CC BY
27
УДК 547.26'118
П. А. Гуревич, Ю. А. Черкашина, Н. А. Фанюк, Д. Б. Багаутдинова, Ф. Х. Каратаева
СИНТЕЗ ПИПЕРАЗИН-2,6-ДИОНОВОЙ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ
2 -ХЛОР-3Я-ИНДОЛ-3-ОНА
Ключевые слова: 2-хлор-3Н-индол-3-он, иминодиуксусная кислота, формиат аммония, пиперазин-2,6-дион.
Разработан препаративный способ получения 4-(3-оксо-3Н-индол-2-ил)пиперазин-2,6-диона реакцией конденсации 2-хлор-3Н-индол-3-она с иминодиуксусной кислотой в присутствии формиата аммония при молярном соотношении компонентов 1:1:3 в ДМФА в течение 4-5 часов при 160 0С с постепенным повышением температуры до 180 0С и отгонкой образующихся воды и муравьиной кислоты.
Keywords: 2-chlorine-3H-insole-3-on,iminodiacetyc acid, ammonium formate, piperasin-2,6-dion.
The preparatory method of synthesis of 4-(3-oxo-3H-indol-2-il)piperasin-2,6dion based on the condensation 2-chlorine-3H-indol-3-on with iminodiacetyc acid in the presence ammonium formate (mole ratio 1:1:3) in DMFA was elaborated. Reaction time is 4-5 hr, reaction temperature starts from 160 degrees and raises till 180 degrees. Water and formic acid were distillates during reaction.
Поиск новых биологически активных соединений модификацией известных
лекарственных средств - актуальная задача синтетической органической химии. Одним из таких соединений является пиперазин-2,6-дион. Являясь простейшим представителем этого класса -фармакофором [1, 2-с.558] - он может быть использован для синтеза многих производных. Однако многостадийный синтез, невысокие выходы, дорогостоящие материалы ограничивают его применение. Поэтому поиск эффективных методов получения этого соединения и его производных представляется актуальным.
Исходными продуктами для решения поставленной задачи выбраны: 2-хлор-3Н-индол-3-он (1) и иминодиуксусная кислота (2). Ранее нами было показано [3,4], что соединение 1 является удобным синтоном для получения
гетероциклических соединений с фрагментом 3Н-индол-3-она. Из литературы [5] известно, что N замещённые иминодиуксусные кислоты циклизуются в пиперазинодионовый цикл при нагревании с аммиаком либо соединениями, которые могут служить источником аммиака при их разложении (мочевина, формамид, ацетамид). Однако попытки использовать названные вещества для осуществления желаемого синтеза не увенчались успехом. Поэтому в качестве источника получения аммиака использован формиат аммония (3).
Подбор условий проведения конденсации соединений 1 и 2 в присутствии соединения 3 позволил установить, что оптимальный температурный интервал проведения реакции 160 -180°С. При этой температуре происходит умеренное разложение формиата аммиака и сама конденсация.
На первом этапе из соединений 1 и 2 образуется 2,2'-[(3-оксо-3Н-индол-2-
ил)имино]диэтановая кислота [не выделена]. Эта кислота вследствие -1-эффекта (за счёт фрагмента 3-оксо-3^-индола) более сильная, чем иминодиуксусная и подвергается
декарбоксилированию [2-с.206] при более высокой температуре реакции, что не позволяет повысить выход целевого соединения выше 55 % [6].
После четырёхчасового нагревания при 160 - 180 °С остаток тёмно-коричневого цвета из реакционной массы, по данным ЯМР :Н-спектроскопии, не содержит исходную кислоту 2.
Оптимальным соотношением
изатинхлорида (1), иминодиуксусной кислоты (2) и формиата аммония (3) для синтеза целевого соединения является 1:1:3. Увеличение избытка циклизующего реагента 3 нецелесообразно, поскольку приводит к снижению выхода продукта реакции (с 55 до 27 %). Снижение выхода связано, вероятно, с накоплением муравьиной кислоты (продукт разложения формиата аммония), способствующей протеканию побочных реакций и связывающей образовавшуюся воду. Проведение реакции конденсации в растворе ДМФА наиболее приемлемо, поскольку использование других апротонных растворителей - ДМСО, сульфолана - ограничено из-за затруднений, возникающих при выделении продукта.
При конденсации, вероятно, одновременно протекает формилирование иминогруппы, дегидратация и образование замещённого ангидрида кислоты. Последний под действием аммиака переходит в моноамид иминодиуксусной кислоты, отщепляющий при нагревании молекулу воды и превращающийся в 2,6-диоксо-4-(3-оксо-3Н-индол-2-ил)пиперазин-1-карбальдегид (4), который выделяют сразу после циклизации. Формильную группу удаляют соляной кислотой в этаноле с образованием 4-(3-оксо-3Н-индол-2-ил)пиперазин-2,6-дион гидрохлорида (5). Полученное соединение 5 обрабатывают триэтиламином и переводят в 4-(3-оксо-3 Н-индол-2-ил)пиперазин-2,6-дион (6).
