CC BY
47
УДК 547.62+54.41
СИНТЕЗ N, N-ДИИОДПРОИЗВОДНЫХ 5,5-ДИЭТИЛБАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ИОДИРУЮЩИХ СВОЙСТВ
Х.М. Нгуен, В.К.Чайковский
Томский политехнический университет E-mail: nguyenhaiminh0906@yahoo.com.
Предложен метод синтеза N, N-дибром- и N, N-дииодпроизводных 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты и изучены свойства N, N-дииод-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в реакции иодирования ароматических соединений. Показано, что новые иодирующие системы на основе N, N-дииод-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты эффективны при иодировании ароматических соединений как с электронодонорными, так и электроноакцепторными заместителями.
Ключевые слова:
5.5-диэтилбарбитуровая кислота, N, N-дибром-5,5-диэтилбарбитуровая кислота, N, N-дииод-5,5-диэтилбарбитуровая кислота, N-иодсукцинимид, иодирование, ароматические соединения.
Key words:
5.5-diethylbarbituric acid, N, N-dibromo-5,5-diethylbarbituric acid, N, N-diiodo-5,5-diethylbarbituric acid, N-iodosuccinimide, iodina-tion, aromatic compounds.
5,5-Диэтилбарбитуровая кислота (веронал) является эффективным седативным и противосудо-рожным препаратом [1]. Поэтому синтез ее производных, исследование их химических свойств и биологической активности представляет практический интерес как для органической химии, так и для фармакологии.
В данной работе предлагается метод синтеза К,К-дибром- и К,К-дииодпроизводных 5,5-диэ-тилбарбитуровой кислоты и результаты изучения свойств К,К-дииод-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты (К,К-дииодверонал, Б1У) как реагента в реакциях прямого иодирования ароматических соединений с электронодонорными и электроноакцепторными заместителями.
Синтез DГV был осуществлен впервые по схеме 1: веронал^К,К-дибромверонал^К,К-дииодверо-нал. Процессы протекают с высокими выходами галогенированных продуктов.
Схема 1
Продукты представляют собой аморфные порошки желтоватого и светло-коричневого цветов с четкими температурами плавления. Образование галогенпроизводных подтверждается их спектральными характеристиками, пробой Бельштейна и данными элементного анализа. В ИК-спектре (КБг) связь К—И проявляется при 3510см-1ив спектре ЯМР Н1 (300 МГц): 5, мд: 10,5 (2Н, К—И)). В ИК- и ЯМР-спектрах К, К-дибром- и К, К-ди-иод-5,5-диэтилбарбитуровой кислот в отличие от спектра 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты связь К-И не фиксируется.
В системе растворителей СН3С00Н—И2Б04 DГV является эффективным иодирующим реагентом для ароматических соединений с электроно-донорными группами (1-15). В концентрированной серной кислоте активность реагента увеличивается. При 20 °С легко удается проиодировать о-нитротолуол. В дальнейшем образование изомерных иоднитротолуолов было исследовано наиболее подробно. Иодирование аренов (1-15) осуществлялось по следующей общей методике. К раствору СИ3С00И добавляли 5 или 10 ммолей ди-иодверонала и при перемешивании постепенно вводили 5 ммолей арена (1-15) в течение 5...10 мин. Охлаждая реакционную массу холодной водой, приливали концентрированную И2Б04 (схема 2). Получившийся осадок промывали водой, раствором КаИС03, отфильтровывали и сушили. Для сравнения результатов параллельно проводили эксперимент с использованием К-иод-сукцинимида (N18). Мы определили, что в ряде случаев DГV обладает большей активностью, чем КГБ (схема 2, табл. 1):
Схема 2
Аг-Н
Аг-1
СН3СООН + Н2804
Известно, что при растворении в серной кислоте соединений со связью К—I, таких как К-иодсук-цинимид, К,К,К,К-тетраиодгликолурил, К, К-ди-иодгидантоин и К-иодацетамид образуется катион 13+, который может выступать в качестве активного иодирующего агента [2—7]. Поданным более ранних работ Д. Аротского с сотрудниками, такие сернокислотные растворы, содержащие ионы 13+, поглощают при 460 и 290 нм [8—10].
