Синтез нитрозо- и амино-n-адамантилпиразолов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Journal of Siberian Federal University. Chemistry 3 (2011 4) 301-306

УДК 547.314

Синтез нитрозо-и амино-^адамантилпиразолов

Т.А. Фроленко, Е.С. Семиченко*, М.Г. Мельникова, Н.А. Гаврилова, Г.А. Субоч

Сибирский государственный технологический университет, Россия 660049, Красноярск, пр. Мира, 82 1

Received 2.09.2011, received in revised form 9.09.2011, accepted 16.09.2011

1-(1-Адамантил)-3,5-диметил-4-нитрозо-Ш-пиразол и 1-(1-адамантил)-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-Ш-пиразол синтезированы циклоконденсацией 2-гидроксимино-1,3-дикетонов с дигидрохлоридом адамантилгидразина.

1-(1-Адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1Н-пиразол получен циклоконденсацией дигидрохлорида адамантилгидразина с продуктом нитрозирования 4,4-диметоксибутан-2-она в кислой среде.

При восстановлении синтезированных 4-нитрозопиразолов гидразин-гидратом в присутствии катализатора Pd/C получены соответствующие 4-аминопиразолы.

Ключевые слова: 2-гидроксимино-1,3-дикетон; 3-гидроксимино-2,4-пентандион;

2-гидроксимино-3-оксобутаналь; 1-(1-адамантил)-3,5-диметил-4-нитрозо-1Н-пиразол; 1-(1-адамантил)-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол; 1-(1-адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1Н-пиразол.

Известно, что введение адамантильного фрагмента в органические соединения приводит к модификации их биологической активности, изменяя и часто усиливая её [1, 2]. ^Адамантилалкилпиразолы с нитрозогруппой в 4-м положении до настоящего времени были неизвестны, хотя они перспективны как лекарственные субстанции, поскольку ^циклоалкил-4-нитрозопиразолы и ^изопропил-3,5-диметил-4-нитрозопиразол проявили биологическую активность [3, 4]. Нитрозогруппа легко модифицируется в аминогруппу, что открывает путь к 4-амино-Ы-адамантилалкилпиразолам, а также к широкому ряду соединений, которые, в свою очередь, могут быть получены через диазотирование аминопиразолов.

Целью нашей работы стало создание метода синтеза ^адамантил-4-нитрозопиразолов и ^адамантил-4-аминопиразолов.

* Corresponding author E-mail address: [email protected]

1 © Siberian Federal University. All rights reserved

Результаты и обсуждения

Перспективным исходным соединением для получения Ы-адамантил-4-нитрозопиразолов может стать дигидрохлорид адамантилгидразина (1), ранее уже использовавшийся в цикло-конденсациях с 1,3-дикетонами для синтеза Ы-адамантилпиразолов [5]. Однако при взаимодействии дигидрохлорида (1) с 3-гидроксиминопентан-2,4-дионом (2) образования целевого пиразола не происходит, что может быть связано с неустойчивостью 1,3-дикетона (2) в кислой среде [6] и понижения активности адамантилгидразина при протонировании. В связи с этим в циклоконденсации с 1,3-дикетоном (2) использовали моногидрохлорид адамантилгидразина, приготовленный добавлением одного эквивалента щелочи к спиртовому раствору дигидрохлорида (1). Циклоконденсация успешно протекает при комнатной температуре в этаноле с образованием 1-(1-адамантил)-3,5-диметил-4-нитрозо-1Я-пиразола (3) с выходом 40 % (рис. 1). В аналогичной реакции из 2-гидроксимино-1-фенилбутан-1,3-диона синтезирован 1-(1-адамантил)-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Я-пиразол (4) (рис. 1).

Синтез ЫТ-адамант ил-3-метил-4-н итрозопира зола осуществлён ци кло конденсацией 2-гидроксимино-3-оксобутаналя (5) с дигидрохлоридом (1). Кетоальдегид (55), полученный ни-трозированием диметилацеталя 3-окс обутаналя в кислой! среде, вводили в реакцию с дигидрохлоридом (1) без выделения из реакционной смеси (рис. 2). Образующийся белый осадок, предположительно адамантилгидразона 2-гидроксимино-3-оксобутаналя, отделили и после кипячения его спиртового раствора получили 1-(1-адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1//-пиразол (6) сине-зелёного цвета (рис 3).

