CC BY
49
УДК 547.814.5.94:577.153.4.047 СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНАБАЗИНА
© Р. Т. Тлегенов
Каракалпакский государственный университет им. Бердаха,
ул. акад. Ч. Абдирова, 1, г. Нукус,, Республика Каракалпакстан, 742012
(Узбекистан) E-mail: rustem_t@rambler.ru
Синтезированы ранее не описанные N-замещенные производные анабазина. Строение синтезированных соединений установлено методами ИК и ПМР спектроскопии и масс-спектрометрии. Показано,что производные анабазина обладают антибактериальной активности против музейных штаммов: Bac.subtilis v. mesentericus, Bac. subtilis v. niger, Bac. cereus v. mycoides, Bac. brevis, Pseudomonas aeruginosa , Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas marginata, Xantomonas campestris, Escherichia coli в концентрациях 0,5-4,0 мг/мл in vitro.
Введение
Анабазин — главный алкалоид, содержащийся в ежевнике безлистном, его небольшие количества также содержатся в табаке. Он применяется в ветеринарии для борьбы с вшивостью животных, для лечения стригущего лишая и чесотки у животных и т. д. [1]. Широкое исследование производных анабазина и продуктов его превращения даст возможность получить эффективные препараты, которые могут найти применение в медицине. Продолжая работы [2-4] по замещению водорода при азоте пиперидинового кольца анабазина на различные радикалы, мы стремились получить их N-замещенные производные.
Цель работы - выделение и установление строения продуктов реакции взаимодействия анабазина с ароматическими альдегидами в присутствии муравьиной кислоты.
Экспериментальная часть
Чистоту синтезированных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 (Merck, Германия) элюент - хлороформ-этанол 2 : 1. ИК-спектры 1-2% растворов в хлороформе соединений 1-13 измерены на приборе Specord IR-75 в области 500-4000 см-1. Спектры :И-ЯМР регистрировали на приборе Bruker AC-300 (Германия) (с рабочей частотой 300 МГц) в DMSO-d6; в качестве внутренного стандарта использовали Me4Si. Масс-спектры сняты на приборе «Varian-MAT-311» при энергии ионизирующих электронов 70 ЭВ, величина ускоряющего наприжения 3 кВ, температура испарителя 80-100 °С. Погрешность измерения - ±3-5%. Для соединений, проявляющих оптическую активность, были определены углы вращения [а]“ в 0,5% ном хлороформном растворе при 25 °С на приборе «Polamat» (ГДР). Данные элементного анализа соединений отвечали вычисленным. Исходный анабазин получен по методике [5-6].
N-фениланабазин (1). 0,05 моль анабазина, 0,1 моль альдегида и 0,1 моль муравьиной кислоты смешивали в кольбе, снабженной обратным холодильником. После этого реакционную смесь нагревали на водяной бане до тех пор, пока не прекратилось выделение СО2 (2-10 ч), затем охлаждали и обрабатывали при комнатной температуре 25% раствором нитрита натрия. После прибавления смесь оставляли стоять в течение нескольких часов, затем обрабатывали до сильно щелочной реакции 10% раствором едкого натра и извлекали эфиром. Эфирный раствор сушили над прокаленном поташом. Растворитель отгоняли. Остаток очищали методом колочной хроматографии и перекристаллизацией.
Выход 64%, масло. Rf = 0,70. n2° 1,5474. [а]“ (с 0,5, CHCl3) - 79,8°. Найдено, %: С 81,06; И 7,98; N 11,15. C17H20N2 вычислено, %: С 80,95; И 7,93; N 11,11.
ИК-спектр (V, см1): 3080, 3050, 3010 ; 2970, 2934, 2875, 1610, 1587.
Спектр 'И ЯМР (ДМСО-а6+СС14, 5.м.д.): 8,63 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,7-7,9 (5Н, м), 7,69 (1Н, дд, 1=2,4, 8,4 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 3,62 (2Н, дд, 1=12, 4, 2,2 Гц), 3,21 (1Н, д, 1=12 Гц), 2,75-2,84 (1Н, м), 2,02 (1Н, с), 1,43-1,94 (6Н, м).
Масс-спектр, (I отн%): 252(М+, 17).
Аналогично были получены и другие ^замещенные производные анабазина.
