CC BY
18
ИЗВЕСТИЯ
ТОМСКОГО ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ Том 102 ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО ИНСТИТУТА имени С. М. КИРОВА 1959 г.
СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4(5)-НИТРО - И 4(5)-АМИНОИМИДАЗОЛ - 5- (4) - КАРБОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
Р. Н. ГИРЕВА, Н. С. ДОБЫЧИНА
(Представлево профессором доктором химических наук Б. В. Тромовьгм)
Производные 4(5)-<нитро- и 4(5)-аминоимидазол—5(4)—карболовой кислоты до настоящего времени изучены мало. В литературе описаны метиловый эфир 4(5)—нитро— и 4(5)—аминои-мидазол—5(4;—карболовой кислоты [1, 2, 3]. Ряд эфиров нитроимидазолкарбоновой кислоты по-лучей Л. П. -Кулевым <и А. М. Рожковым [41.
Амиды нитро и -аминоимидазолкарбоновой кислоты описаны Виндау-сом и Лангенбеком [2]. Представляло интерес получить другие производ-ные этих кислот.
В настоящей работе описывается синтез некоторых эфиров (I) и уреи-дов (II) 4(5)-нитро— и 4(5)-аминоимидазол-5(4)—карбоновой кислоты:
ЧИН-С-СООЯ
¿Ы-С-Н0г(№2)
; II
\NN-C-CONH-CONH2
Н и т р о и м ид а з о .л к а р бо н ов а я кислота получалась из т е х и л ч с с к от о сульфата оксиметилимидазола по методу, предложенному одним из нас совместно с Л. II. Кулевьгм [5], а также по несколько измененной методике с применением вместо обычной нитрующей омеси с дымя шей азотной кислотой смеси с азотнокислым калием, что позволило немного увеличить выход нитро'кислоты. Бензиловый эфир нитроимидазолкарбоновой кислоты получался этерификацией бензилового спирта в присутствии бензол-сульфокислоты как катализатора. Диэтиламиноэтиловый эфир нитропми-дазо-лкарбановой кислоты получался в среде концентрированной серной кислоты по одному из способов получения новокаина [6]. Для получения диметиламиноэтилового, пара-дифенилового эфиров и уреида нитроимидазолкарбоновой кислоты применялся хлорангидрид последней. При этом пара-дифениловый эфир нитроимидазолкарбоновой кислоты получался двумя 'способами: .назреванием смеси нара-ойсидифенила, хлора^гедри-да, насыщенного водного раствора едкого кали в среде четыреххлористого углерода и б среде абсолютного спирта (с безводным едким кали). Последний си]особ дал лучшие результаты.
Восстановление производных нитроимидазолкарбоновой кислоты проводилось чугунными стружками в растворе электролита и водородом в
присутствии никеля Ренея.
Экспериментальная часть 4(5)-нитроимидазол-5(4) — карбоиовая кислота (I)
196 г калийной селитры .растворяют при энергичном перемешивании в 270 мл концентрированной серной кислоты (уд. веса 1,84), нагретой до 32°. В эту смесь при температуре 39° чводят небольшими порциями при непрерывном перемешивании тщательно высушенный до постоянного веса в вакууме технический сульфат 4(5) -оксиметилммидазола, полученный из 180 г сахара [5].-Если реакционная масса будет загустевать, то следует добавить еще около 50 мл концентрированной серной кислоты. После растворения всего оксиметилимидазола реакционную массу постепенно нагревают в термостате до 45—47° и ведут нитрование при этой температуре в течение 6 часов. Через 12—16 часов содержимое колбы переносят в фарфоровую чашку, смывают колбу 150 мл воды, присоединяя этот раствор к основной массе, накрывают чашку часовым стеклом и нагревают ее па кипящей водяной бане 3 —4 часа до прекращения выделения окислов азота. Для полноты реакции к нагретой реакционной массе добавляют еще 10 — 15 мл азотной кислоты уд, веса 1,4 и нагревают 30—60 минут. Если выделение окислов азота при этом больше не происходит1, реакционную массу охлаждают; отсасывают выпавшие неорганические соли и выливают фильтрат в 1 000 мл воды. Разбавленный водой фильтрат нейтрализуют кристаллической содой до слабокислой реакции. Почти тотчас же начинается выпадение кристаллов нитроимидазолкарбоновой кислоты. Для более полного выделения последней смесь оставляют стоять несколько часов. Затем кислоту отфильтровывают, промывают небольшим количеством ледяной воды и высушивают при 50—60°, т. пл. 298—300°. Выход 30— 31 г (93,9—97,0%). После перекристаллизации из горячей воды т. пл. 303—305°.
