CC BY
15
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
СИНТЕЗ НОВОГО ФЛУОРЕСЦЕНТНОГО ПРОИЗВОДНОГО ИНГИБИТОРА ОБРАТНОГО ЗАХВАТА ДОФАМИНА GBR 12909
Лаврова Алина Викторовна
Студент -5го курса, Московский государственный технологический университет (МИТХТ), Москва
Грецкая Наталья Михайловна
Кандидат химических наук, ФГБУН Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и
Ю.А. Овчинникова, РАН, Москва
Безуглов Владимир Виленович
Профессор, доктор химических наук, ФГБУН Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и
Ю.А. Овчинникова, РАН, Москва
АННОТАЦИЯ
Синтезирован новый функционализированный аналог ингибитора обратного захвата дофамина GBR12909, содержащий флуоресцентную BODIPY® FL C3 кислоту
ABSTRACT
New analog of dopamine transporter inhibitor with fluorescent BODIPY ® FL C3 acid was synthesized Ключевые слова: аналог ингибитора обратного захвата дофамина, GBR 12909, BODIPY® FL C3 Keywords: analog of dopamine transporter inhibitor GBR12909, BODIPY® FL C3
Транспортер дофамина DAT является трансмембранным белком, который регулирует передачу дофаминергическо-го сигнала в центральной нервной системе путем обратного захвата дофамина и является членом суперсемейства нейротрансмиттеров/Na симпортеров (NSS) [6]. Дофамин вовлечен во многие аспекты функционирования мозга, основными из которых являются обучение, моторная функция, эмоциональная сфера, мотивация и др. Дисфункция и/или полиморфизм DAT ассоциируются с шизофренией, биполярным расстройством, болезнью Паркинсона и синдромом гиперактивности и дефицита внимания, и поэтому DAT интересен с точки зрения фармакологии. В терапии биполярного расстройства и синдрома гиперактивности и дефицита внимания, а также кокаиновой зависимости используются селективные ингибиторы белка-транспортёра дофамина (DAT) [8], одним из которых является GBR 12909 (ваноксерин), представляющий собой 1,4-замещенное производное пиперазина с бис-фторбензгидрилом (фрагмент A) и фенилпропионовой кислотой (фрагмент B). Благодаря селективности GBR12909 к DAT по сравнению с другими транспортерами моноаминов (серотониновым SERT и нора-дреналиновым NET) [1], его рассматривают как эталонное соединение для разработки других селективных аналогов. Однако, несмотря на клиническую важность DAT, многое в регуляции транспортера остается непонятным. Поэтому GBR12909 является хорошей основой для разработки "нацеленных" функционализированных аналогов ингибитора путем введения, например, фармакофоров, флуорофоров,
квантовых точек (фрагменты D) в структуру ингибитора. Группой SJ.Rosenthal была предложена базовая структура аналога GBR12909 на основе 3-(пара-нитрофенил)пропио-новой кислоты, которая после восстановления нитро-груп-пы до амино-группы, позволяет осуществлять функциональную модификацию [7, 8]. Однако ограничивающим фактором для широкого использования этой структуры является низкая реакционная способность ароматической пара-аминогруппы. Поэтому целью работы являлась разработка новой базовой структуры на основе GBR12909, с линкерной группировкой (С) на основе аминогексановой кислоты, позволяющей дальнейшее присоединение как флу-орофоров, так и фармакофоров (рис. 1) в мягких условиях. Ранее выполненые исследования взаимосвязи структруры и функции показали, что введение объемных заместителей в пара-положение фенилпропильной группировки не существенно сказывается на биологической активности молекулы [7], что послужило дополнительным аргументом в пользу использования линкера. Базовую структуру использовали для синтеза флуоресцентного DAT-специфического лиганда с BODIPY® FL С3.
Фрагмент А получали как описано в [2] реакцией бис-(4-фторфенил)-метанола (1) с хлорэтанолом с образованием 4,4'-((2-хлорэтокси)-метилен)-бис-(фторбензо-ла) (2), который в реакции с избытком пиперазина давал 1-(2-(бис(4-фторфенил)-метокси)-этил)-пиперазин (3) (Рис. 1).
