Синтез новых производных аминокислот, содержащих бензофуроксановый фрагмент Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 547.565:577.112.342

Р. Э. Мухаматдинова, Е. А. Чугунова, Э. М. Гибадуллина, Р. Ф. Амиров, А. Р. Бурилов, С. В. Бухаров

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИХ БЕНЗОФУРОКСАНОВЫЙ ФРАГМЕНТ

Ключевые слова: 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксан, аминокислоты.

Синтез новых биологически активных веществ и создание на их основе новых лекарственных средств с комплексом ценных свойств для лечения и профилактики различных заболеваний является одной из важнейших задач современной органической, биоорганической и медицинской химии. В многообразии соединений, обладающих высокой биологической активностью, важное место занимают бензофуроксаны, которые нашли применение как противопаразитарные, противогрибковые, антибактериальные лекарственные препараты в ветеринарии и в сельском хозяйстве [1, 2]. С целью получения новых производных бензофуроксанов мы осуществили взаимодействие 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с различными аминокислотами.

Keywords: 7-chloro-4,6-dinitrobenzofuroxan, amino acid.

The synthesis of new biologically active compounds possessing new properties and the creation on their base of new drugs with complex ofproperties for the treatment and prevention of various diseases is one of the major problems in modern organic, bioorganic and medicinal chemistry. Benzofuroxan which find use as antiparasitic, antifungal , antibacterial drugs in veterinary, medicine and agriculture occupy an important place in the variety of compounds with high biological activity [1 , 2]. With the aim of synthesis of new benzofuroxan derivatives we realized interaction of 7-chloro-4,6-dinitrobenzofuroxan with different amino acids.

Введение

Фуроксаны (производные М-окиси 1,2,5-оксадиазола) - термически стабильные гетероциклические соединения, способные медленно и продолжительное время генерировать NO и не вызывая развитие нитратной толерантности [3]. Их часто вводят как N0-донорный фрагмент при создании гибридных лекарственных средств в молекулу известного препарата с целью придать последнему цГМФ-зависимую вазодилатацию или антиагрегационные свойства [4,5].

В последнее время одним из направлений в медицинской химии является концепция «гибридных многофункциональных лекарств», т. е. соединение в одной молекуле двух и более фармакофоров. В них селективности противопоставлена широта фармакологического действия, способность лекарственного вещества взаимодействовать с несколькими мишенями. В качестве дополнительного фармакофора часто используются аминокислоты [6]. При этом аминокислоты могут выступать как в качестве самостоятельного фармакофора, так и как линкеры для присоединения дополнительного

физиологически активного фрагмента за счет наличия свободной карбоксильной группы.

В качестве объектов исследования в данной работе был выбран 7-хлоро-4,6-

динитробензофуроксан и различные аминокислоты (схема 1).

1. Экспериментальная часть

1

ЯМР 'Н спектры записаны на приборе AVANCE-600 с рабочей частотой 600 МГц относительно сигналов остаточных протонов дейтерированного растворителя (ацетон^6, DMSO-d6).

ИК-спектры записаны на Фурье-спектрометре Vector 22 фирмы Bruker в интервале 400-4000 см-1. Образцы исследовались в виде таблетки в КБг

Контроль полноты протекания реакций и чистоты синтезированных соединений проводили методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах «Silufol UV-254», проявитель - УФ-облучение.

Синтез аминокислотных производных 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана (а—е) (общая методика). В 2 мл этанола растворяли 0.0006 моль аминокислоты, 0.064 г (0.0008 моль) NaHCO3 и 0.1 г (0.0004 моль) бензофуроксана (1). Полученную реакционную смесь перемешивали 4 ч при 60°С, разбавляли 4 мл воды и 20 мл этилацетата. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным водным раствором NaCl, высушивали над безводным Na2SO4. Осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле Л (100-250 мкм) в системе бензол-этилацетат. Фракции, содержащие продукт (контроль с помощью ТСХ), объединяли, растворитель упаривали в вакууме и получали аминокислотные производные бензофуроксана 3a-e.

7-[(1-карбокси-2-метилпропил)амино]-4,6-динитробензо-[c][1,2,5]оксадиазол 1-оксид (3d). Бордовое масло, выход 40%. ЯМР 1Н (UMCO-d6), 5, м.д., ^,Гц): 1.13 м (6H, 2 . CH3), 2.08 м (1H, СНМе2), 3.75 д (1H, CHNH), 9.10 с (1H, Наром), 10.13 уш.с (1H, OH), 10.88 уш.с (1H, NH). ИК-спектр (KBr), v/см-1: 1262 (СН(СН3)2);1575 (NO2); 1621 (фуроксановое кольцо); 1737 (COOH); 2964 (COOH); 3409 (NH).

7-[(1-карбокси-3-метилбутил)амино]-4,6-динитробензо-^Ш^^-оксадиазол 1-оксид (3b). Коричневое вязкое масло, выход 46%. ЯМР 1Н

(ацетон-С6), 8, м.д., (и,Гц): 1.12 т (2Н, СН2), 1.40 м (1Н, СНМе2), 2.10 с (6Н, 2СНз), 3.42 т (1Н, СНЫН), 9.19 д (1Н, ЫН), 9.26 с (1Н, Наром), 9.88 с (1Н, ОН). ИК-спектр (КВг), у/см"1: 1166 (СН(СН3)2);1570 (ЫО2); 1621 (фуроксановое кольцо); 2872 (СН2); 2961 (С00Н); 3407 (ЫН).

