CC BY
25
УДК 547.421:547.233:547.271
Л. И. Бородин (асп.)1, Г. Н. Шайхуллина (асп.)2, Р. М. Султанова (д.х.н., проф.)2
СИНТЕЗ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ О- и S-СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ АЦЕТАЛЕЙ И ИХ ГЕТЕРОАНАЛОГОВ
1 Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова, кафедра общей и физической химии 150003, г. Ярославль, ул. Советская, 14; тел. (4852)797702, e-mail: borodin-leonid@yandex.ru 2Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра общей и аналитической химии 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2420854, e-mail: rimmams@yandex.ru
L. I. Borodin1, G. N. Shaikhullina2, R. M. Sultanova2
SYNTHESIS OF POLYFUNCTIONAL O- AND S-CONTAINING HETEROCYCLES BASED ON CYCLIC ACETALS AND THEIR HETEROANALOGUES
1 P.G. Demidov Yaroslavl State University 10, Sovetskaya Str., 150000, Yaroslavl, Russia; e-mail: borodin-leonid@yandex.ru 2Ufa State Petroleum Technological University I, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; e-mail: rimmams@yandex.ru
Каталитическое взаимодействие moho-, ди- и тризамещенных 1,3-диоксанов с этил-2-диазо-3-оксобутиратом приводит к образованию 9-ти-членных О-содержащих гетероциклов. Использование в качестве катализатора Cu(OTf)2 позволило получить производные 8,9-дигидро-7H-1,3,6-триоксонина с выходами до 99%. Исследование влияния природы исходных циклических ацеталей показало, что структура исходного 1,3-диоксана оказывает ключевое влияние на протекание реакции. Так, наличие электрофильных заместителей в 4-м и/или 5-м положении гетероцикла значительно облегчает протекание процесса, в то время как введение заместителей во 2-е положение существенно замедляет его. Найдено, что в аналогичных условиях 1,3-дитиан реагирует с диазоацетоуксус-ным эфиром, давая функционально замещенный оксадитионин.
Ключевые слова: диазокетоэфир; 1,3-диокса-ны; 1,3-дитиан; илиды; карбеноиды; катализ; О-макрогетероциклы; С—О внедрение.
Работа выполнена в рамках конкурса РФФИ «Научные проекты, выполняемые молодыми учеными под руководством кандидатов и докторов наук в научных организациях Российской Федерации в 2016 году», мол-нр, № 16-33-50176.
Catalytic interaction of mono-, di- and tri-substituted 1,3-dioxanes with ethyl-2-diazo-3-oxobutyrate leads to 9-membered O-containing heterocycles. Use of a catalyst as Cu(OTf)2 yielded derivatives of 8,9-dihydro-7H-1,3,6-trioxonine with yields of up to 99%. Investigation of the influence the nature of the starting cyclic acetals showed that the structure of the starting 1,3-dioxane has a key influence on the reaction. Thus, the presence of electrophilic substituents at the 4-and/or 5-position of the heterocycle greatly facilitates the process, while the introduction of substituents in the second position it significantly slows down. It was found that under similar conditions, 1,3-dithiane reacts with ethyl 2-diazo-3-oxobutyrate, giving functionally substituted oxadithionine.
Key words: carbenoids; catalysis; 1,3-dioxane; diazoketoeters; 1,3-dithiane; O-macroheterocycles; C—O insertion; ylides.
The work was performed as part of the competition of RFBR «Research projects of carried out by young scientists under the leadership of PhDs in the scientific organizations of the Russian Federation in 2016», mol_nr, №16-33-50176.
Дата поступления 29.09.16
Известно, что каталитическое взаимодействие диазокарбонильных соединений по С—О связи органических субстратов протекает через промежуточное образование оксониевых илидов, внутренняя стабилизация которых ([ 1,2]-гидридный сдвиг или [2,3]-сигматроп-ная перегруппировка) приводит к функционально замещенным 1,4-дигетероциклоалка-нам 1-3. Многие из них являются исходными субстратами для получения биологически активных веществ на основе доступных реагентов 4—7.Ранее нами исследованы основные закономерности и специфические особенности каталитического взаимодействия метилдиазоа-цетата с циклическими ацеталями, кеталями, 1,3-оксатиоланами, 1,3-оксазолидинами 8 и 1,3-диоксанами 9'10 в присутствии Си-, Рё- и ИЬ-содержащих катализаторов.