Хлорангндрид 4(5)— нитроимидазол —5(4)— карбоновой кислоты (II)
14,3 нитр^имидазолкарбаншой кислоты растирают в сухой фарфоровой ступке (под тягой) с 19 г п^ггихлористого фосфора. Реакция начинается почти сразу: смесь слипается в яркожелтую массу, которая при дальнейшем растирании снова затвердевает, превращаясь в светло-желтый порошок. Последний переносят в открытую круглодонную колбу и нагревают на масляной бане при 120—130° до тех пор, пока не прекратится выделение хлорокиси фосфора и хлористого водорода, на что требуется 3—4 часа. Для ускорения реакции следует реакционную массу время от времени перемешивать. Полученный таким образом хлорангндрид датрои-м-идазожарбановой кислоты пре'дста'вляет собой светло-желтый порошок, начинающий разлагаться выше 240°. Выход 14,3 г (90%).
Пара-днфениловын эфир 4(5)— нитроимидазол — 5(4)—карбоновой кислоты {III)
1. Смесь 3.0 г пара-оксидифенила, 1,0 г едкого кали, растворенного а возможно малом количестве воды, 3,3 г хлорангидрида ■ штромидазолкар-боновой кис.юты и 30 -40 мл четыреххлористого углерода нагревают круглодоннон колбе, снабженной обратным холодильником и мешалкой, при 65—70° до исчезновения светло-желтого осадка хлорангидрида, на что требуется около 5 часов.
По охлаждении реакционную смесь отфильтровывают и промывают осадок сначала четыреххлорпстым углеродом, а затем обрабатывают го- • ряЧ'И'м спиртом для растзормия а^ра-дифенидавсто эфира. Из спирта при охлаждении выпадает 4,2 г эфпра; желтов атые кристаллы, т. пл. 212—214е.
После перекристаллизации из горячего спирта получают 3,4 г (52%) чистого эфира с т. пл. 232—233°.
2. Смесь 2,4 г пара-оксидифепила, 0,78 г едкого кали и 2,64 г хлоран-гидрнда нитрои!мидазал!ка'рбо'но1зой кислоты в среде абсолютного этилового спирта нагревают до 75 — 80° при .перемешивании в течение 3 часов. После фильтрования и частичной отгонки спирта выпадает эфир в количестве 1,78 г, т. пл. 216—218°. Перекристаллизованпый из горячего спирта чистый эфир (1,53 г, выход 63%)—почти бесцветные квадратные пластинки, т. пл. 232—233°. Плохо растворим в обычных органических растворителях. Растворяется в кипящем спирте и ацетоне. В воде не растворяется.
Найдено %: азота 13,70. Вычислено rV азота 13,59.
Беязиловый эфир 4(5)—нитронмидазол—5(4) — карбоковой кислоты (IV)
Смесь 2,25 г калиевой соли бензолсульфокислоты, 1,17 г серной кислоты (уд. веса 1,84) и 2 г. нитро'имвдазолкарбоиовой кислоты тщательно перемешивают до образования однородной массы, медленно приливают к пей 20 мл свежеперегнанного бензилового спирта1) и нагревают па кипящей водяной бане 8 часов и колбе с обратным холодильником. После отделения нижнего1 водно-кислотного слоя к спиртовому раствору эфира (верхний слой) приливают четыреххлористый углерод (около 350 мл) до прекращения образования белого осадка и оставляют ira сутки.
Получают 2,7 г эфира с т. пл. 198°, выход перекристаллизованного из горячего спирта продукта 2,4 г (76,43%), т. пл. 200 —201°.
Вензиловый эфир 4(5)— аминоимидазол —5(4)— карбоновой кислоты (V)
2 г бензилового эфира нитроимидазолкарбоновой кислоты тщательно смешивают с избытком цинковой пыли. В смесь медленно при размешивании вводят 24 мл ледяной уксусной кислоты. Масса приобретает темно-фиолетовый цвет, ее фильтруют, осадок на фильтре промывают 10 мл ледяной уксусной кислоты, которую прибавляют к основному фильтрату. Последний кипятят с небольшим количеством животного угля, фильтруют. Из фильтрата прибавлением насыщенного водного раствора пикриновой кислоты осаждают зеленовато-желтый гшкрат бензилового эфира амино-кмидазолкарбоновой кислоты. Перекристаллизованный из горячей воды желтый пикрат в количестве 1,35 г (выход 37,4%) имеет т. пл. 189 '190е.