Данные электронной спектроскопии подтверждают наличие нитрозогруппы в синтезированных пиразолах (3), (4), (6). В электронных спектрах соединений (3), (4) и (6) в области 660680 нм находится пик поглощения п,п* перехода ароматической ЫЫО-группы. В спектре ЯМР 'Н соединения (6) в СБС13 сигнал протона пиразола находится в области 7,16 м.д. Сигналы протонов метильной группы в 3-м положении соединений! (35)), (6) наблюдаются в виде синглетов 3,24 и 3,35 м.д. соответственно, а сигнал протонов метильной группы вположении 5 соединения (3),

N0

Ш—ад

1-да

N-N

111= Ме С11=Р11

Рис. 1. Синтез 1-(1-адамантил)-4-нитрозо-Ш-пиразолов

Рис. 2, Синтез 2-гидроксимино-3-оксобутаналя (5)

NO

NH2NH-(1-Ad) -2HC1 (5) -\

N-N

/

1-Ad

69%

Рис. 3. Синтез нитрозопиразола (6)

NO

H2N

r1 NH2NH3OH_ Pd/C

3 R=R1=Me;

4 R=Me, R1 =Ph; 6 R=H,R1=Me.

7 R=R1=Me;

8 R=Me, R1 =Ph;

9 R=H, R1=Me.

Рис. 4. Восстановление нитрозопиразолов (3), (4) и (6)

R

R

R

(4) - 2,30 м.д., 2,26 м.д. соответственно. В спектре всех трёх соединений наблюдаются сигналы протонов адамантильного фрагмента в области 1,6-2,4 м.д. В спектре ЯМР 'Н соединения (4) присутствуют мультиплетные сигналы протонов фенильного заместителя.

Представлялось целесообразным получить 1-(1-адамантил)-4-аминопиразолы восстановлением впервые синтезированных 4-нитрозопиразолов, поскольку некоторые ароматические амины проявляют биологическую активность и, кроме того, аминогруппа позволяет перейти к другим классам соединений через диазотирование.

Из пиразолов (3), (4) и (6) при восстановлении гидразин-гидратом в присутствии катализатора (Pd/C) образуются соответствующие аминопроизводные (7), (8), (9) с выходом 51-95 %.

Состав и строение 1-(1-адамантил)-4-аминопиразолов (7), (8), (9) подтверждают данные ЯМР 'Н и масс-спектрометрии.

В спектрах ЯМР 'Н соединений (7-9) присутствуют уширенные сигналы протонов ароматической аминогруппы в области 2,45-2,65 м.д. Синглетный сигнал протона пиразольного ядра соединения (9) в CDCl3 дает сигнал 7,15 м.д. Сигнал протонов метильной группы в 3-м положении аминопиразолов (7), (9) расположен на 2,37 и 2,39 м.д. соответственно, тогда как синглетный сигнал метильной группы в 5-м положении выходит на 2,19 (соединение (7)) и 2,26 ам.д. (соединение (8)). В спектре соединений (7), (8), (9) наблюдаются сигналы протонов адамантильного фрагмента в области 1,76-2,28 м.д.

Экспериментальная часть

Электронный спектр записан на спектрофотометре Helios Omega в кварцевых кюветах 1 см при концентрации 0,5*10-4 моль/л в области 200-450 нм и концентрации 1*10-2 моль/л в

области 600 - 750 нм в этаноле. ЯМР-спектры 'Н и 13С (600,13 и 150,9 МГц) были записаны на спектрометре Bruker Avance III 600. Масс-спектр зарегистрирован на масс-спектрометре Finnigan 8200. 3-Гидроксимино-2,4-пентандион синтезирован по методике [7]. Для колоночной хроматографии использовали силикагель марки Silicagel L 100/400 (фирма Chemapol).

1-(1-Адамантил)-4-нитрозо-Ш-пиразолы (3, 4). Общая методика. К раствору 0,61 г (2,56 ммоль) дигидрохлорида адамантилгидразина в 14 мл спирта добавили раствор 0,145 г (2,55 ммоль) едкого кали в 3 мл спирта, затем (2,6 ммоль) 2-гидроксимино-1,3-дикетона и выдержали 12 ч (для соединения (3)) или 24 ч (для соединения (4)) при 24 оС. Отфильтровали белый осадок хлористого калия, фильтрат упарили до 5 мл объёма, охладили до 0 оС, выпавший осадок отфильтровали. Для получения аналитически чистого образца осадок очистили на хроматографической колонке (2x50 см) с 50 г силикагеля. Элюент: гексан - этилацетат (49:1). Сине-зелёные кристаллы, растворимы в этаноле, хлороформе.