Настоящая работа посвящена изучению влияния природы заместителей, гетероатома и катализатора на каталитическое взаимодействие этил-2-диазо-3-оксобутирата (1) с моно-, ди- и тризамещенными 1,3-диоксанами и 1,3-дитианом, в качестве которых использованы 1,3-диоксан (2а), 1,3-дитиан (4), а также замещенные шестизвенные циклические ацетали 2Ь—£ (схема 1). Среди медьсодержащих катализаторов карбеноидного разложения диазоке-тоэфира — СиС1, [Си0Т^2-С6Н6, СиБ04, Си(асас), Cu(0Tf), в том числе с применением солей имидазолия ([Ьш1ш]+С1-, [Ьш1ш]+БР4-, [Ьш1ш]+РР6-)наиболее эффективным в выбранных условиях оказалсяСи(ОТ02. При его использовании выходы продуктов реакции составили от 45 до 99 %. Поэтому в дальнейшем все реакции проводились с использованием именно этого катализатора.
О
О
К1 К2
,К3
О^О
2а,Ь,е1
а Ь е 1
Изучение влияния природы исходныхге-тероциклов 2а—£ показало, что структура исходного 1,3-диоксана оказывает существенное влияние на протекание реакции. Так, 1,3-диок-саны 2C'd, имеющие заместитель во 2-м положении (I-Рг, РЬ), в выбранных условиях реагируют очень медленно, и соответствующие макроциклы образуются в следовых количествах (<2%). В тоже время введение электро-фильных заместителей в 4-е или 5-е положение гетероцикла 2^6^ облегчает взаимодействие и соответствующие макроциклы З^е^ образуются с выходами 45—97 % (табл. 1).
Полученные результаты согласуются с
11
имеющимися в литературе данными о механизме протекания реакции, в соответствии с которым образование макроциклов 3а—£ происходит в результате атаки карбеноидной частицы по менее затрудненному атому кислорода О (1) диоксана 2а—£, а второй атом кислорода О (3), находящийся в а-положении к электро-фильному заместителю способствует генерированию О-илида, который далее, в соответствии с правилом Болдуина, циклизуется, приводя к соответствующему 1,3,6-триоксонину.
Взаимодействие 1,3-дитиана 4 с этил-2-ди-азо-3-оксобутиратом в бензоле в присутствии Си(ОТ02 (схема 2) приводит к этиловому эфиру (8Z)-9-метил-5, 6-дигидро-4Н-3, 7-дитио-1 -оксонин-8-карбоновой кислоты 5 с выходом 75%. Как и в случае 1,3-диоксанов,внедрение карбеноидной частицы происходит по связи С—Б (1), однако повышенная нуклеофиль-ность атома серы облегчает протекание реакции, и оксадитонин 5 образуется с большим выходом, чем триоксанин 3а, полученный из 1,3-диоксана (табл. 1, строка 1).
