CC BY
60
УДК 547.789.6
СИНТЕЗ НОВЫХ Б-ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕРКАПТОБЕНЗОТИАЗОЛА
Н.М. Судолова, Д.Г. Ким
Осуществлен синтез Б-производных 2-меркаптобензотиазола с использованием различных оснований и растворителей. Методами ЯМР 'Н и хро-мато-масс-спектрометрии исследовано строение полученных соединений.
Ключевые слова: 2-меркаптобензотиазол, 2-аллштиобензотиазол, 2-(2-метш-2-пропенил)тиобензотиазол, 2-(3-метил-2-бутенш)тиобензотиазол, 2-(3-буте-нил)тиобензотиазол, 2-(2-пропинил)тиобензотиазол, (2-бензотиазолш)тиоук-сусная кислота, этт(2-бензотиазолил)тиоацетат, 2-(2-циклогексенил)тиобен-зотиазол, 1,2-бис(2-бензотиазолил)тиоэтан.
Введение
Производные 2-меркаптобензотиазола (2-бензотиазолилтион, каптакс) являются антиоксидантами [1], обладают противогрибковой, фунгицидной активностью [2, 3], а также широким спектром других полезных свойств, поэтому данные соединения активно исследуются.
Алкилирование 2-меркаптобензотиазола (1) различными алкилгалогенидами (2) осуществляют в присутствии основания (КОН, К2СОз, №ОМе, пиридин) в таких растворителях, как вода, этанол, ацетон [1-8].
2-Аллилтиобензотиазол (За) был получен с высоким выходом (93 %) реакцией алилибромида (2а) с анионами 2-меркаптобензотиазола, нанесенными на полимерную матрицу. Кроме того, данным способом были получены и другие 8-производные [6]. Также было показано, что быстрым и эффективным методом синтеза алкильных производных является метод с использованием ультразвука [7].
Однако большинство методов синтеза Б-алкильных производных соединения 1 основано на использовании водных растворов щелочей или карбонатов щелочных металлов в качестве оснований, а также нагревании смеси для ускорения реакции. Но согласно данным [9], при нагревании в присутствии щелочи и воды соединение За подвергается изомеризации с образованием
2-(1-пропенилтио)бензотиазола (А), а затем гидролизу с образованием 2-гидроксибензотиазола (В):
ЫаОН
Б^^ОН
II
—N
За
В
При 65 °С через 150 минут смесь состоит из 11 % За, 67 % А и 22 % В. Через 24 часа присутствует только соединение В.
Целью настоящей работы является синтез 8-производных 2-меркаптобензотиазола с использованием различных оснований и растворителей.
Обсуждение результатов
Изучено взаимодействие 2-меркаптобензотиазола с 3-бромпропеном (2а), 3-хлор-
2-метилпропеном (2Ь), 1-бром-3-метилбутеном-2 (2с), 4-бромбутеном (2(1), 3-бромпропином (2е),
3-бромциклогексеном (21), иодуксусной кислотой (2g), этилхлорацетатом (211). Реакцией тиазола 1 с аллилбромидом 2а нами осуществлен синтез соединения За в 2-пропаноле в присутствии изо-пропилата натрия ОРКЖа), выход продукта составил 83 %. При использовании КОН выход соединения За оказался гораздо ниже - 32 %. Кроме того, КОН использовался при получении соединения ЗГ, выход продукта составил всего 36 %. Соединение За было получено нами с достаточно высоким выходом (68 %) в ацетоне с триэтиламином в качестве основания:
8Н
+ ях
іРгСЖа
1
2а-Ь
За—Ь
Реакцией соединения 1 с галогенпроизводными 2Ь-Ь в 2-пропаноле в присутствии изопро-пилата натрия синтезированы соответственно 2-(2-метил-2-пропенил)тиобензотиазол (ЗЬ), 2-(3-метил-2-бутенил)тиобензотиазол (Зс), 2-(3-бутенил)тиобензотиазол (3(1), 2-(2-пропинил)тио-бензотиазол (Зе), 2-(2-циклогексенил)тиобензотиазол (31), (2-бензотиазолил)тиоуксусная кислота (3g) и этил(2-бензотиазолил)тиоацетат (ЗЬ). Ранее [10] соединение Зg получено взаимодействием соединения 1 с монохлоруксусной кислотой в щелочном растворе воды.
