CC BY
16
УДК 547; 577.19
Коршунова К.И., Герасимова Т.С., Калистратова А.В., Акимов М.Г., Ощепков М.С.
СИНТЕЗ НОВЫХ АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН И КАРБАМАТОВ С АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Коршунова Ксения Игоревна, студент 4 курса бакалавриата факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов;
Герасимова Татьяна Сергеевна, аспирант факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов
Калистратова Антонида Владимировна, к.х.н., доцент кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов;
Ощепков Максим Сергеевич, к.х.н., доцент кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов.
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия. e-mail: [email protected]
Акимов Михаил Геннадьевич, к.х.н., старший научный сотрудник. Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, Россия
В статье приведет синтез и испытания на антиоксидантную активность ряда соединений из класса арилзамещенных мочевин и карбаматов.
Ключевые слова: арилзамещенные мочевины, EDU, антиоксиданты, арилзамещенные карбаматы.
SYNTHESIS OF NEW ARIL SUBSTITUTED UREAS AND CARBAMATES WITH ANTIOXIDANT ACTIVITY
Korshunova Ksenia Igorevna, Gerasimova Tatyana Sergeevna, Kalistratova Antonida Vladimirovna, Akimov Mikhail Gennadyevich, Oshchepkov Maxim Sergeevich
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. Shemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Moscow, Russia
The synthesis and antioxidant tests of a number of compounds from the class of aryl substituted ureas and carbamates is presented.
Keywords: aryl substituted urea, aryl substituted carbamate, EDU, antioxidants.
Введение
Арилзамещенные мочевины - это большой класс соединений, в той или иной степени проявляющих биологическую активность. Большая группа арилмочевин обладает цитокининподобной активностью. Цитокинины — это
низкомолекулярные биологически активные соединения, относящиеся к группе фитогормонов, которые играют важную роль на всех этапах роста и развития растений. Они обладают активностью и в отношении животных клеток: цитотоксическое действие [1], которое изучается в отношении ряда раковых заболеваний, и антиоксидантная активность, которая находит применение в косметологии [2]. Соединения данного типа могут быть получены сравнительно простыми методами, а наличие в них ряда функциональных групп позволяет существенно расширять спектр доступных производных, исследование которых на биологическую активность весьма перспективно.
Можно предположить, что синтетические цитокининоподобные арилмочевины, сходные по своим биологическим свойствам с природными цитокининами аденинового типа, но являющиеся синтетически более доступными соединениями, могут проявить аналогичную активность в отношении животных клеток. Например, цитокининоподобный препарат этилендимочевина (ББи) (рис. 1.) наряду с цитокининовой активностью защищает растения от действия озона,
замедляя процессы опадения листвы [3,4]. Подобные антиоксидантные эффекты наблюдаются и для животных клеток [5].
HN
Рис. 1. Структура арилзамещенной мочевины ЕБи Целью данной работы являлся синтез цитокининоподобных соединений ряда
арилзамещенных мочевин и карбаматов близких структурных аналогов БОИ и изучение их антиоксидантной активности.
Обсуждение результатов Имидазолидинон 1 был получен конденсацией диэтилентриамина с мочевиной с выходом 65%. Соединение 2 коммерчески доступно в виде 75%-ого водного раствора, поэтому его предварительно концентрировали и осушали азеотропной отгонкой воды с СС14.
Арилзамещенные мочевины и карбаматы были получены по схеме, представленной на рисунке 2. Реакцию проводили путем смешения имидазолидинонов 1 и 2 с соответствующими изоцианатами в среде безводного толуола для синтеза арилмочевин или ацетонитрила для арилкарбоматов в присутствии триэтиламина.
Структуры всех полученных соединений были охарактеризованы и доказаны комплексом современных физико-химических методов анализа,
таких как :Н и спектрометрия.
r2^YNCO
13
С ЯМР спектроскопия, масс-
O
х
\_J
1: X=NH 2: X=O
Г
0
1
HN N'
VJ
v J.'
