Синтез n-нитрофенильных производных 1-адамантилсодержащих амидов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

132

Вестник СамГУ — Естественнонаучная серия. 2012. № 3/1(94)

УДК 547.583.5

СИНТЕЗ N-НИТРОФЕНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1-АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ АМИДОВ1

© 2012 А.А. Горячкина, В.А. Ермохин, П.П. Пурыгин2

Синтезирован ряд 1-адамантилсодержащих амидов (производных 2-, 3-, 4-нитроанилинов, 2-нитро-4-метиланилина, 2,6-дихлор-4-нитроанилина) с потенциальной антимикробной активностью.

Ключевые слова: 1-адамантилуксусная кислота, 1-адамантанкарбоновая кислота, нитроанилин, Ж-(нитрофенил)-1-адамантилацетамид.

Введение

Ранее нами был получен и исследован на антимикробную активность ряд анилидов 1-адамантанкарбоновой кислоты, содержащих нитрогруппу в фениль-ном кольце. Установлено, что различия по активности и по спектру антимикробного действия для этих анилидов зависят от положения нитрогруппы. Среди изученных соединений наибольшей активностью по отношению к Staphylococcus aureus и Escherichia coli обладают соединения, имеющие заместитель в пара-положении к амидной группе: Ж-(4-нитрофенил)-адамантил-1-карбоксамид и Ж-(4-нитро-2,6-дихлорфенил)-адамантил-1-карбоксамид [1; 2]. Нитрогруппа существенно значима для проявления антимикробных свойств также у ряда групп химических соединений: нитрофуранов, нитроимидазолов и хлорамфеникола, хино-лонов [3; 4].

С целью изучения влияния нитрогруппы адамантилсодержащих нитроанили-дов на их антимикробную активность синтезированы ряд анилидов 1-адаманти-луксусной и 1-адамантанкарбоновой кислот.

На первом этапе осуществляли синтез хлорангидридов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилуксусной кислот по методикам, описанным в [5-7] по схеме:

Выходы хлорангидридов и их физико-химические характеристики: хлорангид-рид 1-адамантанкарбоновой кислоты — выход 86 %, т. пл. 51-53 °C; хлорангидрид 1-адамантилуксусной кислоты — выход 89 %; nd 1,5184.

Далее соединения 3 а-д были получены в среде толуола с использованием триэтиламина, при кипении, при активном перемешивании реакционной массы. Реакционную смесь нагревали в течение 4 часов, фильтровали. Охлаждали до 2 °C. Оставляли при данной температуре до выпадения хлорида триэтиламмония.

хРабота поддержана грантом по тематическому плану Рособразования, НИР № 01200903608.

2Горячкина Анна Александровна ([email protected]), Ермохин Владимир Анатольевич ([email protected]), Пурыгин Петр Петрович ([email protected]), кафедра органической, биоорганической и медицинской химии Самарского государственного университета, 443011, Российская Федерация, г. Самара, ул. Акад. Павлова, 1.

-НС1

CI

о

-so2

1.2 1 - n = 0, 2-n-l

Рис. 1. Схема синтеза хлорангидридов 1-адамантанкарбоновой и 1-адамантилук-сусной кислот

Рис. 2. Схема синтеза анилидов 1-адамантилуксусной и 1-адамантанкарбоновой кислот:

И=2-нитрофенил (а), 2-нитро-4-метилфенил (б), 3-нитрофенил (в), 4-нитрофенил (г) (для всех n=1), 2,6-дихлор-4-нитрофенил (д) (n=0)

Далее смесь отфильтровали от хлорида триэтиламмония на мелкопористом фильтре Шотта и упаривали. Выходы составили от 21 до 75 %.

Экспериментальная часть

Упаривание всех растворов проводили на роторном испарителе "Labtex" (Россия) под вакуумом 10-20 мм рт. ст.

Температуры плавления определяли на приборе "ПТП-2" (Россия) в запаянном капилляре.

Инфракрасные спектры снимались на спектрометре Perkin Elmer Spectrum 100 (США) в таблетках из KBr. Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках "Silufol UV-254" (Чехия). Для детектирования соединений на хроматограммах использовали УФ-осветитель "Фотон" (Россия) и проявление в парах иода.

Растворители для проведения реакций, перекристаллизации абсолютировали по стандартным методикам. Метанол, этанол, бензол, толуол, диэтиловый эфир, ацетон абсолютировали согласно [8].

Хлористый тионил [9] кипятили с 10 % (по объему) рафинированного подсолнечного масла в течение 4-5 часов и перегоняли на колонке с дефлегматором. Собирали фракцию, свободную от дихлорида серы, кипящую при температуре 78, 8 °C. Продажный триэтиламин кипятили над нингидрином 1,5 часа с обратным холодильником. Отгоняли и кипятили над гидридом кальция 1,5 часа с обратным холодильником. Перегоняли, отбирая фракцию, кипящую при 89, 5 °C.