1-(1-Адамантил)-3,5-диметил-4-нитрозо-Ш-пиразол (3). Выход 0,26 г (40 %). Т. пл. 127 оС. Электронный спектр, 1макс., нм (е): 308 (16620), 661 (60). Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 1,821,83 м (6Н, СН2), 2,22 м (3Н, СН), 2,30 уш. с (3Н, СН3), 2,40-2,41 д (6Н, СН2), 3,24 уш. с (3Н, СН3). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 259 (68) [М]+, 135 (100), 125 (14), 107 (14), 93 (23), 79 (24), 67 (11), 55 (14).

1-(1-Адамантил)-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-Ш-пиразол (4). Выход 0,21 г (35 %). Т. пл.

182 оС. Электронный спектр, ^макс., нм (е): 309 (14740), 674 (50). Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 1,64-1,70 м (6Н, СН2), 2,14 м (3Н, СН), 2,20 д (6Н, СН2), 2,26 уш. с (3Н, СН3), 7,52-7,56 м (3Н, Наром.), 7,647,65 м (3Н, Наром).

1-(1-Адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1Д-пиразол (6). Смесь 0,66 г 4,4-диметоксибутан-2-она (5 ммоль) в 5 мл 1 н соляной кислоты (5 ммоль) перемешивали при 20 °С 0,5 ч, охладили до 0 °С и в течение 0,5 ч добавили по каплям раствор 0,38 г (5,5 ммоль) нитрита натрия в 3 мл воды. Затем из реакционной смеси отдули окислы азота в вакууме водоструйного насоса, и добавили раствор 0,89 г (3,75 ммоль) дигидрохлорида адамантилгидразина в 20 мл воды. Реакционную смесь перемешали 10 мин при 20 °С. Выпавший осадок светло-зелёного цвета отфильтровали, растворили в 20 мл спирта и нагревали на водяной бане 3 ч. Спирт упарили в вакууме до объёма раствора 5 мл, выпавший осадок отфильтровали. Сине-зелёные кристаллы, растворимы в этаноле, хлороформе. Выход 0,63 г (69 %). Т. пл. 142 оС (этанол). Электронный спектр, Хмакс, нм (е): 309 (16500), 680 (56) Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 1,82-1,83 м (6Н, СН2), 2,31 м (3Н, СН), 2,40-2,41 д (6Н, СН2), 3,35 уш. с (3Н, СН3), 7,16 уш. с. (1Н, Наром). Найдено, %: C 69,11, H 8,01, N 17,83. C14H19N3O Вычислено, %: C 68,54, H 7,81, N 17,13. M 245,32.

1-(1-Адамантил)-4-амино-1Д-пиразолы (7-9). Общая методика. К раствору 1 ммоль 1-(1-адамантил)-4-нитрозо-Ш-пиразола (3, 4, 6) в 30 мл спирта присыпали 0,1 г катализатора (0,5 %-ного Pd/C), перемешивали 0,5 ч, затем при интенсивном перемешивании добавили 0,4 мл 85 %-ного гидразин-гидрата. После обесцвечивания раствора перемешивали ещё 0,5 ч, отфильтровали катализатор, фильтрат упарили в вакууме, остаток экстрагировали эфиром. Экстракт упарили до 10 мл, выпавший осадок отфильтровали, промыли 1 мл гексана. Светло-жёлтые кристаллы, растворимы в эфире, этаноле.

1-(1-Адамантил)-4-амино-3,5-диметил-1Д-пиразол (7). Выход 0,125 г (51 %). Т. пл. 103104 оС. Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 1,76 м (6Н, СН2), 2,19 с (3Н, СН3), 2,21 м (3Н, СН), 2,26-2,27 д (6Н,

СН2), 2,37 с (3Н, СН3), 2,45 уш. с (2Н, NH2). Масс-спектр, m/z {1отн, %): 245 (100) [М]+, 135 (72), 111 (68), 107 (8), 93 (20), 91 (12), 79 (21), 77 (12), 70 (28), 67 (8), 55 (7).