Найдено %: азота 18,65. Вычислено %: азота 18,83.
Пикрат бензилового эфира аминоимидазолкарбоновой кислоты переводят в хлоргидрат действием соляной кислоты. 1,5 г пикрата, 10 мл дистиллированной воды, 2 мл соляной кислоты (уд. веса 1,19) и 10 мл бензола нагревают в колбе с обратным холодильником на водяной бане при помешивании до полного растворения пикрата и перехода пикриновой кислоты в бензольный слой. Бензол отделяют, водно-кислотный слой обрабатывают еще 3—4 раза бензолом для более полного удаления пикриновой кислоты. Последние следы ее удаляют нагреванием с небольшим количеством животного угля. Фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме. Выход хиюртидрата 0,27 г (38,6%). Сероватые кристаллы, т. пл. 165.
Хорошо растворим в воде, спирте, ацетоне. Легко диазотируется, дп-азосоединение при сочетании с аммиачным раствором резорцина образует азокраситель темно-бордового цвета.
'1) Вензиловый спирт получался из бе-нзальдегида и формальдегида по методу Давидсона и Богерт, упрощенному Смольянш-ювой и Гуревич ¡"7¡.
Дигаетиламиноэтиловый эфир 4(5)— нитроимидазол — 5(4)— карбоновой
кислоты (VI)
Смесь 7 г хлорангидрида плтроимидазолкарбоно'вой кислотьт с 9 мл св-ежеперегна-нного димотиламиноэтазгола назревают в колбе с обратным холодильником на масляной бане при 120—125° в течение 2 часов. Смоло-образную реакционную массу отмывают четыреххлористым углеродом для удаления оставшегося диметиламиноэтанола и обрабатывают 70—-80 мл спирта, подкисленного 2—3 мл соляной кислоты (уд. веса 1,19). Тотчас же начитается образование грязновато-желтого кристаллического осадка с т. пл. 210—212°. После нескольких перекристаллизации из подкисленного спирта получаются белые с перламутровым блеском пла-стипки хлоргидра-та эфира, плавящиеся при 224— 225'. Очень хорошо растворим в иоде, легко гидролизуется. Плохо растворим в спирте, не растворяется в обычных органических растворителях. С пикриновой кислотой образует желтый пикрат.
Найдено %: азота 21,23. Вычислено азота 21.17.
Димети л амин о этиловый эфир 4(5) —аминоимидазол— 5(4)—^ —карбоновой кислоты (VII)
4,5 г дн'мет ил а1\ги;ноэти,нового эфира -н и тр ои м и д а з од к ар боч I ов() II кислоты, 110 мл спирта, 5,5 мл соляной кислоты (уд. веса 1,19) и около 1,2 г катализатора Ренея помещают в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, трубкой для пропускания водорода и мешалкой, опу-шепой до дна.
В кипящую смесь при перемешивании в течение 2,5 часов пропускают водород. К красно-коричневой реакционной массе прибавляют небольшое количество воды и насыщенный водный раствор пикриновой кислоты. Выпадает темно-зеленый осадок дипикрата эфира аминокислоты. Пе-рекрнеталлизовлпный из воды с углем ярко-желтый кристаллический дп-ликрат плавится при 234°.
Найдено %: азота 21,45. Вычислено "и: азота 21,34.
Дипикрат эфира действием соляной кислоты переводят в хлоргиц-рат - - белые мелкие кристаллы, т. пл. 240—241°. Хорошо растворим в воде и спирте.
Днэтиламиноэтиловый эфир 4(5)—нитроимидазол—5(4)— —карбоновой кислоты (VIII)
1. П о л у ч ей и е с у л ь ф а т а д и э т и л а м и гн о э т а 1! о л а. Смесь -1,2 .мл свежаперегнашого диэтиламиноэтанола и 10 мл раствора серпе)'! кислоты (1:3) упаривают на 'водяной ба-пе до кочиенсаши сирола и [выдерживают в течение суток в эксикаторе над серной кислотой.
2. Получение эфира. В см-ссь 5 г -н и троилшдазол карбоновой кислоты и 12 г серной кислоты (уд. веса 1,84), нагретую до 130° на масляной бане, при постоянном перемешивании медленно приливают сиропообразную сернокислую соль диэтиламиноэтанола. Нагревание при 130......