Согласно литературным данным, при взаимодействии соединения 1 с 1,2-дибромэтаном (21) в этаноле при двукратном избытке 1 в присутствии К2СО3 в качестве основания образуется
1,2-бис(2-бензотиазолил)тиоэтан (31) с выходом 70% [11]. Кроме того, существуют данные о синтезе бромида 2,3-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-6][1,3]бензотиазолия (3]) с 75 %-ным выходом, при взаимодействии соединений 1 и 2\ в диметилформамиде (ДМФА), в присутствии щелочи или К2СОз [12]. Нами осуществлено взаимодействие соединений 1 и Н при соотношении исходных реагентов 1:1 в 2-пропаноле и в присутствии изопропилата натрия, при этом установлено, что образуется смесь 31 и 3]. Реакция, по-видимому, протекает через промежуточный 2-(2-бро-мэтил)тиобензотиазол 5, который может циклизоваться с образованием 3] или реагировать с другой молекулой 4 с образованием 31. Соединение 3] также может реагировать с другой молекулой
4, в результате чего образуется соединение 31. В спектре ЯМР 'Н смеси продуктов реакции, полученной при соотношении исходных реагентов 1:1, присутствуют сигналы протонов, относящиеся к соединениям 31 и 3], в соотношении 20:7 соответственно. При двукратном избытке 1 в суперосновной среде (диметилсульфоксид (ДМС0)-К0Н-Н20) образуется соединение 31:
Нам удалось получить чистое соединение Зі при взаимодействии соединения 1 с бромистым винилом в среде ДМС0-К0Н-Н20. По-видимому, на первой стадии происходит нуклеофильное присоединение с образованием соединения 5:
5
ІРгСЖа
1
4
ВгСН^^Вг
-ЫаВг
Вг
5
Зj
Вг
4 -№Вг
4 — ИаВг
Зі
БМ80
КОН*
н2о
8^К ВгСН=СН2 4а
Т -----------5 ---------
—N — КВг — КВг
Зі
4а
На примере соединения ЗЬ было исследовано взаимодействие с хлороводородной кислотой. Предполагалось, что в результате данной реакции может образоваться продукт с замыканием цикла 5Ь. Однако в действительности происходило образование соединения 6Ь, выпадающего из раствора в виде осадка. При действии воды на соединение 6Ь, возвращался исходный 2-(2-метил-2-пропенил)тиобензотиазол ЗЬ:
НС1
V8
—к
ЗЬ
НС1
що
V
-%
С1
6Ь
Структуры синтезированных соединений подтверждены данными масс-спектров и спектроскопии ЯМР 'н.
В масс-спектрах соединений За, Ь, е, Ь присутствуют пики молекулярных ионов [М]+, причем для соединения Зе этот сигнал является максимальным. Сигналы ионов [М-СН3]+ являются максимальными в масс-спектрах соединений За, Ь. Это обусловлено образованием устойчивой ароматической тиазоло[2,3-Ь][1,3]бензотиазолиевой системы, при распаде молекулярного иона:
V5
—к
За, Ь
Я
я Vй н
За: 11=Н; ЗЬ: К=СН3
- -СН,
Кроме того, масс-спектры соединений За, Ь содержат пик [М-8Н]+, характерный для Б-аллильных производных. По-видимому, он обусловлен образованием пирроло-[2,1-6][1,3]бен-зотиазолиевой системы:
В масс-спектре соединения Зе, кроме того, присутствует сигнал иона [М-СзН(]+, соответствующий отрыву пропинильного радикала.
В масс-спектре соединения ЗЬ, в отличие от соединений За, Ь, отсутствуют сигналы ионов [М-8Н]+, [М-СНз]+, что, по-видимому, обусловлено невозможностью протекания выше описанных перегруппировок при фрагментации молекулярного иона.
В спектре ЯМР 'Н протоны БСН2 группы соединений За и ЗЬ образуют синглет при 3,80 и 4,02 м.д. соответственно, соединения Зс дублет при 4,02 м.д., а соединения 3(1 триплет при 3,43 м.д.
Спектр ЯМР 'Н продуктов взаимодействия соединений 1 и 2І содержит синглет в области 3,85 м.д., соответствующий протонам -8СН2СН28- группы, указывающий на соединение Зі, а также мультиплеты протонов 8СН2 при 4,24 м.д. и 1ЧСН2-групп при 4,96 м.д., указывающие на соединение 3].
