CC BY
15
или пиперазинового цикла, могут обладать ви-русингибиторными свойствами. В этой связи нами осуществлен синтез 10 новых соединений и исследованы их физико-химические свойства.
O
O
Br
X
HN O^N
O
R
X
O
R
где X = NH, связь, NCH3, NPh; =CH3, C2H5, C^w-CÄOCÄ), CH2C6H5, CH2C(O)C6H5
R1 = H, CH3; R2 = CH2CH2CH(CH3)2,
Исходными соединениями для синтеза веществ служил урацил и 6-метилурацил, последний получен конденсацией ацетоуксусного эфира с мочевиной [3]. Урацилы бромировались и в дальнейшем подвергались алкилированию а-хлорэфирами.
Таблица 1
Структура новых производных 5-аминоурацила
Соединение R1 R2 X
I CH2(«-C6H4OC6H5) H Связь
II CH2C(O)C6H5 H Связь
III C2H5 H Связь
IV C2H5 CH3 Связь
V CH2C6H5 H Связь
VI CH2C6H5 CH3 Связь
VII CH2C6H5 H N(C6H5)
VIII CH3 H N(C6H5)
IX CH3 H N(CH3)
X CH2C6H5 CH3 N(CH3)
Таблица 2
Физико-химические свойства производных 5-^-пиперазино) и 5-^-пирролидино) урацила
Со-единение Выход, % Т.пл.,0С Брутто-формула Rf (система)
I 85 198-200 CMH16N4O2 0,56 (B)
II 54 229-230 C16H17N3O3 0,31 (B)
III 56 154-156 C11H17N3O3 0,77 (A)
IV 64 158-159 C1Ä9N3O3 0,75 (A)
V 55 155-157 C16H19N3O3 0,65 (B)
VI 60 202-203 C17H21N3O3 0,78 (A)
VII 53 163-165 C22H24N4O3 0,41 (C)
VIII 61 192-194 C21H21N3O3 0,56 (B)
IX 57 291-293 C9H14N4O2 0,69 (С)
X 54 184-186 C17H22N4O3 0,28 (С)
Примечание. А - этанол-дихлорметан (1:9); B ацетат; C - Этанол-дихлорметан (2:8).
Этил-
a-Хлорэфиры синтезировали из соответствующих спиртов и формальдегида [2].
Алкилирование осуществлялось методом Гилберта-Джонсона, для чего бромированные основания переводились в триметилсилильные производные действием гексаметилдисилазана, которые в дальнейшем легко алкилируются a-хлорэфирами в среде безводного 1,2-дихлорэтана по способу, описанному ранее [1].
Полученные соединения затем аминировались пирролидином, метилпиперазином и фенилпипера-зином путем кипячения в избытке соответствующего амина.
В табл. 1 представлены структуры синтезированных соединений, а в табл. 2 приведены их физико-химические свойства.
ЛИТЕРАТУРА
1. Брель А.К., Новиков М.С., Озеров А.А. и др. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. ст. - Волгоград, 2001. -70-74 с.
2. Поконова Ю.В. Химия и технология галогенэфиров.
- Ленинград, 1982. - С. 272.
3. Mai A., Artico M., Sbardella G., et al.// J. Med. Chem.
- 1995. - Vol. 38. - № 17. - P. 3258-3263.
СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 5-(АРИЛАМИНО)УРАЦИЛА, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИ-ВИЧ-1 АКТИВНОСТЬЮ
А.А. Лобачев
НИИ фармакологии ВолГМУ
В результате ранее проведенных исследований нами было обнаружено, что производные ряда 1 -(бензилоксиметил)-5-(ариламино)урацила формулы (п = 0-2):
О
общей
1 ^NH(CH)r
HN
aJ
k
O
проявляют выраженную анти-ВИЧ-1 активность in vitro в микромолярных концентрациях и могут служить основой для целенаправленного синтеза новых противовирусных лекарственных средств для лечения СПИДа [1-3]. Дальнейшая структурная модификация этих веществ, заключающаяся во введении дополнительных алкильных заместителей в различные положения боковой цепи при атоме азота N1, привела в целом к ухудшению противовирусных свойств у соединений данного ряда [4]. Целью настоящего исследования является установление характера влияния дополнительных алкильных заместителей в ари-
ФСЮФ
R
ламинном фрагменте базовых соединений на их ви-русингибиторные свойства.