№ соединения Выход % Т.пл. 0С Спектр ЯМР 1Н, б, м.д. ^-ацетон, ГМДС, d6-ДМСО) Гц) Найдено/Вычислено, % Формула
С Н N а
4 55 240-242 3.20 (4Н, уш.с., 2СН2); 7.10 (1Н, д, Н-5); 7.2 (1Н, д, Н-6); 7.5 (1Н, д, Н-4); 7.7 (1Н, д, Н-7); 8.5 (1Н, с, С(О)Н). 57.89 3.19 15.78 - C1зH9NзO4
57.56 3.32 15.50
5 86 280-281 3.15 (4Н, уш.с., 2СН2); 7.05 (1Н, д, Н-5); 7.18 (1Н, д, Н-6); 7.45 (1Н, д, Н-4); 7.75 (1Н, д, Н-7); 11.5 (1Н, уш.с., NН). 51.89 3.29 15.28 12.48 C12H1oNзOзCl
51.52 3.58 15.03 12.70
6 80.25 194-195 3.00 (4Н, уш.с., 2СН2); 7.05 (1Н, д, Н-5); 7.2 (1Н, д, Н-6); 7.55 (1Н, д, Н-4); 7.7 (1Н, д, Н-7); 10.00 (1Н, уш.с., NН). 59.49 3.89 15.47 - C12H9NзOз
59.26 3.70 17.28
Экспериментальная часть
2,6-диоксо-4-(3-оксо-3Н-индол-2-ил)пиперазин-1-карбальдегид(4)
Смесь 1.66.г (0.01 моль) 2-хлор-3Н-индол-3-она (1), 1.33 г (0.01 моль) иминодиуксусной кислоты (2), 1.89 г (0.03 моль) формиата аммония (3) и 1.58 г пиридина (0.02 моль) в 20 мл диметилформамида (ДМФА) нагревают на масляной бане 4 ч, постепенно повышая температуру от 160 до 180 0С и добавляя в реакционную смесь 20 мл
толуола для удаления в виде азеотропа образовавшейся воды. Затем при пониженном давлении удаляют воду практически досуха.
К остатку добавляют 10 мл этанола и охлаждают до 4 0С. Выпавший осадок фильтруют и промывают на фильтре 10 мл охлаждённого этанола. Получают 1.49 г гетероцикла 4 кремневого цвета; 0.4. После обработки активированным углем и перекристаллизации из этанола получают вещество белого цвета.
4-(3-оксо-3Н-индол-2-ил)пиперазин-2,6-дион гидрохлорид (5)
К 2.71 г (0.01 моль) соединения 4 добавляют 40 мл этанола, 10 мл конц. соляной кислоты и кипятят 4 часа. Осадок отфильтровывают и промывают на фильтре этанолом и эфиром. Получают 2.39 г гидрохлорида 5 серого цвета. Его обрабатывают активированным углем и перекристаллизовывают из ацетонитрила.
4-(3-оксо-3Н-индол-2-ил)пиперазин-2,6-дион (6)
Нагревают 2.76 г (0.01 моль) гидрохлорида 5 с 1.01 г (0.01 моль) триэтиламина в 30 мл этанола 2 часа. Спирт удаляют при пониженном давлении, остаток промывают хлороформом до полного удаления гидрохлорида триэтиламина и получают 2.43 г целевого соединения 6; 0.20.
Спектр ЯМР 1Н в растворе ДМСО: б (Р^ 6.95-7.8 м.д., две эквивалентные метиленовые группы показывают синглет при б 3.0 м.д. Уширение синглета амидного протона (б 10.0 м.д.) вероятнее всего связано с процессом вращения
вокруг связи ^^ Не исключена также прототропия, т.е. быстрая миграция протона NH к атому кислорода группы С=О.
Литература
[1]. М.Д. Машковский. // Лекарственные средства (Пособие для врачей). - Ч. II. - М.: Новая волна. - 1996. - С. 438-439.
[2]. Б.Н. Степаненко. // Курс органической химии. - М.: Медгиз. - 1961. - С. 558, 206.
[3] П.А. Гуревич, В.И. Босяков, Н.А. Фанюк, Б.П. Струнин, Ф.Х. Каратаева. Синтез новой 1,2,4-триазольной системы на основе 2-хлор-3Н-индол-3-она // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2014. - Т. 17. - № 3. - С. 17-19.
[4] П.А. Гуревич, В.И. Босяков, Н.А. Фанюк, Ф.Х. Каратаева, Б.П. Струнин. Синтез 2-оксо-Ы-(3-оксо-3Н-индол-2-ил)пирролидин-1-карбоксамида на базе 2-хлор-3Н-индол-3-она // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2014. Т. 17. - № 3. - С. 23-24.
[5]. И.П. Шведайте. Способ получения пиперазиндиона-2,6. // ХГС. - 1995. - № 1. - С. 73-75.
[6]. И.П. Шведайте. Циклизация К-диуксусных аминокислот. // ХГС. - 1998. - № 10. - С. 1392-1396.
© П. А. Гуревич - д.х.н., профессор каф. органической химии КНИТУ, petr_gurevich@mail.ru; Ю. А. Черкашина - к.х.н., зам. директора лицея-интерната для одаренных детей при КНИТУ; Н. А. Фанюк - аспирант каф. органической химии КНИТУ; Д. Б. Багаутдинова - к.х.н., доцент той же кафедры; Ф. Х. Каратаева - д.х.н., профессор института им. А.М. Бутлерова К(П)ФУ.
© P. A. Gurevich - Doctor of Chemical sciences, prof. of the Department of Organic Chemistry KNRTU, petr_gurevich@mail.ru; Y. A. Cherkashina - Candidate of Chemistry, Deputy Director of lyceum for gifted children of the KNRTU; N. A. Fanyuk -postgraduate of the Department of Organic Chemistry KNRTU; D. B. Bagautdinova - Candidate of Chemistry, Associate Professor of the Department of Organic Chemistry KNRTU; F. H. Karataeva - Doctor of Chemistry Sciences, professor of the Institute Butlerov K(P)FU.