О
К1
[кат]
45-99%
К2 К3
О
3а,Ь,е1
12
К1 К1 К1
К2
К2= К2= К2=
К3=Н Н,К3=Ме Ме,К3=Н Ме,К3='Рг
Схема 1. Реагенты и условия: бензол, 80 °С, 4 ч, соотношение реагентов диазосоединение:1,3-диоксан: :Си(ОТ(}2= 100:100:1
О
1
О
п
1 то! %, Си(ОТ1}2
Ы2 С6Н6, 80оС, 4 ч
О
75%
Схема 2
N
2
+
1
+
4
5
Таблица 1
Выходы продуктов каталитического взаимодействия замещенных 1,3-диоксанов с этил-2-диазо-3-оксобутиратом в присутствии Cu(OTf)2
№ субстрат продукт Выход, %
1 п 2а Х °3а 54
2 2Ь / 3Ь 45
3 п "Рг 2с / "Рг 3с следы
4 п РИ 2Ь / РИ 3Ь следы
5 Ме Ме Л 2е ° Ме II °^ГМе Х °3е 97
6 Ме Ме 21 ° Ме 99
Полученный макроцикл 5 охарактеризован спектрами ЯМР 1Н, 13С и ЯМР. Спектры свидетельствуют о наличии фрагмента 5С(СО2Е0=С(Ме)ОСН25 в 9-членном гетеро-цикле, что указывает на внедрение карбеноид-ной частицы по связи С—Б 1,3-дитиана 4. В спектре ЯМР 1Н оксадитионина 5 метилено-вым протонам фрагмента ОСН2Б соответствуют два дублета в области 3.4 м.д. (геминальная КССВ 2/ составляет 15.5 Гц). Протоны СН2-групп, находящиеся в а-положении к атомам серы в 4-м и 6-м положениях, резонируют в более сильном поле (5К2.65—2.82 м.д.) по сравнению с аналогичными протонами в 1,3,6-триоксонине 3а. В спектрах ЯМР 13С Б-содер-жащего макроцикла сигналы углеродных атомов С(8) и С(9) при двойной С=С-связи в результате влияния а- и ^-эффектов атома кис-
12
лорода и метильной группы 12 проявляются в более слабом поле по сравнению с сигналами аналогичных атомов О-содержащего макроцикла 3а (химические сдвиги атомов С(8) и С(9) в оксадитионине 5 равны соответственно 69.7 и 198.7 м.д.).
Таким образом, на основе каталитического взаимодействия замещенных 1,3-диоксанов и 1,3-дитиана предложен однореакторный метод получения функционально замещенных девятичленных полигетероциклов.
Экспериментальная часть
Хроматографический анализ продуктов реакции выполняли на хроматографе Крис-талл-2000М (Россия). Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометре «Вгикег
AVANCE-500» (500 и 125 МГц соответственно) в CDCl3, внутренний стандарт — SiMe4. Масс-спектры записаны на масс-спектрометре «Shimadzu LCMS-2010 EV» в режиме ХИАД. ТСХ-анализ проводили на хроматографических пластинах Silufol фирмы «Merk». Препаративное разделение осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле mesh 60100 фирмы «Lancaster».
Используемые в работе растворители (бензол, толуол, гексан, этилацетат, диэтиловый эфир) очищали и абсолютировали по стандартным методикам 13' 14, исходные диоксаны получали по известным методикам 15.
К раствору 1.2 ммоль диоксана 2a—f, содержащего 1.2-10-5 моль катализатора Cu(CF3SO3)2, при интенсивном перемешивании и температуре 80 оС добавляли в течение 15 мин раствор 0.6 ммоль этил-2-диазо-3-оксобутирата 1 в 10 мл бензола. Реакционную массу перемешивали при нагревании 4 ч. По окончанию реакции (контроль по ГЖХ) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через тонкий слой си-лика- геля, растворитель удаляли в слабом вакууме и остаток хроматографировали на SiO2.
3TM-(4Z)-4-MeTM-8'9^Hr^po-7H-1'3'6-триоксонин-5-карбоксилат (3a). Выход 54%, бесцветное масло, Rf 0.45 (бензол—этилацетат, 9.5:0.5). Спектр ЯМР JH (в CDCl3, в S, м.д.): 1.33 т (3H, CH3, J= 7.1 Гц), 1.90-1.97 м (2H, CH2CH2), 2.19 с (3H, CH3), 3.97-4.00 м (оба по 2H, CH20), 4.25 к (2H, CH20, 3J=7.1 Гц), 5.15 с (2H, CH20), спектр ЯМР 13С (в CDCl3, в S, м.д.): 14.3 (CH3), 17.7 (CH3), 29.7 (CH2CH2), 60.5 (CH20), 66.4 (CH2O), 70.9 (CH2CH2), 93.9 (CH2O), 134.8 (C), 154.3 (C), 165.7 (C=O). Масс-спектр (ХИ), m/z: 217 [М + H]+, (вычислено m/z: 216 для C10H16O5).
