CC BY
16
1-2006
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
СИНТЕЗ НОВЫХ 1Ч1-АМИНОАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 7#-ИМИДАЗО[1,2-А]БЕН-ЗИМИДАЗОЛА КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
Е.С. Афанасьева
НИИ фармакологии ВолГМУ
Согласно литературным данным, конденсированные производные бензимидазола способны проявлять противовирусную активность за счет ингибирования неядерной обратной транскриптазы [1].
С целью поиска потенциальных противовирусных агентов нами были синтезированы новые N -аминоалкилзамещенные производные 1Н-имидазо-[1,2-а]бензимидазола общей формулы:
-N-
Л
2HCI Ph
N
R — H, CH3, C6H5
N-R
Чистота полученных соединений определялась методом тонкослойной хроматографии, строение доказано ПМР-спектроскопией.
Синтез соединений осуществлен исходя из гидрохлорида 1 -(2-хлорэтил)-2-фенил- 1Н- имидазо[1,2-а]бензимидазола (I).
IIa, IIIa R — H; IIb, IIIb R — CH3; IIc, IIIc R — Ph
Реакция аминирования гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)-2-фенил-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазола протекает при 3 -кратном избытке амина и кипячении в 2-этоксиэтаноле в течение 2-3 ч с защитой от влаги. Полученную смесь упаривают, обрабатывают 5 %-м раствором №ОН и экстрагируют хлороформом. Органический слой упаривают, полученное маслообразное вещество растворяют в метаноле и обрабатывают смесью тионилхлорида с метиловым спиртом. К раствору добавляют диэтиловый эфир и оставляют в холодильнике на ночь. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают охлажденной смесью метанол-эфира и сушат на воздухе. Полученные соединения перекристаллизовывают из изопро-пилового спирта. Выход целевых продуктов 72-79% (см. табл.).
Таблица
Физико-химические свойства синтезированных соединений
Соединение R Брутто-формула Выход, % Т °С 1 пл, ^ Rf (система)
IIIa H C21H26N5 72 221 (р) 0,78 (А)
•2HCl
IIIb CH3 C22H28N5 74 249-252 0,43 (А)
•2HCl
IIIc Ph C27H30N5 79 278-279 0,77 (В)
•2HCl
Примечание. А - хлороформ-метанол, 2:1; В - хлоро-форм-изопропанол, 9:1.
В результате работы получены три новых с-единения - производные _/Н-имидазо[1,2-а]бензи-мидазола как потенциальные противовирусные агенты.
ЛИТЕРАТУРА
1. Спасов А.А., Иёжица И.Н., Бугаева Л.И. и др. // Хим.-фарм. журн. - 1999. - Вып. 5. - С. 6-17.
СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-(]-ПИПЕРАЗИНО) И 5-(]]-ПИРРОЛИДИНО) УРАЦИЛА КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ
К.В. Кубеков, Е.С. Афанасьева, А.А. Озеров
НИИ фармакологии ВолГМУ
Согласно данным вычислительного прогноза биологической активности с использованием экспертной программы PASS, производные 5-ами-ноурацила, содержащие атом азота при С-5 пи-римидиновой системы в составе пирролидинового
Ф003Ф
:
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
1-2006 I
или пиперазинового цикла, могут обладать ви-русингибиторными свойствами. В этой связи нами осуществлен синтез 10 новых соединений и исследованы их физико-химические свойства.
O
O
Br
X
HN O^N
O
R
X
O
R
где X = NH, связь, NCH3, NPh; =CH3, C2H5, C^w-CÄOCÄ), CH2C6H5, CH2C(O)C6H5
R1 = H, CH3; R2 = CH2CH2CH(CH3)2,
Исходными соединениями для синтеза веществ служил урацил и 6-метилурацил, последний получен конденсацией ацетоуксусного эфира с мочевиной [3]. Урацилы бромировались и в дальнейшем подвергались алкилированию а-хлорэфирами.
Таблица 1
Структура новых производных 5-аминоурацила
Соединение R1 R2 X
I CH2(«-C6H4OC6H5) H Связь
II CH2C(O)C6H5 H Связь
III C2H5 H Связь
IV C2H5 CH3 Связь
V CH2C6H5 H Связь
VI CH2C6H5 CH3 Связь
VII CH2C6H5 H N(C6H5)
VIII CH3 H N(C6H5)
IX CH3 H N(CH3)
X CH2C6H5 CH3 N(CH3)
Таблица 2
Физико-химические свойства производных 5-^-пиперазино) и 5-^-пирролидино) урацила
Со-единение Выход, % Т.пл.,0С Брутто-формула Rf (система)
I 85 198-200 CMH16N4O2 0,56 (B)
II 54 229-230 C16H17N3O3 0,31 (B)
III 56 154-156 C11H17N3O3 0,77 (A)
IV 64 158-159 C1Ä9N3O3 0,75 (A)
V 55 155-157 C16H19N3O3 0,65 (B)
VI 60 202-203 C17H21N3O3 0,78 (A)
VII 53 163-165 C22H24N4O3 0,41 (C)
VIII 61 192-194 C21H21N3O3 0,56 (B)
IX 57 291-293 C9H14N4O2 0,69 (С)
X 54 184-186 C17H22N4O3 0,28 (С)
Примечание. А - этанол-дихлорметан (1:9); B ацетат; C - Этанол-дихлорметан (2:8).
Этил-
a-Хлорэфиры синтезировали из соответствующих спиртов и формальдегида [2].
Алкилирование осуществлялось методом Гилберта-Джонсона, для чего бромированные основания переводились в триметилсилильные производные действием гексаметилдисилазана, которые в дальнейшем легко алкилируются a-хлорэфирами в среде безводного 1,2-дихлорэтана по способу, описанному ранее [1].
Полученные соединения затем аминировались пирролидином, метилпиперазином и фенилпипера-зином путем кипячения в избытке соответствующего амина.
В табл. 1 представлены структуры синтезированных соединений, а в табл. 2 приведены их физико-химические свойства.
ЛИТЕРАТУРА
1. Брель А.К., Новиков М.С., Озеров А.А. и др. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. ст. - Волгоград, 2001. -70-74 с.
2. Поконова Ю.В. Химия и технология галогенэфиров.
- Ленинград, 1982. - С. 272.
3. Mai A., Artico M., Sbardella G., et al.// J. Med. Chem.
- 1995. - Vol. 38. - № 17. - P. 3258-3263.
СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-(АРИЛАМИНО)УРАЦИЛА, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИ-ВИЧ-1 АКТИВНОСТЬЮ
А.А. Лобачев
НИИ фармакологии ВолГМУ
В результате ранее проведенных исследований нами было обнаружено, что производные ряда 1 -(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила формулы (п = 0-2):
О
общей
1 ^NH(CH)r
HN
aJ
k
O
проявляют выраженную анти-ВИЧ-1 активность in vitro в микромолярных концентрациях и могут служить основой для целенаправленного синтеза новых противовирусных лекарственных средств для лечения СПИДа [1-3]. Дальнейшая структурная модификация этих веществ, заключающаяся во введении дополнительных алкильных заместителей в различные положения боковой цепи при атоме азота N1, привела в целом к ухудшению противовирусных свойств у соединений данного ряда [4]. Целью настоящего исследования является установление характера влияния дополнительных алкильных заместителей в ари-
ФСЮФ
R
