communications. - 2014. - Vol. 24. - № 5. - P. 283-285.
9. Кириллов Н.Ф., Слепухин П.А., Никифорова Е.А., Васянин А.Н., Шуров С.Н. Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и бензоином // Изв. АН. Сер. химическая. - 2014. - № 6. - С. 1438-1440.
10. Кириллов Н.Ф., Слепухин П.А., Никифорова Е.А. Строение 3,3:6,6-дибутано-3а-метил-6а-фенилтетрагидрофуро[3,2-й]фуран-2,5-диона // Журн. структ. химии. - 2015. - Т. 56. - № 1. -С. 193-194.
11. Кириллов Н.Ф., Махмудов Р.Р., Никифорова Е.А., Марданова Л.Г. Синтез и антиноцицептивная активность производных 4-(1-метоксикарбонилциклогексил)- и 6-бром-4-(1-метоксикарбонилциклогексил)-2-оксохроман-3-карбоновых кислот // ХФЖ. - 2015. - Т. 49. - № 8. -С. 13-15.
12. Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А., Байбародских Д.В. Взаимодействие метил 1-бромциклоалканкарбоксилатов с цинком и циклогексиламидами 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновых кислот // Журн. орг. химии. - 2015. - Т. 51. - Вып. 4. - С. 535-538.
13. Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А., Васянин А.Н., Дмитриев М.В. Синтез 16-арил-15-оксадиспиро[5.1.5.3]гексадекан-7,14-дионов реакцией Реформатского // Там же. - С. 530-534.
14. Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А., Дмитриев М.В. Строение этил Е-6-бром-4[1-(метоксикарбонил)циклобутил]-2-оксохроман-3-карбоксилата // Журн. структ. химии. - 2015. -Т. 56. - № 7. - С. 1474-1476.
15. Кашкин П.М. Синтез монометиловых эфиров оксодикарбоновых кислот реакцией Реформатского / Сб. статей студ. конф. «Вектор науки». - Пермь, 2014. - С. 102-103.
16. Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А., Махмудов Р.Р., Марданова Л.Г. Способ получения 1-[3-(циклогексилкарбомоил)-2-оксохроман-4-ил]циклопентанкарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность // Патент РФ № 2549357. Опубл. 27.04.2015 г. Бюл. № 12.
17. Кириллов Н.Ф., Никифорова Е.А., Махмудов Р.Р., Марданова Л.Г. Способ получения метил 1-[(1,3-ди-оксо,2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)(4-метилфенил)метил]циклогексанкарбоксилата, проявляющего анальгетическую активность // Патент РФ № 2549566. Опубл. 27.04.2015 г. Бюл. № 12.
SYNTHESIS OF POTENTIALLY BIOLOGICALLY ACTIVE SPYROHETEROCYCLIC COMPOUNDS VIA CARBOCYCLIC REFORMATSKY REAGENTS
N.F. Kirillov, D.V. Baybarodskikh, E.Yu. Zelina, R.R. Machmudov, Е.А. Nikiforova
Perm State National Research University
Synthesis of spyroheterocyclic products via the interaction of carbocyclic Reformatsky reagents with electrophilic substrates, such as carbonyl and carbonyl-containing compounds, a,P- unsaturated carbonyl compounds and amides, as well as anhydrides of dicarboxylic acids was studied during the research. Spyroheterocyclic structures are formed via cyclisation of intermediates, produced by addition of Reformatsky reagents to electrophiles.
Keywords: Reformatsky reagent, pyran-2-ones, pyperidine-2,6-diones, pyran-2,4-diones, furanones, furofurandiones, furopirroldiones, chromenones, chromenopyridintriones, azetidinones.
Сведения об авторах
Кириллов Николай Федорович, кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии, Пермский государственный национальный исследовательский университет (ПГНИУ), 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15; e-mail: kirillov@psu.ru
Байбародских Даниил Владимирович, инженер, ПГНИУ; e-mail: Daniil.Bay@gmail.com Зелина Елена Юрьевна, инженер, ПГНИУ; e-mail: zelina.e@psu.ru
Махмудов Рамиз Рагибович, кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры экологии человека и безопасности жизнедеятельности, ПГНИУ; e-mail: bav@psu.ru
Никифорова Елена Александровна, кандидат химических наук, старший преподаватель кафедры органической химии, ПГНИУ; e-mail: vikro@ya.ru
Материал поступил в редакцию 21.10.2016 г.