К-2-гидроксифениланабазин (2). Выход 55%. масло. = 0,71. п2° 1,5485. [а]“ (с 0,5, СНС13) - 44,3°.
Найдено, %: С 76,16; Н 7,51; N 10,40. С17Н20]Ч20 вычислено, %: С 76,12; Н 7,46; N 10,44.
ИК-спектр (V, см-1): 3220, 3060, 3048, 3004, 2953, 2927, 2859, 1602.
Спектр :Н ЯМР (ДМСО-а6 + СС14, 5, м.д.): 8,61 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, I = 4,6, 1,5 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=7,8, 1,8 Гц), 7,27 (1Н, дд, I = 7,6, 4,9 Гц), 6,9-7,2 (4Н, м), 3,63 (2Н, дд, I = 11, 2,1 Гц), 3,20 (1Н, д, 1= 10,6 Гц),
2,74-2,83 (1Н, м), 2,02 (1Н, с), 1,45-1,92 (6Н, м).
13С ЯМР (75 МГц,СБС1з): 148,0, 139,9, 133,7, 122,8, 59,2, 47,0, 34,0, 24,9, 24,6.
К-2,4-дигидроксифениланабазин (3). Выход 51%. Т. пл. 103-106 °С. = 0,74. [а]“ (с 0.5,СНС13) -
33,1°. Найдено, %: С 71,87; Н 7,11; N 9,93. С17Н2аЫ202 вычислено, %: С 71,83; Н 7,04; N 9,86.
ИК-спектр (V, см-1): 3235, 3060, 3049, 3006, 2954, 2922, 2852, 1623.
Спектр :Н ЯМР (ДМСО-^ + СС14, 5. м.д.): 8,59 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, I = 4,8, 1,8 Гц), 7,72 (1Н, д, I = 7,8,
1.7 Гц), 7,23 (1Н, дд, I = 7,7, 4,8 Гц), 6,8-7,1 (3Н, м), 3,65 (2Н, дд, I = 11, 2,2 Гц), 3,22 (1Н, д, I = 11 Гц), 2,732,82 (1Н, м), 2,01 (1Н, с), 1,45-1,93 (6Н, м).
К-4-гидроксифениланабазин (4). Выход 48%. Т. пл. 98-101 °С. = 0,78. [а]“ (с 0,5, СНС13) - 32,8°.
Найдено, %: С 76,17; Н 7,50; N 10,48. С17Н2(№0 Вычислено, %: С 76,12; Н 7,46; N 10,44.
ИК-спектр (V, см-1): 3273, 3055, 3008, 2968, 2938, 2915, 2874, 2845,1617.
Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-^ + СС14, 5. м.д.): 8,59 (1Н, с), 8,52 (1Н, д, I = 4,7, 1,7 Гц), 7,73 (1Н, д, I = 7,8,
1.7 Гц), 7,6 (2Н, д, аром.), 7,24 (1Н, дд, I = 7,8, 4,7 Гц), 6,6 (2Н, д, аром.), 3,63 (2Н, дд, I = 11, 2,2 Гц), 3,21 (1Н, д, I = 11 Гц), 2,75-2,85 (1Н, м), 2,00 (1Н, с), 1,47-1,96 (6Н, м).
К-4-метоксифениланабазин (5). Выход 50% масло. Я^= 0,70. 1,5532. [а]“ (с 0,5,СНС13) - 68,7°.
Найдено, %: С 76,64; Н 7,87; N 9,98. С18Н22^0 вычислено, %: С 76,59; Н 7,80; N 9,93.
ИК-спектр (V, см-1): 3060, 3041, 3013, 2991, 2948, 2917, 2882, 2851, 1619.
Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-а6 + СС14, 5. м.д.): 8,.60 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, I = 4,7, 1,6 Гц), 7,71 (1Н, д, I = 7,5,
1.6 Гц), 7,7 (2Н, д, аром.), 7,22 (1Н, дд, I = 7,6, 4,6 Гц), 6,7 (2Н, д, аром.), 3,82 (3Н, с, СН30); 3,64 (2Н, дд,
I = 11, 2,2 Гц), 3,21 (1Н, д, I = 11 Гц), 2,73-2,84 (1Н, м), 2,01 (1Н, с), 1,46-1,95 (6Н, м).