T
EDU (3): X=NH , Rj=R H; 35% 4: X=O , R=H, R=Cl; 54%
5: X=NH, Rj=H,R^Cl; 53% 6: X=O , Rj=R2=Cl; 39% 7: X=NH, R1=R2=Cl; 68%
Рис. 2. Схема синтеза арилзамещенных мочевин и карбаматов
А
Conceiibaboii
В
Л Л ^ ^ ,1 ^ ^ ^ ^ ^ .О Ч Ч V гх'' ^ ^ .О
^ ^ й- "-4 V ■ й -;> о- < -
а-
.(*- Егкгймт, |1М
Рис. 3. Защитное действие синтезированных соединений в различных моделях стресса
А - химическая гипоксия (800 мкМ СоС12), Б -окислительный стресс (1200 мкМ Н2О2), В - гипогликемия (концентрация глюкозы в среде 1 мМ). Время инкубации 24
ч, МТТ тест, среднее±стандартное отклонение (N=3
эксперимента);
статистически достоверное отличие от
контроля с токсическим агентом, р<0.05, дисперсионный анализ с пост-тестом Даннета [7] .
Поскольку в литературе есть примеры антиоксидантного действия аналогов цитокининов, активность полученных производных была проверена в трех моделях защитного действия, сопряженного с действием активных форм кислорода: защита от токсичности Н2О2, защита от химической гипоксии, индуцированной СоС12 [6], а также стимуляция жизнеспособности клеток в условиях низкого содержания глюкозы [7] (рис. 3.). Токсический агент добавляли одновременно с
исследуемыми веществами и инкубировали с клетками в течение суток, после чего определяли жизнеспособность с помощью МТТ теста. Предварительно для H2O2 и CoCl2 была построена кривая доза-эффект (данные не приведены), на основании которых были подобраны такие концентрации этих веществ, которые вызывали гибель 30-40% клеток для исключения избыточной неспецифической токсичности.
Проверка защитного действия соединений показала, что значимое повышение жизнеспособности культуры клеток после добавления исследуемых веществ наблюдается только в условиях защиты от H2O2 для соединения 4. Наличие подобной нейрозащитной активности согласуется с описанной в литературе для 4-(циклоалкил)пиперидинов, несущих сходный галоидсодержащий остаток [8].
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 19-03-00492
Список литературы
1. Oshchepkov M. S., Kalistratova A. V., Savel'eva E. M., Romanov G. A., Bystrova N. A., Kochetkov K. A. Natural and synthetic cytokinins and their use in biotechnology, agrochemistry and medicine //RUSS CHEM REV. - 2020. - V. 89. In press.
2. Othman E.M., Naseem M., et. al. The Plant Hormone Cytokinin Confers Protection against Oxidative Stress in Mammalian Cells // PLoS ONE. — 2016. — V. 11. — N 12. — e0168386.
3. Lee E.H., Chen C.M. Studies on the mechanisms of ozone tolerance: Cytokinin-like activity of N-[2-(2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-N'-phenylurea, a compound protecting against ozone injury // Physiologia Plantarum.
— 1982. — V.56. — N4. — P. 486-491.
4. Singh S., Agrawal S.B. Cultivar-Specific Response of Soybean (Glycine max L.) to Ambient and Elevated Concentrations of Ozone Under Open Top Chambers // Water Air Soil Pollut. — 2011. — V.217. — N.1. — P. 283-302.
5. Kerr J.S., Boswell G.A. N-(2-(2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl)-N'-phenylurea and analogs as agents for induction of antioxidant enzymes // Пат. 5001141 USA.
6. Wang Y., Tang Z., et. al. Differential response to CoCl2-stimulated hypoxia on HIF-1a, VEGF, and MMP-2 expression in ligament cells // Mol. Cell. Biochem. — 2012. — V. 360. — N 1-2. — P.235-242.
7. Jelluma N., Yang X., et. al. Haas-Kogan D.A. Glucose withdrawal induces oxidative stress followed by apoptosis in glioblastoma cells but not in normal human astrocytes // Mol. Cancer Res. — 2006. — V. 4. — N. 5.
— P. 319-330.
8. Lardenois P., Frost J., Pasau P., George P., Renones M., Bartsch R., Li W.-T., Magat P., Dupont R. 4-(cycloalkyl)piperidine and 4-(cycloalkylalkyl)piperidine Derivatives, Preparation Thereof and Therapeutical Applications Thereof. // Пат. WO/1997/009309 USA. 1997.
R
R
2