Спектральные данные синтезированных соединений
Соединение Спектр ЯМР 'Н, 6, м.д. (J, Гц)
За 3,80 (2Н, м, SCH2); 5,04 (2Н, м, =СН2); 5,80(1 Н, м, =СН); 7,02 (2Н, м, СНдг); 7,40 (1Н, м, СНдг); 7,68 (1Н, м, СНдг)
ЗЬ 1,89 (ЗН, с, СН3); 4,02 (2Н, с, SCH2); 4,96 (1Н, м, =СН2); 5,12 (1Н, м, =СН2); 7,21 (2Н, м, СНдг); 7,72 (1Н, м, СНАг); 7,88 (1Н, м, СНАг)
Зс 1,71, 1,75 (6Н, д, СНз, J=12,69); 4,02 (2Н, д, SCH2, J= 7,73); 5,40 (1Н, м, СН); 7,11-8,02 (4Н, м, СНдг)
3d 2,59 (2Н, м, СН2); 3,43 (2Н, т, SCH2, J,=7,31); 5,13 (2Н, м, =СН2); 5,89 (1Н, м, =СН); 7,29 (1Н, м, СНаЛ; 7,41 (1Н, м, СНаг); 7,75 (1Н, м, СНдг); 7,86 (1Н, м, СНдг)
3f 4,26 (2Н, с, СН2); 7,37 (1Н, м, СНаг); 7,47 (1Н, м, СН^); 7,84 (1Н, дд, СНаг, Ji=0,45, J2=8,09); 8,02 (1Н, дд, СНаг, Ji=0,64, J2=7,99)
3g 1,2 (ЗН, т, СНз, /=7,1); 4,16 (2Н, к, ОСН2, J=7,l); 4,32 (2Н, с, SCH2); 7,38 (1Н, м, СНаг); 7,47 (1Н, м, СНаг); 7,83(1Н, м, СНаг); 8,03 (1Н, м, СНаг)
Зі 3,85 (4Н, с, SCH2CH2S); 7,36-7,40 (2Н, м, СНаг);7,45-7,49 (2Н, м, СНАг); 7,80-7,82 (2Н, м, СН^); 8,01-8,03 (2Н, м, СНАг)
ЗІ 4,20 (2Н, м, SCH2); 4,96 (2Н, м, NCH2); 7,74-8,30 (4Н, м, СНАг)
Экспериментальная часть
Контроль индивидуальности синтезированных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254, элюент: 2-пропанол - гексан (3:1). Проявляли парами иода. Спектры ЯМР ’Н полученных соединений записаны на спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц) в ДМСО-СІ6, внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры (ЭУ, 70 эВ) сняты на приборе ГЖХ/МС фирмы HEWLETT PACKARD, газовый хроматограф НР-5890, серия II, масс-селективный детектор НР-5972.
2-Аллилтиобензотиазол (За). Способ 1. Растворяют 0,23 г натрия (10 ммоль) в 15 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 1,67 г (10 ммоль) 1 и 0,85 мл (10 ммоль) 2а. Смесь кипятят в течение 3 часов. После охлаждения, раствор фильтруют. Соединения За извлекают диэтиловым эфиром после испарения растворителя из фильтрата. После испарения эфира получают соединение За в виде масла коричневого цвета 1,73 г, 83 %.
Способ 2. Растворяют 0,4 г (10 ммоль) КОН в 15 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 1,67 г (10 ммоль) 1 и 0,85 мл (10 ммоль) 2а. Смесь кипятят в течение 3 часов. После охлаждения раствор фильтруют. Соединение За извлекают диэтиловым эфиром в виде масла светло-коричневого цвета 0,66 г (32 %).
Способ 3. Растворяют 0,33 г (2 ммоль) 1 в 10 мл ацетона добавляют к полученному раствору 1 г (10 ммоль) триэтиламина, по каплям при перемешивании добавляют 0,17 мл (2 ммоль) 2а. Смесь оставляют на 24 часа при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшийся осадок, испаряют растворитель из фильтрата. Соединение За извлекают диэтиловым эфиром в виде масла коричневого цвета 0,28 г (68 %).
Общая методика получения соединений (3b-d, h). Растворяют 0,23 г (10 ммоль) натрия в 15 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 10 ммоль 1 и 10 ммоль алкилгалогенида (З-хлор-2-метилпропен (2b), 1 -бром-3-метилбутен-2 (2с), 4-бромбутен (2d), этилхлорацетат (2Ь)). Смесь кипятят в течение 3 часов. После охлаждения, раствор фильтруют. Соединения 3b-d, h извлекают диэтиловым эфиром после испарения растворителя из фильтрата. После испарения эфира получают соединения 3b-d, h в виде масла коричневого цвета:
2-(2-метил-2-пропенил)тиобензотиазол (ЗЬ). Масса 1,75 г, выход 79 %;
2-(3-метил-2-бутенил)тиобензотиазол (Зс). Масса 1,29 г, выход 52 %;
2-(3-метил-2-бутенил)тиобензотиазол (3d). Масса 1,62 г, выход 73 %.
