CC BY
17ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ
Т 49 (4) ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2006
УДК 547,239.2
В. В. Соснина, Е. Р. Кофанов
СИНТЕЗ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ
АРОМАТИЧЕСКИХ НИТРИЛОВ*
(Ярославский государственный технический университет)
(E-mail: [email protected])
Рассмотрены пути синтеза 1,2,4-оксадиазолов, 1,2,4,5~тетразинов, пиридазинов, /, 2,4-триазолов, 1,3,5-триазинов, 2,4-ди фенилхина :j о л и п о в на основе нитрилов ароматических карбоновых кислот. Описаны методы получения полифункциональных соединений, содержащих перечисленные циклы, механизмы образования указанных гетероциклов.
L ВВЕДЕНИЕ
Нитрилы ароматических карбоновых кислот привлекают внимание химиков, работающих над решением различных проблем, как практического, так и теоретического характера. На основе нитрилов получаются соединения, которые применяются для получения биологически активных веществ, красителей, мономеров для термостойких полимеров, взрывчатых веществ и др. В настоящей работе рассматриваются пути получения из ароматических нитрилов некоторых азотсодержащих гетероциклов.
> ...................—.ш—.
Кофанов Евгений Романович, док-гор химических наук, профессор кафедры органической химии Ярославского государственного технического университета.
Область научных интересов: реакции злектрофильного ароматического замещения, синтез гетероциклических соединений на основе нитрилов ароматических карбоновых кислот, изучение механизмов реакций, кваитовохнмические расчеты, тел. (4852) 480077, (4852) 480075
Соснина Валентина Вячеславовна, кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии Ярославского государственного технического университета. Область научных интересов: исследования реакций получения нитрилов ароматических карбоновых кислот, изучение механизмов реакций получения гетероциклических соединении на основе нитрилов ароматических карбоновых кислот, тел. (4852)440529, e-mail: sosnimivv@ystii,ru
* Обзорная статья
II. 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛЫ
Вещества, содержащие фрагменты 1,2,4-оксадиазола, используются при получении препаратов для лечения болезни Паркинсона, профилактики и лечения всех форм бронхиальной астмы, воспалительных и аллергических заболеваний различных органов (легких, печени, почек, сердца, глаз), шоковых состояний, кожных заболеваний (в частности псориаза, полиморфных дерматозов), для предотвращения реакции отторжения при трансплантации органов [I].
Ароматические нитрилы (1) служат исходными соединениями в синтезе 1,2,4-оксадиазолов (4).
Схема К
Реакция протекает (схема 1) через стадию получения амидоксимов (2), которые в дальнейшем при взаимодействии с ангидридами или галогенан-гидридами карбоновых кислот (3) образуют 1,2,4-оксадиазолы (4)>
Чаще всего амидоксимы получают из ароматических нитрилов действием гидроксиламина [2,3] (схема 2)*
NH
ОН
'NH
^он
Схема 2.
Гидрохлорид гидроксиламина в водно-спиртовом или водном растворе обрабатывают эквивалентным количеством основания (карбонат натрия, гидроокиси щелочных металлов, алкоголяты щелочных металлов) и добавляют нитрил, после чего реакционную смесь обычно нагревают.
Синтез амидоксимов сопровождается побочной реакцией образования амидов (схема 3):
/X О-Н
О У^М^О
и? з
NR
NH,OH
-Ч
H,N-NHOH
- NHj-t- N^2H20
Схема 3.
Атом углерода ыитрильной группы атакуется не атомом азота, а более электроотрицательным атомом кислорода молекулы гидроксиламина (5, схема 3). Образующееся неустойчивое промежуточное соединение (6) реагирует с избытком гидроксиламина, превращаясь в амид. Для подавления этого процесса к реакционной смеси добавляют 8-гидроксихинолин, действие которого, по-видимому, сводится к связыванию в хелатные комплексы ионов металлов, вероятно, катализирующих образование амидов [2].
Образование 1,2,4-оксадиазольного цикла происходит в результате взаимодействия амидоксимов с гаяогенангидридами [2-8].
N1-1
.ОН
+ RCOC1
Схема 4.