7-[(1-карбокси-2-фенилэтил)амино]-4,6-динитробензо[с][1,2,5]-оксадиазол 1-оксид (3с). Бордовое вязкое масло, выход 45%. ЯМР 1Н (ацетон-С6), 8, м.д., и,Гц): 1.20 т (1Н, СНЫН), 1.29 д (2Н, СН2), 7.35 м (5Н, Наром), 9.13 с (1Н, Наром), 10.05 д (1Н, ОН). ИК-спектр (КВг), у/см-1: 1585 (Ы02); 1623 (фуроксановое кольцо); 2854 (СН2); 2963 (СООН); 3076 (АгН); 3390 (ЫН).

7-[(3-карбоксипропил)амино]-4,6-

динитробензо[с][1,2,5]оксадиазол 1-оксид (36).

1

Оранжевое масло, выход 38%. ЯМР 'Н (ацетон-С6), 8, м.д., и,Гц): 1.12 м (2Н, СН2С1±СН2), 3.59 т (2Н, СН^СООН), 4.09 к (2Н, С^ЫН), 7.35 с (1Н, Наром), 8.86 с (1Н, ОН), 9.31 с (1Н, ЫН). ИК-спектр (КВг), у/см-1: 1588 (ЫО2); 1629 (фуроксановое кольцо); 1738 (СООН); 2853 (СН2); 2925 (СООН); 3422 (ЫН).

7-[(5-карбоксипентил)амино]-4,6-динитробензо[с][1,2,5]-оксадиазол 1-оксид (3е). Красное масло, выход 52%. ЯМР Н (ацетон-С6), 8, м.д., и,Гц): 1.55-1.70 м (6Н, (СН2)3), 1.98 т (2Н, СН^СООН), 2.36 к (2Н, СН2ЫН), 8.86 с (1Н, Наром), 10.90 с (1Н, ЫН). ИК-спектр (КВг), у/см-1: 1586 (ЫО2 асим.); 1641 (фуроксановое кольцо); 2852 (СН2); 2925 (СООН); 3418 (ЫН).

2. Результаты и обсуждение

Нами синтезированы аминокислотные производные 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана (1) с использованием как а-аминокислот, так и других аминокислот (схема 1). Бензофуроксан (1) взаимодействует с аминогруппой аминокислоты (2а-е) с участием атома хлора в положении 7 ароматического кольца, образуя продукты монозамещения (3а-е). Конденсацию аминокислоты и нитробензофуроксана проводили в кипящем этаноле в присутствии бикарбоната натрия, необходимого для образования свободной аминогруппы в аминокислоте и связывания выделяющегося хлористого водорода. Использование вместо бикарбоната натрия третичных аминов -триэтиламина или пиридина приводит к резкому снижению выхода и чистоты целевых соединений. Это связано с тем, что бензофуроксаны являются суперэлектрофилами и поэтому образуют с третичными аминами стабильные анионные с-аддукты (комплексы Мейзенгеймера) [7].

NO

O2N

O + RNH2

Cl

1

rnh2=

O2N

2a-e

NO2

HNV

N

N

\ -O

OH

NH2

2a

H2N

OH X

NH2

2b

OH

2c

OH

H2N

OH

2d

2e

i - EtOH, NaHCO3, 60°С, 4 ч

Схема 1 - Синтез новых производных аминокислот, содержащих бензофуроксановый фрагмент

Строение соединений 3 а-е подтверждено

ЯМР

'Н,

ИК-

данными спектроскопии спектроскопии

Taким образом, в результате изучения реакций 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с аминокислотами мы разработали методы получения соединений, содержащих в своём составе бензофуроксановый фрагмент.

Литература

[1] Юмашева Р.Э., Чугунова Е.А., Гибадуллина Э.М., Бурилов А.Р., Бухаров С.В. Производные бис(4-аминофенилового) эфира, содержащие бензофуроксановые фрагменты / Вестник Казан.технол.ун-та. - 2012. - T15, №7. - С 29-30.

[2] Юсупова Л.М. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана / Вестник Казан.технол.ун-та. -2004. -№1. - С 103-111.

[3] Граник В.Г., Григорьев КБ. Оксид азота (NO). M.: «Вузовская книга», 2004, 359 с.

[4] Feelisch M., Schönafinge, K., Noack E. // Biochem. Pharmacol., 1992, V. 44, P. 1149-1157.

[5] Ghigo D., Heller R., Calvino R., Alessio P., Fruttero R., Gasco A., Bosia A., Pescarmona G. // Biochem. Pharmacol., 1992, V. 43(6), P. 1281-1288.

[6] Bendale A.R., Shah R. Narkhede S.B., Jadhav A.G., Vidyasagar G. // Int. J. Pharm. Tech. Research, 2011, V. 3(2), P. 841-851.

[7] Boga C., E. Vecchio Del, Forlani L., Goumnt R., Terrier F., Tozzi S. // Chem. Eur. J., 2007, V. 13(34), P. 9600-9607.

R

a-e

O

O

O

O

O

© Р. Э. Мухаматдинова - асп. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ, [email protected]; Е. А. Чугунова - к.х.н., асс. каф. химии и технологии органических соединений азота КНИТУ, е1епа[email protected]; Э. М. Гибадуллина - к.х.н., асс. той же кафедры, [email protected]; Р. Ф. Амиров - студ. той же кафедры; А. Р. Бурилов - д.х.н., гл. науч. сотр. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ, [email protected]; С. В. Бухаров - д.х.н., проф., зав. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КНИТУ, [email protected].