Получение Ж-(2-нитрофенил)-1-адамантилацетамида (3 а). В реакционную колбу с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой поместили 1,1 г хлорангидрида 1-адамантилуксусной кислоты (5 ммоль) и 0,69 г 2-нитроанилина (5 ммоль). Реакцию проводили в среде толуола 30 мл в присутствии триэтилами-на (0,47 мл) при кипении в течение 4 часов. Затем охлаждали, осадок отфильтровали, промывали толуолом (абсолют.) дважды, затем упаривали, толуольный

1 - п = 0, 2-n= 1

За-д

раствор промывали 5 % раствором гидрокарбоната натрия, отделяли толуольный слой, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали досуха. Выход 0,155 г (21 %), Т. пл. 105 °С. Е1 0,65 (этанол).

Получение Ж-(2-нитро-4-метилфенил)-1-адамантилацетамида (3 б). В реакционную колбу с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой поместили 1,1 г хлорангидрида 1-адамантилуксусной кислоты (5 ммоль) и 0,76 г 2-нитро-4-метиланилина (5 ммоль). Реакцию проводили в среде толуола 30 мл в присутствии триэтиламина (0,47 мл) при кипении в течение 4 часов. Затем охлаждали, осадок отфильтровали, промывали толуолом (абсолют.) дважды, затем упаривали толуольный раствор, промывали 5 % раствором гидрокарбоната натрия, отделяли толуольный слой, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали досуха. Выход 0,210 г (67 %), т. пл. 123-127 °С. Rf 0,65 (этанол).

Получение Ж-(3-нитрофенил)-1-адамантилацетамида (3 в). В реакционную колбу с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой поместили 1,1 г хлорангидрида 1-адамантилуксусной кислоты (5 ммоль) и 0,69 г 3-нитроанили-на (5 ммоль). Реакцию проводили в среде толуола в присутствии триэтиламина 0,47 мл при кипении в течение 4 часов. Затем охлаждали, осадок отфильтровали, промывали толуолом (абсолют.) дважды, затем упаривали, толуольный раствор промывали 5 % раствором гидрокарбоната натрия, отделяли толуольный слой, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали досуха. Выход 0,63 г (42 %), Rf 0,54 (этанол).

Получение Ж-(4-нитрофенил)-1-адамантилацетамида (3 г). Растворили хлорангидрид 1-адамантилуксусной кислоты в количестве 1,11 г в толуоле (30 мл) (5 ммоль). В полученный раствор добавили раствор 4-нитроанилина (0,69 мг в 30 мл толуола) (5 ммоль). Реакцию проводили в среде толуола в присутствии триэтиламина (0,47 мл) при кипении в течение 4 часов. Затем охлаждали, осадок отфильтровали, промывали толуолом (абсолют.) дважды, затем упаривали толу-ольный раствор, промывали его 5 % раствором гидрокарбоната натрия, отделяли толуольный слой, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали досуха. Выход 0,375 г (40 %), т. пл. 78 °С. Rf 0,7 (этанол).

Получение Ж-(2,6-дихлор-4-нитрофенил)-адамантил-1-карбоксамида (3 д). В реакционную колбу с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой поместили 1 г хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты (5 ммоль) и 1,15 г 2,6-дихлор-4-нитроанилина (5 ммоль). Реакцию проводили в среде толуола в присутствии триэтиламина (0,47 мл) при кипении в течение 4 часов. Затем охлаждали, осадок отфильтровали, промывали толуолом (абсолют.) дважды, затем упаривали толуольный раствор, промывали его 5 % раствором гидрокарбоната натрия, отделяли толуольный слой, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали досуха. Выход 0,665 г (37 %), т. пл. 135-137 °С. Rf 0,82 (этанол).

Обсуждение результатов

Синтезы соединений 3 а-д возможны только в том случае, когда в качестве основания — акцептора хлороводорода — используется триэтиламин. Это связано с низкой основностью нитроанилинов из-за наличия в их структуре электроноакцеп-торной нитрогруппы, что проявляется в постепенном выпадении осадка хлорида триэтиламмония в ходе реакций.

Индивидуальность всех полученных соединений подтверждена методом ТСХ. Структура соединений предварительно доказана методом ИК-спектроскопии.