135° продолжают г. течение 10 часов. Густую темно-бурую жидкость выливают в ледяную воду. Почти тотчас же из раствора начинает выделяться' осадок желтоватого цвета, л р едет а в л я ю I ц и й собой загрязненную нитро-им!идазо.чкарбоновую кислоту. Ее отфильтровывают (2,17 г т. пл. 294 — • 296°), фильтрат обрабатывают насыщенным водным раствором хлористого бария до полноты осаждения сульфата бария (избытка хлористого бария быть не- должно). Сернокислый барий отфильтровывают, тщательно промывают водой, подкисленной соляной кислотой. Фильтрат и промыва-пие. воды подвергают перегонке под вакуумом при 25 - 30°. Остаток —сиропообразную желтую жидкость выливают в кристаллизатор. Очень быстро выделяется еще некоторое количество чистой нйтрои мидазолка рбоно-
ной кислоты (1,5 г) и затем из маточника постепенно начинают выделяться белые слипающиеся кристаллы эфира, которые отфильтровывают по мере образования (всего в количестве 1,5 г), т. пл. 110 - 135°. После нескольких перекристаллизации из подкисленного соляной кислотой спирта- -белые блестящие пластинки с т. пл. 193 --• 194°. Очень хорошо растворим в воде, хуже в спирте, легко гидролизуется. Нерастворим в других органических растворителях.
Найдено %: азота 18,91. Вычислено V азота 19,14.
Хлоргидрат эфира в водном растворе образует с насыщенным водным раствором пикриновой кислоты зеленовато-желтый кристаллический пикрат, т. пл.-165 ----- 167°.
Найдено азота 20,08. Вычислено"^: азота 20,20.
Уреид 4(5) — нитронмидазол —5(4) — карбоновой кислоты (IX)
Тщательно приготовленную смесь из 4 г хлорангидр-ида питроимида-золкарбоновой кис,юты и 4 г высушенной до постоянного веса мочевины в колбе с обратным холодильником нагревают на масляной бане при _ 145°. Через 10- 15 минут после начала нагревания вся реакционная масса превращается в темно-коричневую жидкость и начинается энергичная реакция, сопровождающаяся выделением хлористого водорода. Через 7 часов темпо-хоричпе-вый плав 3 4 раза обрабатывают водой (по 100 мл) при нагревании, причем значительная часть плава переходит в раствор, его фильтруют горячим. Из соединенных вместе фильтратов при охлаждении медленно выделяются светло-коричневые кристаллы в количестве 2,4 г (выход 53"0, т. ;п. 270 272° (с разложением).
После перекристаллизации из кипящей воды с животным углем светло-желтые блестящие кристаллы уреида плавятся при 275 ---276й (с разложением) . Плохо растворим в холодной воде, растворим в горячей воде и спирте.
Найдено %: азота 35,21. Вычислено %: азота 35,17.
Уреид 4(5) — амкноимидазол — 5(4) —- карбоновой кислоты (X)
5 г обезжиренных чугунных стружек кипятят в течение 10 минут с разбавленным раствором соляной кислоты (35 мл воды и 0,5 мл соляной кислоты уд. в. 1,19). В полученный раствор электролита при энергичном перемешивании и нагревании на кипящей водяной бане вносят постепенно 2 г уреида нитроимидазолкарбоновой кислоты. Восстановление ведут в течение 1 часа. Горячий темно-бордовый раствор отфильтровывают от шлама. Шлам обрабатывают 3 — 4 раза подкисленной водой при нагревании и энергичном перемешивании в течение 15 — 20 минут. Фильтрат и промывные воды обесцвечивают кипячением с животным углем. По охлаждении выделяются белые блестящие и-голочки хлоргидрата уреида» т. пл. 272° ( с разл.). После перекристаллизации из горячей воды т. пл. 283° (с раз/к). Выход 0,71 г (34,5%). Растворяется в горячей воде и спирте.
Найдено %: азота 34,36. Вычислено %: 34,06. 112
ЛИТЕРАТУРА
1. К. Hofmann, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, part 1, Jmidasole and Its Derivatives. New York, 180, 1953.
2. A. Windaus u Langenbeck, Ber. 56, 683, 1923.
3. Cook A. H., Davis A. C., Sir Jau Heiibrok u G. H. Thomas, J. Chem. Soc., 1071, 1949.
4. Кул ев Л. П. и Рожков А. М. ЖОХ, 27, 1389, 1957.
5. К У лев Л. П. и Гирева Р. Н. ЖПХ., 30, 118, 1957.
6. Беркенгейм А. М., Практикум но синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотоматериалам, Москва—Ленинград. 67, 1942.
7. ИсагулянцВ. И. Синтетические душистые вещества, Ереван, 187, 1947.
«