К-4-гидрокси-3-метоксифениланабазин (6). Выход 56%. Т.пл. 123-125 °С. = 0,82. [а]“ (с 0,5,
СНС13) - 56,5°. Найдено, %: С 72,53; Н 7,43; N 9,42. С18Н22^02 вычислено, %: С 72,48; Н 7,38; N 9,39. ИК-спектр (V, см-1): 3215, 3090, 3065, 3045, 3020, 3010, 2970, 2930, 2915, 2890, 2880, 2845, 2820, 1620 Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-^ + СС14, 5. м.д.): 8,62 (1Н, с), 8,51 (1Н, д, I = 4,8, 1,8 Гц), 7,74 (1Н, д, I = 7,8,
1.8 Гц), 7,23 (1Н, дд, I = 7,8, 4,8 Гц), 6,9-7,1 (3Н, м), 3,86 (3Н, с, СН30); 3,63 (2Н, дд, I = 11,2, 2,1 Гц), 3,22
(1Н, д, I = 11 Гц), 2,74-2,85 (1Н, м), 2,00 (1Н, с), 1,45-1,95 (6Н, м).
К-3,4-диметоксифениланабазин (7). Выход 62%, масло. И* = 0,79, п2° = 1,5518, [а]“ (с 0,5, СНС13) -94,1°. Найдено, %: С 73,15; Н 7,73; N 9,01. С^Н^^ вычислено, %: С 73,07; Н 7,69; N 8,97.
ИК-спектр (V, см-1): 3090, 3058, 3028, 3004, 2965, 2936, 2910, 2872, 2847,1612.
Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-^ + СС14, 5. м.д.): 8,58 (1Н, с), 8,49 (1Н, д, I = 4,6, 1,6 Гц), 7,71 (1Н, д, I = 7,6,
1.6 Гц), 7,22 (1Н, дд, I = 7,6, 4,7 Гц), 6,9-7,2 (3Н, м), 3,70 (3Н, с, СН30); 3,72 (3Н, с, СН30), 3,65 (2Н, дд, I = 11, 2,2 Гц), 3,22 (1Н, д, I = 11,2 Гц), 2,75-2,85 (1Н, м), 2,01 (1Н, с), 1,43-1,94 (6Н, м).
К-4-диметиламинофениланабазин (8). Выход 47%, масло. = 0,63, =1,5543, [а]“ (с 0,5, СНС13) -
68,7°. Найдено, %: С 77,33; Н 8,51; N 14,27. С19Н25№; вычислено, %: С 77,28; Н 8,47; N 14,23.
ИК-спектр (V ,см-1): 3090, 3080, 3060, 3040, 3015, 3005, 2960, 2940, 2915, 2890, 2840, 2825, 1610.
Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-^+ССЦ, 5. м.д.): 8,62 (1Н, с), 8,51 (1Н, д, I = 4,8, 1,7 Гц), 7,73 (1Н, д, I = 7,8,
1.8 Гц), 7,6 (2Н, д, аром.), 7,22 (1Н, дд, I = 7,6, 4,7 Гц), 6,8 (2Н, д, аром.), 3,61 (2Н, дд, I = 11, 2,2 Гц), 3,20 (1Н, д, I = 11 Гц), 3,05 (6Н, с, ^Ме)2), 2,75-2,85 (1Н, м), 2,00 (1Н, с), 1,46-1,95 (6Н, м).
К-4-хлорфениланабазин (9). Выход 75%, масло. = 0,49. н2£ = 1,5634, [а]“ (с 0,5, СНС13) - 90,1°. Най-
дено, %: С 71,24; Н 6,66; N 9,81. С17Н19М С1 вычислено, %: С 71,20; Н 6,63; N 9,77.
ИК-спектр (V, см-1): 3090, 3070, 3040, 3010; 2957, 2924, 2853, 1606, 952.
Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-а6+СС14, 5. м.д.): 8,65 (1Н, с), 8,46 (1Н, д, I = 4,7, 1,6 Гц), 7,72 (1Н, д, I = 7,8,
1.7 Гц), 7,6 (2Н, д, аром.), 7,23 (1Н, дд, I = 7,8, 4,7 Гц), 6,9 (2Н, д, аром.), 3,64 (2Н, дд, I = 11,2, 2,1 Гц), 3,20 (1Н, д, I = 11,3 Гц), 2,71-2,83 (1Н, м), 2,02 (1Н, с), 1,45-1,93 (6Н, м).