Применение в качестве ацилирующего агента циклических ангидридов дикарбоновых кислот позволяет получать 1 Д,4-оксадиазолы? содержащие карбоксильные группы (К- (СН2)п-СООН, схема 1), Вместо галогеиангидридов и ангидридов кислот можно использовать сами кислоты, применяя в качестве реагента дидиклогексилкарбодиимид (ДЦК) [9], Циклизацию актированного амидоксима (73 схема 4) можно ускорить с помощью катализатора: тетрабутиламмоний фторида [5].
Для получения 1,2,4-оксадиазолов применяют реакцию амидоксимов с карбонильными соединениями [10]: х
-мн2+ ^—R
R
Схема 5,
Конденсацию ароматического амидоксима с альдегидами (8, схема 5) можно проводить в присутствии катализатора: ионообменной смолы (Amberlite IRP-64). Образовавшийся на первой стадии 4,5-ди-гидро-1Д,4-оксадиазол (9) окисляют с помощью диоксида марганца или гипохлорита натрия.
Некоторые результаты синтеза 1,2,4-окса-диазолов на основе нитрилов и амидоксимов приведены в таблД.
Таблица L
Результаты синтеза некоторых 1,2,4-оксадиаэолев Table Results of synthesis of the some 1,2,4-oxadiazoJes
4YR'
N-0
R R' Выход, % Т °С 1 ПЛ5 ИК спектр, см"1
3-N02-Ph- 3-NOrPb- 78 171-173 1540 (vc=N) 1515, 1345 (VN02)
З-МСЬ-РЬ- -{€Б,)ГСООН 96 139-141 3300, 2600(v0H) 1710 (voo) 1530 (vc„N) 1515,1340 (vN02) 920(v0H)
3-NOrFh- -(CH2)-CO-NH- Ph-4-COOH 76 140-142 3300, 2600(v0H) I7!0 (v( .0); 1650 (voo) (I амид) 1530 (von), 1520(5nh) (" амид) 1515,1340 (vNÜ2) 920 (60H)
Rh 11 Ph 4-СН3-Р!ь 64 154-159 1564Д)9 (von) 830,02 (vM,iaM.) 764,07 (v1>2^,)
¿Vy4 о 4-СНз- 46 152-155 2650-2500 (v0H) 1680 (voo) 1530 (vc=N) 1240 (vAr_0_Ar) 950 (бон)
ПЬ 2?4-ДИАРИЛХИНАЗОЛИНЫ
Производные 2,4-диарилхиназолинов используются для получения азокрасителей [11]> веществ, обладающих противовирусной активностью
[12]. Они могут быть использованы в клинической практике в качестве гипотензивных средств [13].
Один из методов получения 2,4-диарил-хиназолинов (11) основан на реакции ароматических нитрилов (1) с ароматическими амидами (10):
NH
R'
R
10
R
Схема 6,
Процесс протекает в присутствии хлористого алюминия и пятихлористого фосфора [14], Можно предположить следующую схему протекания реакции:
A
Ph NH 10
AIC14-
14
A,CV Знс!
Ph
Схема 7,
И
Исходный бензанилид (10) в присутствии РС15 превращается в иминохлорид (12), который под действием А1С13 образует карбокатион, подвергающийся атаке ароматического нитрила (1). В карбока-тионе (13) происходит внутримолекулярное элек-трофильное замещение (14) с образованием продукта реакции (11). Таким образом, ключевой стадией реакции является образование имлнохлорида, который можно получать индивидуально, нагревая ароматический амид в растворе инертного растворителя (эфир, толуол) с подходящими хлорирующими агентами, выбор которых чрезвычайно широк (например, РС13, БОСЬ, АгБОзС!, СОС12, Р11РС14, РЬзР-ССЦ). Наиболее удобно проводить хлорирование тионил-хлоридом.
Некоторые результаты синтеза 2,4-диарил-хиназолинов на основе нитрилов и анилидов приведены в табл. 2,
Таблица 2.
Результаты синтеза некоторых 2,4-ди-арилхииазолинов Table Results of synthesis of the some 2,4-diarylquinazolines
. n.