Этил(2-бензотиазолил)тиоацетат (ЗЬ). Масса 1,66 г, выход 69 %.
2-(2-Циклогексенш)тиобензотиазол (3f). Растворяют 0,11 г (1 ммоль) КОН в капле воды, добавляют к 10 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 0,31 г (1 ммоль) соединения 1 и 0,314 г (1 ммоль) 2f. Оставляют смесь на 24 часа при комнатной температуре, отфильтровывают выпавший осадок, испаряют растворитель. Вещество 3f извлекают гексаном, 0,18 г (36 %).
2-(2-пропинил)тиобензотиазол (Зе). Растворяют 0,23 г (10 ммоль) натрия в 10 мл 2-пропанола при нагревании, к полученному горячему раствору добавляют 0,67 г (4 ммоль) 1 и, медленно при перемешивании, 0,36 мл (4 ммоль) 2е. Реакционную смесь перемешивают 2 ч, затем фильтруют от осадка бромида натрия и испаряют растворитель при комнатной температуре. Вещество перекристаллизовывают из гексана, Зе выпадает в виде желтых кристаллов, 0,51 г, 53 %, т. пл. 45 °С.
(2-Бензотиазолил)тиоуксусная кислота (3g). Растворяют 0,23 г (10 ммоль) натрия в 15 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 1,67 г (10 ммоль) 1 и 1,96 г (10 ммоль) 2g. Смесь кипятят в течение 3 часов. После охлаждения, раствор фильтруют. Соединение 3g получают в виде осадка коричневого цвета при обработке вещества, оставшегося после испарения растворителя из фильтрата, дистиллированной водой, 1,69 г, 75 %, т. пл. 130-134 °С.
1,2-Бис(2-бензотиазолил)тиоэтан (3i). Способ 1. Растворяют 0,8 г (20 ммоль) КОН в 15 мл ДМСО. К полученному раствору добавляют 3,34 г (20 ммоль) 1 и 0,86 мл (10 ммоль) 2i. Смесь перемешивают в течение 3 часов. Оставляют на сутки при комнатной температуре, добавляют избыток воды. Выпавший осадок 3i отфильтровывают и перекристаллилизовывают из этанола, 2,5 г, 69 %, т. пл. 148 °С.
Способ 2. Растворяют 0,8 г (20 ммоль) КОН в 15 мл ДМСО. К полученному раствору добавляют 3,34 г (20 ммоль) 1 и 0,72 мл (10 ммоль) винилбромида. Смесь перемешивают течение 3 часов. Оставляют на сутки при комнатной температуре, добавляют избыток воды. Выпавший осадок 3i отфильтровывают и перекристаллилизовывают из этанола, 2,82 г, 78 %, т. пл. 148 °С.
Хлорид 2-(2-метил-2-пропенил)тио-1Н-бензотиазолия (6Ь). Добавляют 2 мл (избыток) хлороводородной кислоты к 0,14 г (0,5 ммоль) соединения 1. Смесь оставляют на 24 часа при температуре -10 °С. Отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, 0,13 г (51 %), т. пл. 50-54 °С.
Элементный анализ соединений 2-(2-метил-2-пропенил)тиобензотиазола, 2-(3-метил-2-буте-нил)тиобензотиазола, 2-(2-циклогексенил)тио-бензотиазола, 2-(2-пропинил)тиобензотиазола на С, Н, N и S соответствует расчетным.
Заключение
Взаимодействием 2-меркаптобензотиазола с галогеналкенами в 2-пропаноле в присутствии изопропилата натрия синтезированы: 2-(2-метил-2-пропенил)тиобензотиазол, 2-(3-метил-2-буте-нил)тиобензотиазол, 2-(2-циклогексенил)тио-бензотиазол, 2-(2-пропинил)тиобензотиазол. Найдено, что реакция 2-меркаптобензотиазола с 1,2-дибромэтаном протекает с образованием 2,3-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-&][1,3]бензотиазолия и 1,2-бис(2-бензотиазолил)тиоэтана, полученного также реакцией с бромистым винилом в суперосновной среде. Структура синтезированных соединений подтверждена данными хромато-масс-спектрометрии и ЯМР 'Н.
Литература
1. Synthesis, antioxidant properties and radioprotective effects of new benzothiazoles and thiadia-zoles / D. Cressier, C. Prouillac, P. Hernandez et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. -№ 7. - P. 5275-5284.
2. New anticandidous 2-alkylthio-6-aminobenzothiazoles / E. Sidoova, D. Loos, H. Bujdakova, J. Kallova // Molecules. - 1997. - №. 2. - P. 36-42.