1-(1-Адамантил)-4-амино-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол (8). Выход 0,29 г (95 %). Т. пл. 171оС. Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 1,56-1,62 м (6Н, СН2), 2,04 м (3Н, СН), 2,07 д (6Н, СН2), 2,26 с (3Н, СН3), 2,47 уш. с (2Н, NH2), 7,33-7,35 м (2Н, Наром), 7,43-7,47 м (3Н, Наром). Масс-спектр, m/z (¡отн,, %): 307 (100) [М]+, 173 (35), 135 (50), 104 (20), 93 (15), 79 (19), 77 (17).

1-(1-Адамантил)-4-амино-3-метил-1Н-пиразол (9). Выход 0,14 г (60 %). Т. пл. 114 оС. Спектр ЯМР Щ, 5, м.д.: 1,76 м (6Н, СН2), 2,22 м (3Н, СН), 2,27-2,28 д (6Н, СН2), 2,39 с (3Н, СН3), 2,65 уш. с (2Н, NH2), 7,15 с (1Н, Наром). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 231 (100) [М]+, 135 (50), 97 (30), 93 (11), 91 (8), 79 (12), 77 (8), 56 (6).

Авторы выражают благодарность А.А. Кондрасенко (СКТБ Наука КНЦ СО РАН) за съёмку ЯМР-спектров.

Список литературы

1. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград : изд-во Волгоград. мед. акад., 2001. 320 с.

2. Противовирусная активность адамантилсодержащих гетероциклов / Н.В. Макарова, Е.И. Бореко, И.К. Моисеев, Н.И. Павлова, С.Н. Николаева, М.Н. Земцова, Г.В. Владыко // Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36, № 1. С. 5-7.

3. Heterocyclic compounds : пат. 2827415 США : Cl 167-33 / Freeman W.A., Pain D.L., Slack R.. -№ 603809 ; заяв. 13.08.1956 ; опуб. 18.03.1958.

4. Improvements in or relating to pyrazole compounds and compositions containing them : пат. 786753 Великобритания : C07D231/38, CT7D 231/00 / Freeman W.A., Slack R. - № GB 19550004249 1950212 ; заяв. 12.02.1955 ; опубл. 27.11.1957.

5. Швехгеймер М.-Г.А., Литвинов В.П. Химия гетериладамантанов. Часть 2. Пятичленные гетериладамантаны // ЖОрХ. 1999. Т. 35, Вып. 2. С. 183-220.

6. Green A.L., Saville B. The reaction of oximes with isopropylmethylphosphonofluoridate // J. Chem. Soc. 1956. P. 3887-3892.

7. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии. М.: Издатинлит, 1952. С. 293.

Synthesis of Nitroso-

and Amino-N-Adamantylpirazoles

Timofey A. Frolenko, Elena S. Semichenko, Maria G. Melnikova, Natalia A. Gavrilova and George A. Suboch

Siberian State Technological University 82 Mira, Krasnoyarsk, 660049 Russia

Synthesis of 1-(1-adamantyl)-3,5-dimethyl-4-nitroso-1H-pyrazole and 1-(1-adamantyl)-5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole done by the cyclocondensation of 2-hydroxyimino-1,3-diketones and adamantylhydrazine dihydrochloride. Synthesis of 1-(1-adamantyl)-3-methyl-4-nitroso-1H-pyrazole done by reaction of unstable 2-hydroxyimino-3-oxobutanal and adamantylhydrazine hydrochloride. 2-Hydroxyimino-3-oxobutanal obtained by nitrosation of 4,4-dimethoxybutan-2-one in an acid medium. The 2-(hydroxyimino)-3-oxobutanal was injected into the cyclocondensation without isolation from the reaction mixture.1-(1-Adamantyl)-4-amino-1H-pyrazoles were synthesized through the chemical reduction of synthesized 4-nitrosopyrazoles with hydrazine hydrate in the presence of Pd/C.

Keywords: 1-(1-adamantyl)-3,5-dimethyl-4-nitroso-1H-pyrazole; 1-(1-adamantyl)-5-methyl-4-nitroso-3-phenyl-1H-pyrazole; 1-(1-adamantyl)-3-methyl-4-nitroso-1H-pyrazole; 2-hydroxyimino-1,3-diketone; 3-hydroxyimino-2,4-pentanedione; 2-(hydroxyimino)-3-oxobutanal.