Этил-(4Z)-4'9-димeтил-8'9-дигидpo-7H-1'3'6-триоксонин-5-карбоксилат (3b). Выход 45%, бесцветное масло, Rf 0.25 (бензол—этил-ацетат, 9.5:0.5). Спектр ЯМР (в CDCl3, в S, м.д.): 1.22 д (3H, CH3, J=6.4 Гц), 1.33 т (3H, CH3CH2, J= 7.1 Гц), 1.63-1.73 м (1H, CH2CH), 1.95-2.05 м (1H, CH2CH), 2.20 с (3H, CH3), 3.70-3.77 м (1H, CH), 4.15-4.21 м, (2H, CH2CH2), 4.25 кв (2H, CH2CH3, J=7.1 Гц), 4.24-4.32 м (2H, CH2), 5.06 д (1H, 0CH20, J=6.2 Гц), 5.15 д (1H, 0CH20, J=6.2 Гц), спектр ЯМР 13С (в CDCl3, в S, м.д.): 13.9 (CH3), 14.0 (CH3), 21.2 (CH3), 29.6 (CH2CH), 62.1 (CH2O), 71.0 (CH2), 71.7 (CHCH3), 93.2
(CH2O), 133.2 (C), 154.4 (C), 167.0 (C=O). Масс-спектр (ХИ), m/z: 231 [М + Н]+, (вычислено m/z: 230 для C11H18O5).
Этил-(^)-4,8,8-триметил-8,9-дигидро-7Н-1,3,6-триоксонин-5-карбоксилат (3c). Выход 99%, бесцветное масло, Rf 0.36 (бензол— этилацетат, 9.5:0.5). Спектр ЯМР 1Н (в CDCl3, в 8, м.д.): 0.92 с (6H, 2CH3), 1.33 т (3H, CH3CH2J=7.2 Гц), 2.19 с (3H, CH3), 3.59 с (2H,CH2), 3.70 c (2H, CH2O), 4.24 кв (2H, CH2CH3, /=7.1 Гц), 4.87 с (2H, CH2O), спектр ЯМР 13С (в CDCl3, в 8, м.д.): 14.3 (CH3), 17.4 (CH3), 22.5 (CH3), 22.7 (CH3), 36.7 (C), 60.6 (CH2O), 73.5 (CH2O), 81.2 (CH2), 92.9 (CH2O), 139.3 (C), 153.9 (C), 165.6 (C=O). Масс-спектр (ХИ), m/z: 245 [М + H]+, (вычислено m/z: 244 для C12H20O5).
Этил-(^ )-9 -изопропил-4,8,8-триметил-8,9-дигидро-7Н-1,3,6-триоксонин-5-карбоксилат (3d). Выход 97%, бесцветное масло, Rf 0.31 (бензол—этилацетат, 9.5:0.5). Спектр ЯМР 4Н (в CDCl3, в 8, м.д.): 0.79 c (3H, CH3), 0.97 д (CH3CH, /=6.7 Гц), 1.09 с (3Н, CH3), 1.04 д (3Н, CH3CH, /=6.7 Гц), 1.29 т (3H, CH3CH2, /=7.1 Гц), 1.36-1.41 м (1Н, CHCH3), 2.20 с (3H, CH3), 4.25 кв (2H, CH3CH2, /=7.1 Гц), 4.31-4.38 м (1Н, CH), 4.47 д (2Н, CH2, /=14.4 Гц), 5.06 д (1H, OCH2O, /=6.2 Гц), 5.15 д (1H, OCH2O, /=6.2 Гц), спектр ЯМР 13С (в CDCl3, в 8, м.д.): 13.8 (CH3CH2), 13.9 (CH3), 18.6 (CH3CH), 18.7 (CH3CH), 24.1 (CH3), 28.4 (CH3), 30.7 (CHCH3), 39.4 (C), 62.1 (CH), 82.7 (CH2), 87.5 (CH), 96.8 (CH2O), 135.1 (C), 155.1 (C), 164.2 (C=O). Масс-спектр (ХИ), m/z: 287 [М + Н]+, (вычислено m/z: 286 для C15H26O5).