Л
Р
Р Б'
Р
Р
J 1_
А
В
С
В
Рис. 1. А) Высоко эффективный ингибитор обратного захвата дофамина GBR12909 (ваноксерин), В) функционализиро-ванный аналог GBR12909: АВ - аналог GBR12909 с аминогруппой в пара-положении, С - линкерная вставка, D - флуоро-фор)
Р
Р
Р
Р
2
С1
Р
3
Схема 1. Получение фрагмента А: i - 2-хлорэтанол, п-толуолсульфокислота, толуол, 110°С, 2ч.; ii - толуол, пиперазин, К2СО3, 110°С, 18ч.
Для синтеза фрагмента ВС (схема 2) 3-(4-нитрофенил) пропионовую кислоту (4) сначала превращали в метиловый эфир, после чего восстанавливали нитрогруппу дигидратом хлорида олова по методу [3]. Метиловый эфир 3-(4-амино-фенил)-пропионовой кислоты (5) конъюгировали с линкер-ной группировкой - ВОС-защищенной 6-аминогексановой кислотой по реакции с её фтор-ангидридом. После омыления метилового эфира и восстановления карбоксильной группы соединения (6) боргидридом натрия по методу [10] получали спирт (7), который превращали в йод-производное (8) реакцией с метил-йодидом в присутствии 1,Г-карбонил-диимидазола [5].
1
O
H in' iv
NO2 4
O
CH3 V' vi
O
vill
NHBOC
NHBOC
NHBOC
Схема 2. Получение фрагмента BC: iii - диэтиловый эфир, диазометан, 30 мин.; iv - этанол, SnCl2*2H2O, HCl (конц.), 70°C, 2ч.; v -ВОС-защищенная 6-аминогексановая кислота, CyF, Py, ацетонитрил, комн. т., 1 ч.; vi - 45% NaOH, EtOH, H2O, 24 ч., комн. т.; vii - Et3N, iBuClF, ацетонитрил, 4°C; viii- NaBH4, H2O, 0°C; xi - ацетонитрил, CDI, CH3I, 6 ч., 82 °С
I
NHBOC
F
Схема 3. Получение АВС и присоединение флуорофора D: ix - К2СО3, толуол, 110 °С, 2 ч., х -ТФУ, комн. т., 1 ч.; xi -BODIPY С3 кислота, iBuaF, Et3N, ацетонитрил, 4 °С, 20 мин
Фрагменты А (3) и ВС (8) конденсировали и после теза базовой структуры аналога GBR12909, содержащего удаления ВОС-защитной группировки получали аналог линкерную группировку на основе аминогексановой кисло-GBR12909 (9). Таким образом, была выполнена задача син- ты, пригодной для дальнейших модификаций.
5
6
7
8
Флуоресцентный аналог GBR12909 (10) получали реакцией смешанного ангидрида BODIPY®FL С3 и (9) (схема 3). Структура синтезированного аналога была подтверждена методом масс-спектрометрии: 853.4757 [M+H]+ (посчитано 853.46).
Таким образом, была разработана общая стратегия синтеза функционализированных аналогов обратного захвата дофамина на основе ингибитора GBR12909, которая позволила успешно синтезировать новый флуоресцентный аналог ингибитора DAT — GBR12909, содержащий BODIPY®FL C3.
Список литературы:
1. Andersen P.H. Eur. // J. Pharm, 1989. - V.166. - P.493.
2. Buzas A., Champagnac A., Dehnel A. et.all. // Journal of Medicinal Chemi^ry, 1980. - V.23. - P.149.
3. Chen H., Nilsen C.N., Choudhury A., et al // Chemical Development, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research &
Development, LLC,1000 Route 202, Raritan, NJ 08869, USA ARKIVOC 2008 (xiv) 1-6.