Нами обнаружено, что дииодверонал фГУ), как и другие соединения со связью К—I, также легко растворяется в серной кислоте, образуя темно-ко-
ричневые растворы. Наши исследования спектральных характеристик (УФ-спектры) растворов DГV в серной кислоте показали, что катион 13+ начинает образовываться сразу же при добавлении DIV в кислоту. В УФ-спектре появляется полоса с максимумом 466 нм. Дальше, в течение 35 мин. наблюдается значительное повышение концентрации катиона 13+ в растворе.
Таблица 1. Сравнительные результаты иодирования ароматических соединений с использованием DIV и N15 в системе СН3С00Н-Н25 04 при 20 °С
Субстрат Тем- пера- тура, °С Время реакции, мин DIV/NIS Продукт Выход, % DIV/NIS
Дурол 20 60/30 Иоддурол 70/76
Дурол 20 60/60 Дииоддурол 65/74
Мезитилен 20 60/30 Иодмезитилен 70/65
Мезитилен 20 60/60 Дииодмезитилен 80/76
Мезитилен 20 60/60 Трииодмезитилен 75/78
Флуорен 20 90/60 2,7-Дииодфлуорен 45/41
Дифенил 20 180/180 4,4'-Дииоддифенил 70/75
п-Ксилол 20 60/30 2,5-Дииод-1,4-диме- тилбензол 65/62
Анилин 0 30/10 п-Иоданилин 45/44
Анилин 20 30/15 2,4,6-Трииоданилин 90/95
Ацетанилид 20 30/30 п-Иодацетанилид 85/85
п-Нитроанилин 20 60/30 2-Иод-4-нитроани- лин 70/73
Дифениламин 0 30/5 4,4'-Дииоддифени- ламин 70/65
Анизол 20 30/10 п-Иоданизол 75/81
Фенол 20 60/30 2,4,6-Трииодфенол 70/64
Мы провели сравнительное иодирование о-ни-тротолуола (16) с использованием в качестве реагентов DIV и КГБ. Использование DIV привело к более высокому выходу иодированных продуктов, чем с применением КГБ. Реакции иодирования о-
нитротолуола при соотношении субстрат-реагент 2:1 и 1:1 показали, что DГV при 20 °С более активен, чем N18. При этом надо отметить, что в работе [5] исследовалась только селективность и эффективность N-1 иодирующих реагентов, поэтому реакции проводили за короткое время (30...60 мин). В данной работе методом ГХ-МС нами исследован состав продуктов иодирования о-нитротолуола в течение 1. 360 мин, с использованием двух реагентов N18 и DГV при 20 °С в серной кислоте (схемы 3, 4, табл. 2).
При эквимольном количестве реагентов в расчете на активный иод субстрат 16-ШУ 2:1 со-
держит два атома активного иода) соотношение между продуктом 17 и 18 57,5:42,5 %, а при использовании такого же количества активного иода N18 (субстрат 16-ШЯ 1:1) 15,9:85,1. На схеме
4 приведен спектр продуктов при иодировании о-нитротолуола при двукратном избытке активного иода N ^дииодверонала и N18 в серной кислоте при 20 °С. Количественное соотношение продуктов приведено в табл. 2.