3. Huang, W. Microwave-assisted one-pot synthesis and fungicidal activity of polyfluorinated 2-benzylthiobenzothiazoles / W. Huang, G.F. Yang. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - № 14. - P. 8280-8285.
4. Organic reactions in ionic liquids: an efficient method for selective s-alkylation of 2-mercaptobenzothia(oxa)zole with alkyl halides / Y. Hu, Z.C. Chen, Z.G. Le, Q.G. Zheng // Synth. Commun. - 2004. - Vol. 34, № 11. - P. 2039-2046.
5. Ultrasound promoted synthesis of thioesters from 2-mercaptobenzoxa(thia)zoles / A. Duarte, W. Cunico, C.M.P. Pereira et al. // Ultrason. Sonochem. - 2010. - Vol. 17. - P. 281-283.
6. Dalai, D.S. Synthesis of 2-mercaptobenzothiazole and of 2-mercaptobenzimidazole derivatives using polimer-supported anions / D.S. Dalai, N.S. Pawar, P.P. Mahulikar // Organic Preparations and Procedures Int. - 2005. - Vol. 37, № 6. - P. 539-546.
7. An easy and fast ultrasonic selective S-alkylation of hetarylthiols at room temperature / T. Deli-georgiev, S. Kaloyanova, N. Lesev, Juan J. Vaquero // Ultrason. Sonochem. - 2010. - Vol. 17. - P. 783-788.
8. Thiazole orange derivatives: synthesis, fluorescence properties, and labeling cancer cells / X. Fei, Y. Gu, Y. Ban et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P. 585-591.
9. Kocevar, M. Heterocycles. Cl. Synthesis and isomerization of some allylthio nitrogen heterocycles / M. Kocevar, B. Stanovnik, M. Tisler // Croat, chem. acta. - 1973. - Vol. 45, №. 3. - P. 457-446.
10. Ким, Д.Г. Синтез солей тиазоло[2,3-й]бензотиазолия и тиазоло[2,3-6]бензоксазолия / Д.Г. Ким, И.М. Миронова, В.В. Авдин // Известия высших учебных заведений. Серия «Химия и химическая технология». - 1993. - Т. 36. - Вып. 12. - С. 67-70.
11. Casar, Z. A novel approach to N,N’-dimethyl and N,N’-ethylene bridged dibenzodithiadiaza-fulvalene / Z. Casar, D. Lorcy // Acta Chim. Slov. - 2002. - Vol. 49. - P. 871-883.
12. Sohar, P. Benzothiazoline derivatives. II. Preparation of N-substituted derivatives of 2-benzothiazolinethione by thiation of the 2-oxo analogs / P. Sohar, George H. Denny Jr., Robert D. Babson // J. of Heterocyclic Chem. - 1969. - Vol. 6. - P. 163-174.
Поступила в редакцию 1 февраля 2011 г.
SYNTHESIS OF NEW 2-MERCAPTOBENZOTHIAZOLE S-DERIVATIVES
The synthesis of S-derivatives of 2-mercaptobenzothiazole using different bases and solvents has been implemented. NMR 'H methods and gas chromatography-mass spectrometry has been used to identify the structure of obtained compounds.
Keywords: 2-mercaptobenzothiazole, 2-aIlylthiobenzothiazole, 2-(2-methyl-2-propenyl)thio-benzothiazole, 2-(3-methyl-2-butenyl)thiobenzothiazole, 2-(3-butenyl)thiobenzothiazole, 2-(2-propynyl)-thiobenzothiazole, (2-benzothiazolyl)thioacetic acid, ethyl (2-benzothiazolyl)thioacetate, 2-(2-cyclohexenyl)thiobenzothiazole,
l,2-bis(2-benzothiazolyl)thioethane.
Sudolova Natalya Mikhaylovna - Postgraduate Student of Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South Ural State University. 76, Lenin avenue, Chelyabinsk, 454080.
Судолова Наталья Михайловна - аспирант кафедры органической химии, химический факультет, ГОУ ВПО «Южно-Уральский государственный университет». 454080, г. Челябинск, пр. им. В.И. Ленина, 76.
E-mail: natalyasudolova@mail.ru
Kim Dmitriy Gymnanovich - Dr. Sc. (Chemistry), Professor, Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South Ural State University. 76, Lenin avenue, Chelyabinsk, 454080.
Ким Дмитрий Гымнанович - доктор химических наук, профессор, кафедра органической химии, химический факультет, ГОУ ВПО «Южно-Уральский государственный университет». 454080, г. Челябинск, пр. им. В.И. Ленина, 76.
E-mail: kim_dg48@mail.ru