R R' R" Выход, % f 0/~> ! ГШ? ГШР, 8, м.д,
Ph- 4-NOj-Ph- 6-СИ* 45 22 \ -222 8,61(d,2H,Ar) Sf47(d,2H,Ar) 8,10(d,2H9Ar) 8,03{d,lH,Ar) 7,80(d,lH,Ar) 7,77(s,l H,Ar) 7,48(m,3H,Ar) 2,55(s,3H,CH)
4-NG2-Ph- CHj- H 74 171-173 8,82(d,2H,Ar) 8,37(d,2H,Ar) 8,29(d,lH,Ar) 8,05(d,lH,Ar) 8,00 (t,lH,Ar) 7,75 (t,lHfAr) 3505(s,3H,CH)
Ph- 2,44NOib-Ph- H 53 228-230 9,02(s,lH,Ar) 8,76(d,lH,Ar) 8,54(t,2H,Ar) 8,17(d,lH,Ar) 8,07(d,lH,Ar) 8,01(t,lH,Ar) 7,73(d,lH,Ar) 7,63(t,1H»Ar) 7,48(ni,3H,Ar)
4-NCh-Ph- H 81 322-325 8,87(d,4H,Ar) 8,43(s,lH,Ar) 8,38(d,4H,Ar) 8,33(d,2RAr) 8,24(d,2H,Ar) 8,22(d,2H,Ar) 8,1 l(t»2H,Ar) 7,98{t, lH.Ar) 7,83 (t,2HtAr)
4-NOi-Ph- COOH H 79 >350 8,90(d,4H,Ar) 8,70(d,4H,Ar) 8,35(d,IH,Ar) 7,70(t,l H,Ar) 7,55(d,lH,Ar) 7Д l(t,IH,Ar)
Ph- 4-MHrPh- 6-ah 80 165-166 8,61(d,2H,Ar) 7,95(t,2H,Ar) 7,70{t,3H,Ar) 7,45(in,3H,Ar) 6,90(d,2H,Ar)
IV. 1,2,4,5-ТЕТРАЗИНЫ, ПИРИДАЗИНЫ, ТРИАЗОЛЫ
И 1Д5-ТРИАЗИНЫ
Широкий спектр полезных свойств проявляет группа гетероциклических соединений на основе ароматических нитрилов, синтез которых осуществляется рядом последовательных стадий (схема 8), а
наличие разнообразных заместителей в ароматических фрагментах позволяет создать гамму веществ с различными свойствами. Замещенные 1,2,4,5-тетра-зины (17) используют для получения антибиотиков [16], полимеров для оптоэлектроники [17]; пирида-зиновые циклы (18) присутствуют в структуре про-стогландинов [18], обезболивающих препаратов [21]; триазолы (20) проявляют противогрибковую активность [20].
Схема 8.
Нитрил (1) взаимодействует с гидразином и превращается в амидразон (15). Эта реакция ускоряется с повышением электрофильности атома углерода нитрильной группы. При проведении реакции в присутствии серы из нитрила образуется тио-амид (16).
В этом случае образующийся при взаимодействии серы с гидразином сероводород вступает в реакцию с нитрилом и получается тиоамид.
На следующей стадии и амидразон и тиоамид взаимодействуют с гидразином, превращаясь в дигидротетразин (17), который окисляется в симм-тетразин (18) под действием перекиси водорода [15], НЫО, (нитрит натрия + СН3СООН).
1,2-Дитадро-сшш-тетразины (17) при нагревании в кислой среде изомеризуются в 3,5-ди-арилзамещенные-4-амино-1,2,4-триазолы (20). Элек-гронодефицитный цикл симм-тетразина (1В) вступает в реакцию Дильса-Альдера с обращенными электронными требованиями, что приводит к образованию пиридазинового цикла (19), В роли диенофилов могут выступать ацетон, ацетофеноны, стирол и др.
Механизм изомеризации дегидротетразина в аминотриазол [21] представлен на (схеме 9):
N-N
Ph—^ у—Ph
f \ tj-i-H H H
N-N4 ^ Ph—f ^C-Ph NfboH,
H,N
N~N4 Ph—jt-Ph
H>N H H
Ph
N-N
»
M H.
Ph
Схема
Протон атакует атом азота дигидротетрази-на, что приводит к размыканию цикла и появлению возможности для нуклеофильной реакции Н20 с положительно заряженным атомом углерода разомкнутого цикла.
Распространенным способом получения 1,3,5-триазинов (21) является метод тримеризации нитрилов:
РЬ
3PHCN-- № ^
Ph N^Ph 21
Схема 10.