4. Eriksen J., Rasmussen S.G.F., Rasmussen T.N., et al. // The Journal of Neuroscience, 2009. - V29. - P.6794
5. Kamijo T., Harada H., Iizuka K. Chem Pharm. Bull, 1983. -V.3 - P. 4189.
6. Schmitt K.C., Rothman R.B., Reith M.E.A. // J Pharmacol Exp Ther, 2013. — V.346. - P.2
7. Tomlinson I.D., Mason J., Burton J.N., et.all // Tetrahedron, 2003. - V.59. - P. 8035.
8. Tomlinson I.D., Mason J. N., Blakely R. D., Rosenthal S. J. // Bioorganic & Medicinal Chemi^ry Letters, 2006. - 16. - P. 4664.
9. Torres G.E. // Journal of Neurochemi^ry, 2006. - V. 97. - P. 3
10. Грецкая Н.М., Дружинина А.А., Бобров М.Ю., Безу-глов В.В. // Химия природных соединений. 2013. - №2. - С.
93.
ФОТОХРОМНЫЕ СВОЙСТВА бисспиропиранов на основе
БЕНЗО[е]ПИРОЛЛО[-2^]ИНДОЛА
Любимов Александр Владимирович
Канд. хим. наук, старший научный сотрудник ИХФ РАН, г. Москва
Любимова Галина Валентиновна
Научный сотрудник ИХФ РАН, г. Москва
Шиёнок Андрей Иванович
Старший научный сотрудник ИХФ РАН, г. Москва
АННОТАЦИЯ
Целью работы является синтез и изучение фотохромных свойств новых бисспиропиранов в сравнении с индоли-носпиропирановыми моно-аналогами. Нами были получены фотохромы на основе 1,1,8,8-тетраметил-2,7-диметили-ден-1,2,4Д7,8-гексагидродипирроло-[1,2,3^,е:3,2Д-у]бензо^]-хиноксалина и различных салициловых альдегидов и изучены их спектральные свойства. Показано, что в полученных бисспиропиранах под действием УФ-облучения происходит раскрытие только одного спироцикла. Обнаружен сдвиг максимумов поглощения окрашенной формы в длинноволновую область и увеличение констант скорости темнового обесцвечивания по сравнению с моно-аналогами.
ABSTRACT
The work is aimed at synthesis of new bis-spiropyrans and research of their photochromic properties compared with those of spiroindolopyran mono-analogues. We have prepared photochromes derived from 1,1,8,8-tetramethyl-2,7-dimethylidene-1,2,4,5,7,8-hexahydrodipyrrolo[1,2,3-d,e:3,2,1-i,j] benzo[g]quinoxaline and sub^ituted salicylic aldehydes and Sudied their spectral properties. It has been found that in the synthesized bis-spiropyrans only one spirocycle is opened under UV irradiation. A bathochromic shift of the opened forms absorption maxima as well as increase of dark decoloration velocity contants compared with those of spiroindolopyran mono-analogues has been discovered.
Ключевые слова: бисспиропираны, фотохромизм, кинетика обесцвечивания, абсорбционная спектроскопия.
Keywords: bis-spiropyrans, photochromism, decoloration kinetics, absorption spectroscopy.
Соединения, содержащие два бензопирановых фрагмента в молекуле фотохрома, представляют большой интерес, так как при одновременном раскрытии пирановых циклов цепь сопряжения увеличивается и максимум поглощения окрашенной формы значительно сдвигается в длинноволновую область. В работе [1] описан синтез бисспиропиранов на основе бис- индола и указано наличие как фотохромных, так и термохромных свойств этих молекул, причем при раскрытии второго пиранового кольца наблюдается сильный батохромный сдвиг полосы поглощения мероцианиновой (открытой) формы спиропирана. В то же время в работе
[2] отмечено, что при действии света исследованные бис-спиропираны способны раскрывать только одно кольцо. В работе [3] описан синтез бисспиропиранов на основе бензо[е]пиролло[2,3^]индола с 5-нитро и 5-бром салициловыми альдегидами и отмечается возможность наличия у этих соединений как положительного, так и отрицательного фотохромизма, но спектрально кинетические свойства этих соединений не были изучены.
Спиропираны, обладающие отрицательным фотохромиз-мом, в обычных условиях существуют в окрашенной форме,