Масс-спектр, ш/7 (I отн%): 286 (М+, 52 )
К-3-бромфениланабазин (10). Выход 73%, масло. = 0,55, и“ = 1,6271, [а]“ (с 0,5, СНС13) - 161,7°.
Найдено, %: С 61,68; Н 5,69; N 8,50. С17Н19М2Вг вычислено, %: С 61,63; Н 5,74; N 8,46.
ИК-спектр (V, см-1): 3090, 3080, 3045, 3015, 2958, 2937, 2920, 2880, 2845, 2820, 1610, 780. К-4-бромфениланабазин (11). Выход 70%, масло. = 0,62, и“ = 1,6215, [а]“ (с 0,5, СНС13) - 135,2°.
Найдено, % : С 61,43; Н 5,63; N 8,55. С17Н19М2Вг вычислено, % : С 61,63; Н 5,74; N 8,46 ИК спектр (V, см-1): 3080, 3060, 3045, 3005, 2980, 2950, 2920, 2880, 2850, 1603, 774. К-3-нитрофениланабазин (12). Выход 75%. Т.пл. 92-95 °С. = 0,38, [а]“ (с 0,5, СНС13) - 161,7°. Най-
дено, %: С 68,57; Н 6,41; N 13,90. С17Н19№,02 вычислено, %: С 68,68; Н 6,39; N 14,14.
ИК-спектр (V, см-1): 3110, 3090, 3060, 3040, 3030, 3007, 2990, 2955, 2920, 2900, 2980, 2945, 1617, 1572. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-а6 + СС14, 5. м.д.): 8,63 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, I = 4,9, 1,8 Гц), 7,78 (1Н, д, I = 7,8,
1,9 Гц), 7,22 (1Н, дд, I = 7,6, 4,7 Гц), 6,8-7,2 (4Н, м), 3,63 (2Н, дд, I = 12,4, 2,2 Гц), 3,21 (1Н, д, I = 12 Гц),
2,74-2,87 (1Н, м), 2,03 (1Н, с), 1,45-1,97 (6Н, м).
К-4-нитрофениланабазин (13). Выход 78%. Т.пл. 119-121 °С. = 0,46, [а]“ (с 0,5, СНС13) - 105,3°.
Найдено, %: С 68,71; Н 6,43; N 14,18. С17Н19№,02 вычислено, %: С 68,68; Н 6,39; N 14,14.
ИК-спектр (V, см-1): 3117, 3090, 3075, 3058, 3043, 3008, 2972, 2953, 2920, 2900, 2949 ,1612, 1584.
Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-^ + СС14, 5. м.д.): 8,60 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, I = 4,8, 1,7 Гц), 7,74 (1Н, д, I = 7,8,
1.8 Гц), 7,7 (2Н, д, аром.), 7,25 (1Н, дд, I = 7,8, 4,8 Гц), 6,7 (2Н, д, аром.), 3,65 (2Н, дд, I = 11, 2,2 Гц), 3,22 (1Н, д, I = 11 Гц), 2,75-2,85 (1Н, м), 2,00 (1Н, с), 1,46-1,95 (6Н, м).
Масс-спектр, ш/7 (I отн%): 297(М+, 43)
Обсуждение результатов
Рассматриваемая реакция замещения у вторичной аминогруппы анабазина отличается простотой, мягкими условиями проведения и доступностью реагентов.