Условия реакции и катализаторы можно сильно варьировать в зависимости от природы заместителя в исходном нитриле, поскольку тримери» зация не идет по единому механизму. В качестве конденсирующего агента нами была использована хлорсульфоновая кислота.
В нашей работе мы использовали метод получения триазинов, основанный на реакции нитрилов с дициандиамидом (22) в присутствии гидроокиси калия в растворе метилцеллозольва при температуре кипения.
N
N
С-
HN=C
'NH
Ж
NH, N^N
N NH.
R
22
Схема
Некоторые результаты синтеза .1,2,4,5-тетра-зинов, пиридазинов, триазолов и 1,3,5-триазинов приведены в табл. 3.
Таблица 3,
ЛИТЕРАТУРА
Результаты синтеза некоторых 1,2,4,5-тетразинов, пиридазинов, триазолов и 1Д5-триазии0в ТаЫ 3 Results of synthesis of the some 1,2,4,5-tetrazines,
1. Neidlein R. et al. Synth. Commun. 1995. Vol. 25. N 16. P. 2379-2394.
2. Cottrell D.M. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2004, Vol. 12. P. 2815-2824.
3. Sendzik M. et al. Tetrahedron Letters, 2003. Vol. 44, P. 8697-8700.
4. Rice K.D. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2001. Vol. 11. P. 753-755.
5. Gangtoff A.R et al. Tetrahedron Letters. 2001. Vol. 42. P. 1441-1443.
6. Leite L.E.C.C. et al. II Farmaco. 1999. Vol. 54. P. 747-757.
7. Nicolaides D.N. et aS. J. Med. Chem. 1999. Vol. 33. P. 715-724.
8. Bolton R. E. et al. Tetrahedron Letters, 1995. Vol. 36. P. 4471 -4474,
9. Antunesa R. et al. Journal of Molecular Structure. 2003. Vol. 660. P. 1-13.
10. Srivastava R.M. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2003. Vol. I I. P. 1821-1827.
11. Pate! A. H, et al. Oriental J. Chem. 1995. Vol. 11. N 1. P. 93-
94.
12. EI-Barbary A.A. et al. Liebigs. Ann. 1995. Vol. 7. P. 1371-1375.
13. Yen M. et al. J, Phaim and Pharmacol. 1996. Vol. 48. P. 90-
95.
14. K0$aH0B E.P. h ap. >icnx. 1999. T. 72. C. 813-815.
15. Katritzky A.R., Soloducho J., Belyakov S. ARKIVOC. 2000. Vol. LP. 37-42.
16. Sparey T. J., Harrison T. Tetrahedron Letters. 1998. Vol. 39. P. 5873-5874.
17. Soloducho J. et al. Tetrahedron. 2003. Vol. 59. P. 4761-4766.
18. Cachet X. ei al. Heteroeycles. 2002. Vol. 57. P. 523-528.
19. Blankenbuehler M., Parkin S. Heterocycles. 2002. Vol. 57. P. 2383-239!.
20. Tasaka A., Tamura N., Matsushita Y. Chem. and Pharm. Bull. 1995. Vol. 43. P. 432-440.
2!. Kiselev V.D. ct al. Tetrahedron. 1999. Vol. 55. P. 12201-
l J^r*IV l 0|
pyridazines and l,3?5-triazines
T °c Выход, % И К спектр, см"!
ryV» но ОС ^ >260 57 1686,19 (voo) 1573,82 (Vc-N) 1285,56 (vc.G) 2664,84 (v0.H) 1608,15 (vAr) 936,80 (5o-H)
155-159 62 1569,28 (von) 1609,66 (vAt) 815,08 (v,.^). 1659,57 (5nH2)
-^соон соон >260 92 1689,81 (vc=o) 1574,50 (VON) 1288,23 (vc-o) 2666,33 (V0-h) 1611,09 (vAr) 931,93 (SQ-H)
YJ* 154-159 64 1564,09 (vc.N) 830,02 (v,.^.) 764,07 (vu„,MM.)
H,N у—NH, vK>» HjN 171-172 81 3419,15 (vN.H) 3373,83 (vN.H) 3179,63 (vN.H)
coon bj 'N хУ^Чх HQOC^^ ^ соси >250 51 1703,81 (voo) 1574,50 (vc.N) 2659,33 (V0-H) 1583,09 (vAr) 934,93 (SQ-h)
Кафедра органической химии