Этил-(8Z)-9-метил-5,6-дигидро-4H-i,3,7-оксодитионин-8-карбоксилат (3f). Выход 75%, бесцветное масло, Rf 0.43 (бензол—этил-ацетат, 9.5:0.5). ^ектр ЯМР (в CDCl3, в 8, м.д.): 1.30 т (3H, CH3CH2 /=7.1 Гц), 2.10-2.21 м (2H, C^CH^CH?), 2.35 с (3H, CH3), 2.65д.д.д (1Н, SCH2, /=16.0, /=9.8, /=2.9), 2.73 д.д.д (1Н, SCn., /=14.6, /=6.7, /=4.3 Гц), 2.82 м (1H, SCH2), 2.832 м (1H, S^),3.38 и 3.43д (оба по 1H, OCH2S, /=15.5 Гц), 4.25 к (2H, CH2O, /=7.1), спектр ЯМР 13C (в CDCl3, в 8, м.д.): 13.9 (CH3), 26.3 (CH3), 28.5 (CH2S), 33.8 (CH2), 34.9 (CH2S), 40.1 (OCH2S), 62.7 (CH2O), 69.7 (C-S), 169.4 (C=O), 198.7 (C-S). Масс-спектр (ХИ), m/z: 249 [М + Н]+, (вычислено m/z: 248 для C10H16O3S2).
Литература
1. Doyle M. P., Mc Kervey M. A. Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds: From Cyclopropanes to Ylides.— N.Y.: Wiley, 1998.- 652 p.
2. Шапиро E. А., Дяткин А. Б., Нефедов О. M. Карбеновые реакции диазоэфиров с о-связями как эффективный метод алкоксикарбонилмети-ленирования органических соединений // Усп. хим.- 1993.- Т.62.- С.485-509.
3. Doyle M. P., Forbes D. C. Nitrogen, Oxygen and Sulfur Ylide Chemistry.- Oxford: Oxford University Press, 2002.- 141 p.
4. Marmsater F. P., West F. G. Iterative Approach to Polycyclic Ethers Based on Stereoselective Oxonium Ylide [2,3]-Shifts // J. Am. Chem. Soc.- 2001.- V.123, №21.- P.5144-5145.
5. Clark J. S., Baxter C. A., Castro J. L.Synthesis of the Tricyclic Core of the Marine Natural Product Labiatin A // Synthesis.- 2005.-№19.- P.3398-3404.
6. Yakura T., Muramatsu W., Uenishi J. Stereoselective Synthesis of C3-C12 Dihydro-pyran Portion of Antitumor Laulimalide Using Copper-Catalyzed OxoniumYlide Formation -[2,3] Shift // Chem. Pharm. Bull.- 2005.-V.53.- №8.- P. 989-994.
7. Hodgson D. M., Angrish D. Consecutive Alkene Cross-Metathesis/OxoniumYlide Formation-Rearrangement: Synthesis of the Anti-HIV Agent Hyperolactone C // Org. Lett.- 2008.- V.10.-№24.- P.5553-5556.
8. Sultanova R.M., Khanova M.D., Dokichev V.A. Catalytic Interaction of 1,3-Diheteracycloalkanes with Diazocompounds // ARKIVOC.- 2009.-P.236-247.
9. Султанова P.M., Каташова B.P., Петров Д.А., Фатыхов А. А., Злотский С.С., Докичев В.А. Катализируемое Rh2(OAc)4 взаимодействие 1,3-диоксанов с метилдиазоацетатом // Изв. АН. Сер. хим.- 2001.- №5.- C.828-831.
10. Иванова Л.Н., Лобов А.Н.,Фатыхов А.А., Султанова P.M., Злотский С. С., Докичев В.А. Цик-лопропанирование 5-(аллилоксиметил)-5-этил-и 5-(металлилоксиметил)-5-этил-1,3-диоксанов метилдиазоацетатом // ЖОрХ.- 2011.- Т. 47, №11.- C.1716-1721.
11. Jaber D. M., Burgin R. N., Hepler M., Zavalij P., Doyle M. P.Control of selectivity in the generation and reactions of oxoniumylides // Chem. Commun.- 2011.- V.47.- P.7623-7625.
12. Pretsch E., Buehlmann P., Badertscher M. Structure Determination of Organic Compounds 4th ed.- Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2009.- 420 p.