При взаимодействии анабазина с ароматическими альдегидами в присутствии муравьиной кислоты были синтезированы М-замещенные производные по схеме:
РСНО
НСООН
Я:
НзСО НзСО^/
(7)
ОН
(1)
(8)
ОН
(2) сі—/ V
(9)
НО^^
(3)
Р
Вг
(10)
НО^_/"
(4)
Вг^Л
(11)
НзСО-
(5)
р-
О2Ы
(12)
НО^и^ НзСО
(6)
021\1—V
(13)
4
5
6
Ме2Ы
Полученные соединения выделены в виде масла и кристаллических веществ. Выходы продуктов реакции - 47-78%. При этом выходы продуктов зависят от природы заместителя в ароматическом кольце азометина. Электронодонорные заместители (OH, СН3О-) в бензольном кольце приводит к уменьшению выхода целевых продуктов, а введение электроноакцепторных (NO2, Br, Cl) групп, напротив, увеличивает выход продуктов. Хорошие выходы получены в реакции с бром- и нитробензальдегидами (70-78%). Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК-, ПМР-спектроскопии, а также данными элементного анализа. В ИК-спектрах 1-13 имеются характерные полосы для колебаний С-Н-связей насыщенных фрагментов при 2820-2990 см-1 и ароматических 3004-3117 см-1. В ПМР-спектрах 1-13 однозначно идентифицированы сигналы а, р, у протонов пиридинового цикла анабазина при 8,58-8,65 м.д. 8,30-8,55 м.д., 7,227,27 м.д. и 7,71-7,78 м.д., а также сигналы, соответствующие протонам ароматических фрагментов в виде дублетов 6,8 м.д. и 7,6 м.д., а мультиплетов при 6,8-7,2 м.д. Сигналы протонов пиперидинового цикла Н2 и Н6 проявляются при диапазонах 3,61-3,65 м.д.; 3,20-3,22 м.д. характерные для транс-конфигурации N-замещенных производных анабазина. Наличие других сигналов определяется характером заместителя. В масс-спектрах соединений 1-13 наблюдаются характерные пики с максимальной интенсивностью иона с m/z 163, 161, 84, кроме того, пики ионов с m/z 189, 187, 175, 119, 106, 105 и 36, характерные для анабазиновых алкалоидов.Также при a-разрыве пиперидинового кольца образуется ион-радикал с m/z 162, 133 и 119. Характерные изменения угла вращения [а]“ синтезированных производных анабазина также служат подтверждением дацане-конфигурации структуры.
Синтезированные вещества были исследованы на тест-культур микроорганизмов музейных штаммов: Bac. subtilis v. mesentericus, Bac. subtilis v. niger, Bac. cereus v. mycoides, Bac. brevis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas marginata, Xantomonas eampestris, Escherichia coli по методике работы [7]. При концентрациях 0,5, 1,0, 2,0 и 4,0 мг/мл отмечалось ингибирование бактерий, причем оно возрастало с увеличением концентрации соединений. Среди синтезированных соединений 1-13 выявлено усиление антибактериальной активности при введении в структуру метокси- и нитро-группы.
Данные биологических исследований дают основания для продолжения поиска эффективных антибактериальных препаратов среди производных алкалоида анабазина.
Выводы
Таким образом, при взаимодействии алкалоида анабазина с соответствующими ароматическими альдегидами в присутствии муравьиной кислоты были получены их N-производные с выходами 47-78%. Полученные спектральные данные и характерные изменение угла вращения [а]“ синтезированные N-
замещенные производные анабазина позволяют сделать вывод о том, что в ходе данной реакции сохраняется транс-конфигурация структуры. Показано, что 1-13 обладают антибактериальной активностью против музейных штаммов: Bac. subtilis v. mesentericus, Bac. subtilis v. niger, Bac. cereus v. mycoides, Bac. brevis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas marginata, Xantomonas eampestris, Escherichia coli при концентрациях 0,5-4,0 мг/мл in vitro.
Таким образом, введение в пиперидиновое кольцо анабазина различных радикалов позволяет получать новые оригинальные соединения, обладающие определенной биологической активностью.
Автор благодарен сотрудникам микробиологической лаборатории Нукусского филиала ТашПМИ за
помощь при определении антимикробных свойств синтезированных соединений.
Список литературы
1. Садыков А.С. Химия алкалоидов Anabasis aphylla. Ташкент, 1956. 223 с.
2. Далимов Д.Н., Гафуров М.Б., Камаев Ф.Г., Абдувахабов А.А. // Химия природных соединений. 1987. С. 561.
3. Газалиев А.М., Журинов М.Ж, Тилябаев З., Далимов Д.Н., Муканова К.Д, Дюсембаев С.А. // Химия природных соединений. 1989. С. 584.
4. Абдувахабов А.А., Садыков А.А., Далимов Д.Н., Асланов Х.А. Алкалоиды и их производные как инструмент для изучения холинергической системы. Ташкент, 1984. 288 с.
5. Захаров В.П., Либизов Н.И., Асланов Х.А. Лекарственные вещества из растений и способы их производства. Ташкент, 1980. С. 95-96.
6. Орехов А.П. Химия алкалоидов растений СССР. М., 1965, С. 46.
7. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков. М., 1962. 16 с.
Поступило в редакцию 31 марта 2007 г.