Как видно из данных ИК-спектров (см. таблицу), для ариламидов 1-адаманти-луксусной и 1-адамантанкарбоновой кислот 3 а—д характерно наличие полос поглощения средней интенсивности (С-Н) — 2920-2903 и (С-Н) — 2853-2847 см-1 валентных колебаний метиленовых групп адамантанового ядра. Наряду с двумя полосами адамантильного фрагмента представлены характерные полосы средней интенсивности в областях 3490-3290 см-1 — ^^-Н) и 1697-1623 см-1 — V(С=0), отвечающие валентным колебаниям связей амидного фрагмента. Сравнение ИК-спектров синтезированных амидов со спектрами исходных замещенных анилинов позволяет установить наличие амидной группы. Четко проявляются интенсивные полосы поглощения нитрогруппы в бензольных циклах амидов: при 1531-1492 — ^(N-0) и 1350-1301 см-1 — V8(N-0).

Таблица

Данные ИК-спектров для Ж-нитрофенильных производных 1-адамантилсодержащих амидов 3 а—д

№ п/п ИК-спектр, v, см 1

-CH2- СОМНИ Прочие

3а 2907, 2848 3490, 3359, 1697, 1626 1605 (Ar), 1585 (Ar), 1500 (NO2), 1432 (Ar), 1339 (NO2), 1270, 1146, 1129, 855 (Ar), 789, 749 (Ar)

3 б 2920, 2852 3368, 1691, 1623 1581 (Ar), 1522 (NO2), 1446(Ar), 1329 (NO2), 1225, 1218, 837 (Ar), 673

3в 2903, 2847 3433, 3290, 1668, 1625 1596 (Ar), 1531 (NO2), 1485 (Ar), 1451 (Ar), 1350 (NO2), 1264, 1141, 816, 736 (Ar), 675

3 г 2906, 2848 3483, 3363, 1671, 1632, 1597 (Ar), 1556 (Ar), 1505 (NO2), 1336 (NO2), 1301, 1112, 855, 842 (Ar), 753 (Ar)

3 д 2908, 2853 3482, 3363, 1695, 1625 1492 (NO2), 1453 (Ar), 1338 (NO2), 1146, 894 (Ar), 741 (Ar), 670, 530

Литература

[1] Ермохин В.А., Пурыгин П.П., Кленова Н.А. Синтез и гемолитическая активность Ж-адамантаноилзамещенных гетероциклических аминов и анилинов // Вестник СамГУ. 2004. № 4(34). C. 138-144.

[2] Синтез и антибактериальная активность Ж-(нитрофенил)-адамантил-1-карбо-ксамидов и адамантансодержаших иодидов Ж-метилпиридиния / В.А. Ермохин [и др.] // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. 2007. № 6 (56). С. 378-384.

[3] Падейская Е.Н. Синтетические противобактериальные препараты. — Итоги науки. Фармакология, токсикология, проблемы химиотерапии, 1965. М., 1967. С. 7-54.

[4] Левшин И.Б. Новые направления в поиске антимикробных средств в ряду производных тиазолидин-4-она и 4-хинолон-3-карбоновой кислоты. дис. . . . д-ра фарм. наук, М., 1999.

[5] Stetter H., Rauscher E. Uber Verbindungen mit Urotropin-Struktur, XVII. Zur Kenntnis der Adamantan-carbonsaure-(l) // Chem. Ber. 1960. Bd. 93. Issue 5. S. 1161-1166.

[6] Bott K., Hellmann H. Carbonsauresynthesen mit 1,1-Dichloräthylen // Angew. Chem. 1966. Bd. 78. Issue 20. S. 932-936.

[7] Степанов Ф.Н., Исаев С.Д., Васильева З.П. Адамантан и его производные. XXI. а-Галогензамещенные кетоны и альдегиды ряда адамантана // Журн. орган. химии. 1970. Т. 6. Вып. 1. С. 51-55.

[8] Кейл Б. Лабораторная техника органической химии. М.: Мир, 1966. 591 с.

[9] Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1969. С. 215.

Поступила в редакцию 12/////2012; в окончательном варианте — 12/////2012.

SYNTHESIS OF N-NITROPHENYL DERIVATIVES OF 1-ADAMANTYL-CONTAINED AMIDES

© 2012 A.A. Goryachkina, V.A. Ermokhin, P.P. Purygin3

A series of 1-adamantylacetamides with potential antimicrobic activity is synthesized from 2-, 3-, 4-nitroanilines, 2-nitro-4-methylaniline, 2,6-dichloro-4-nitroaniline.

Key words: 1-adamantane acetic acid, 1-adamantane carboxylic acid, nitroaniline, A?-nitrophenyl)-1-adamantyl acetamide.

Paper received 12/////2012. Paper accepted 12/////2012.

3Goryachkina Anna Alexandrovna (puryginpp2002amail.ru), Ermokhin Vladimir Anatolievich (muchnikSmail.ru), Purygin Peter Petrovich ([email protected]), the Dept. of Organic, Bioor-ganic and Medicinal Chemistry, Samara State University, Samara, 443011, Russian Federation.