13. Гордон А., Форд P. Спутник химика.- M.: Мир, 1976.- 589 c.
14. Кейла Б. Лабораторная техника органической химии.- М.: Мир, 1966.- 591c.
15. Рахманкулов Д. Л., Зорин В. В., Латыпова Ф. Н., Мусавиров Р. С., Сираева И. Н. Методы синтеза 1,3-дигетероаналогов циклоалканов.-Уфа: изд-во «Реактив», 1998.- 254 c.
References
1. Doyle M. P., McKervey M. A. [Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds: From Cyclopropanes to Ylides]. N.-Y., Wiley Publ., 1998, 652 p.
2. Shapiro E.A., Dyatkin A.B., Nefedov O. M. [Carbene reactions of diazoesters with o-bonds as an effective method for the alkoxycarbonylme-thylenation of organic compounds]. Russ. Chem. Rev., Int. Ed., 1993, vol.62, pp.447-472.
3. Doyle M. P., Forbes D. C. [Nitrogen, Oxygen and Sulfur Ylide Chemistry]. Oxford: Oxford University Press, 2002, 141 p.
4. Marmsater F. P., West F. G. [Iterative Approach to Polycyclic Ethers Based on Stereoselective Oxonium Ylide [2,3]-Shifts]. J. Am. Chem. Soc., 2001, vol.123, no.21, pp.5144-5145.
5. Clark J. S., Baxter C. A., Castro J. L. [Synthesis of the Tricyclic Core of the Marine Natural Product Labiatin A]. Synthesis, 2005, no. 19, pp.3398-3404.
6. Yakura T., Muramatsu W., Uenishi J. [Stereoselective Synthesis of C3—C12 Dihydropyran Portion of Antitumor Laulimalide Using Copper-Catalyzed OxoniumYlide Formation — [2,3] Shift]. Chem. Pharm. Bull., 2005, vol.53, no.8, pp.989-994.
7. Hodgson D. M., Angrish D. [Consecutive Alkene Cross-Metathesis/Oxonium Ylide Formation-Rearrangement: Synthesis of the Anti-HIV Agent Hyperolactone C]. Org. Lett., 2008, vol.10, no.24, pp.5553-5556.
8. Sultanova R.M., Khanova M.D., Dokichev V.A. [Catalytic Interaction of 1,3-Diheteracyclo-alkanes with Diazocompounds]. ARKIVOC, 2009, pp.236-247.
9. Sultanova R.M., Katashova V.R., Petrov D.A., Fatykhov A. A., Zlotsky S.S., Dokichev V.A. [Rh2(OAc)4-catalyzed reaction of 1,3-dioxanes with methyl diazoacetate]. Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2001, no.5, pp.828-831.
10. Ivanova L. N., Lobov A. N., Fatykhov A. A., Sultanova R. M., Zlotskii S. S., Dokichev V. A. [Cyclopropanation of 5-(Allyloxymethyl)-and 5-(Methallyloxymethyl)-ethyl-1,3-dioxanes with Methyl Diazoacetate]. Russ. J. Org. Chem., 2011, vol.47, no.11, pp.1755-1760.
11. Jaber D. M., Burgin R. N., Hepler M., Zavalij P., Doyle M. P. [Control of selectivity in the generation and reactions of oxoniumylides]. Chem. Commun., 2011, vol.47, pp.7623-7625.
12. Pretsch E., Buehlmann P., Badertscher M. Structure Determination of Organic Compounds 4th ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg Publ., 2009, 420 p.
13. Gordon A.J., Ford R. A. Sputnik khimika [The Chemist's companion]. Moscow, Mir Publ., 1976, 589 p.
14. Keyla B. Laboratornaya tekhnika organicheskoi khimii [Laboratory equipment of organic chemistry]. Moscow, Mir Publ., 1966, 591 p.
15. Rakhmankulov D. L., Zorin V. V., Latypova F. N., Musavirov R. S., Siraeva I. N. Metody sinteza 1,3-digeteroanalogov tsikloalkanov [Methods of synthesis of 1,3-diheteroanalogues of cycloalkanes]. Ufa: Reaktiv Publ., 1998, 254 p.