Первый этап синтеза включал получение метилированных в аминогруппу, боковую цепь и ароматическое ядро производных анилина, бензиламина и фене-тиламина. 3,5-Диметиланилин был получен из соответствующего амида 3,5-диметилбензойной кислоты окислением по Гофману:
O
Br2, NaOH
H2O
HзC
CH,
CH,
3,5-Диметилбензиламин синтезировали путем восстановления нитрила 3,5-диметилбензойной кислоты алюмогидридом лития в абсолютном тетра-гидрофуране:
^С
LiAlH4
^С
THF
CH3 С^
а-Метилбензиламин получали восстановительным аминированием ацетофенона формиатом аммония по Лейкарту:
С^
CH3
O
HCOONH4
М-Метилпроизводные бензиламина и фенетиламина (п = 1, 2) синтезировали в две стадии: прямым формили-рованием исходных жирноароматических аминов муравьиной кислотой с азеотропной отгонкой воды с толуолом и последующим восстановлением полученных формамидов алюмогидридом лития:
ид^
4
THF
Аналогичным образом ранее синтезированный а-метилбензиламин был превращен сначала в формиат, а затем в а,М-диметилбензиламин:
СИ,
СЫ,
СЫ,
N4, HCOOH
'2
РИМе
NHC(O)H
иди
4
ТЫР
СЫ,
Второй этап синтеза включал аминирование 5-бромурацила полученными метилированными аминами. Реакцию проводили в среде безводного кипящего этиленгликоля при 3-5-кратном избытке амина:
Вг К.
А./ +
К
H
У^ ^
X К I
К
HOCH2CH2OH
о
HN
H
К I
^ /У X I
К
К
К
где X = связь, СН; У = связь, СН2; Я = Н, СН3
На третьем этапе синтеза полученные 5-(ариламино)урацилы алкилировали бензилхлорметиловым эфиром по методу Гилберта-Джонсона:
ФЛ2ЛФ
O
HN O^
R
I
Nv /Y. X I
R
R
1. (Me3Sj)2NH
2. PhCH2OCH2Cl
R
Целевые соединения были очищены перекристаллизацией из 2-пропанола. Химическое строение полупродуктов и конечных веществ доказано методом ПМР -спектроскопии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Озеров А.А., НовиковМ.С., Брель А.К. и др.// Химия гетероциклических соединений. - 1998. - Вып. 5. - С. 691— 697.
2. Озеров А.А., Новиков М.С., Брель А.К. // Современные проблемы фармацевтической науки и практики: сб. стат. - М., 1999. - Ч. 2. - С. 75-79.
3. Озеров А.А., НовиковМ.С. // Вестн. ВолГМУ. - 1999. - Т. 55. - Вып. 5. - С. 44-46.
4. Озеров А.А., Новиков М.С., Лобачев АА. и др. // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2004. - Вып. 1. - С. 26-28.
СИНТЕЗ 1-[2-(ФЕНОКСИ)ЭТИЛ]-3-БЕНЗИЛУРАЦИЛОВ КАК ВЕРОЯТНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
М.С. Новиков, Ю.А. Орлова, А.А. Озеров
Лаборатория фармацевтической химии ВЦ РАМН, Кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолГМУ
С целью поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов ненуклеозидной природы нами были синтезированы 1-[2-(фенокси)этил]-
R
производные урацила, содержащие в положении 3 пиримидинового кольца бензильный заместитель. Их синтез был осуществлен в два этапа. Исходное нуклеиновое оснований (урацил или тимин) превращали путем кипячения в избытке гексаметилдисилазана в 2,4-бис(триметилсилилокси)производное пиримидина (1), которое затем конденсировали с 1-бром-2-(фенокси)этанами (2) в соответствии с разработанной нами ранее методикой [1]. При этом были получены соответствующие 1-[2-(фенокси)этил]производные урацила (3), выход которых составил 64 - 74% (Схема 1).
Следующим этапом явилось введение бензиль-ного фрагмента в положение 3 пиримидинового кольца. Синтез 3-бензил-1-[2-(фенокси)этил]-производных урацила (4) осуществлялся путем обработки соединений 3 10-15% мольным избытком соответствующего бензилхлорида в растворе ДМФА в присутствии 20-25% мольного избытка карбоната калия. При этом целевые соединения 4 образовывались с близкими к количественному выходами 80-94 %. (Схема 2). Следует отметить, что 1-[2-(4-метилфенокси)этил]-3-(1-фенил-этил)урацил (4, Х = СН3) и 1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-3-(1-
фенилэтил)урацил (4, Х = СН3) были получены лишь с 70 и 55 %-м выходом, что объясняется протеканием побочных реакций.
Me3Si-
'O
N
Me,Sb
O N
R
1 Br<
O
O
hN
O^N
R1
-R2
3
где R1 = H или СН3; R2 = H, CH3, t-Bu, Ph, CH2Ph, Cl
Схема 1. Синтез 1-[2-(фенокси)этил]производных урацила
2
R
1
2
#13|ф