Экспериментальная часть
Контроль за ходом реакции и чистотой полученных продуктов вели методом тонкослойной хроматографии на пластинках 8і1иАо1-"^ 254 и 8огЬй1-"^ 254. Детектирование пятен проводили в УФ-свете. ГХ-МС спектры получали на приборе НР-5МС. Газовый хроматограф «А§і1еп1-7890А» (электронный удар, 70 эВ, кварцевая капиллярная колонка НР - 5,30 м(0,25 мм, неподвижная фаза -сополимер 95 % диметилоксана и 5 % дифенилси-локсана, толщина - 0,25 мкм). Масс-детектор «^і1еп1-5975С». Спектры ЯМР 'Н регистрировали на приборе Бгакег АС-200 (200 МГц), внутренний стандарт - ГМДС. Температуру плавления веществ определяли на столике Кофлера. УФ-спектры снимали на спектрофотометре СФ-102. ИК-спектры
Схема 3
Таблица 2. Время реакции и состав продуктов иодирования о-нитротолуола определенный методом ГХ-МС
Время синтеза (мин). Содержание иодированных веществ в реакционной массе (%)
1 15 30 60 120 240 360
Реагент/соединение NIS DIV NIS DIV NIS DIV NIS DIV NIS DIV NIS DIV NIS DIV
16 0,01 39,6 0 21,6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
17 0,02 31,7 13,2 47,6 10, 9 58,0 5,55 60 4,0 27 2,9 0 1,5 0
18 0,93 28,7 69,8 30,8 59,4 42,0 51,5 40 40,1 33 58,4 10,6 33,7 0
19,20,21,22,23 0,04 0 17 0 29,8 0 42,9 0 55,9 40 38,6 87,4 64,8 98
24,25,26,27 0 0 0 0 0 0 2 0 3,1 1 3,8 2 3,1 2
снимали на ИК-Фурье спектрометре Spectrum BX II в таблетках бромистого калия. Идентификацию спектров проводили с использованием пакета программ ACD-Labs 10.
Таблица 3. Данные масс-спектрометрии продуктов иодирования о-нитротолуола
Соединения, названия Данные масс-спектрометрии, m/z (1отн, %)
о-Нитротолуол 16 137 (8,57); 12G [M+] (1GG); 1G6 (5); 91 (68,57); 77 (21,42); 65 (8G); 51 (11,42); 39 (18,57)
4-Иод-2-нитрото-луол17 262,9 (38,89); 245,9 [M+] (1GG); 232,9 (9,49); 217,9 (1G,85); 126,8 (8,13); 119 (23,73); 1G6,1 (6,78); 9G (75,93); 78 (14,91); 63 (36,61); 5G,9 (6,78); 44 (16,94)
6-Иод-2-нитрото-луол 18 262,9 (25,G8); 245,9 [M+] (1GG); 232,9 (9,15); 217,8 (8,1); 126,9 (6,78); 119 (16,94); 9G (47,46); 78 (8,47); 63 (18,64); 43,9 (15,93)
Дииод-нитротолуо-лы 19,20,21i22i23 388,8 [M+] (1GG); 371,2 (84,4); 244,9 (44,6); 215,9 (52,7);126,8 (17,24); 89 (87,8); 63 (35,1); 44 (81)
Трииод-нитротолуо-лы 24,25,26i27 514,7 [M+] (1GG);497,7 (47,12); 341,8 (37,93); 243,8 (22,99); 214,9(51,72); 126,8 (17,24); 88 (3,68); 62 (22,99); 44 (13,79)
Приготовление дибромверонала. В колбу, снабженную механической мешалкой, загружали 2,8 г (0,02 моль) веронала, 1,6 г (0,04 моль) едкого натра и 20 мл дистиллированной воды. При перемешивании (~20 °С) в течение 20 мин прибавляли 3 мл (0,04 моля) брома и выдерживали в этих условиях 2 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали 10 мл воды и сушили на воздухе при комнатной температуре. Выход дибромверонала 8,6 г (95 %). т.пл. 187.188 °С. Элементный анализ дибромверонала: Найдено: С 28 %; И 3 %; Бг 46,7 %. Формула: С8И10Бг2К203. Вычислено: С 28,10%, И 2,95%, Бг 46,73 %.
Приготовление дииодверонала. К смеси 5 г дибромверонала (обязательно желтого цвета, содержащего окклюдированный бром) и 7,15 г мелкора-стертого иода добавляли 10 мл СС14 и перемешивали при 50 °С 30 мин до загустевания реакционной массы. За это время реакционная масса приобретает оранжево-коричневую окраску из-за выделяющегося бромида иода. Затем прибавляли 20 мл СС14 и при 40.50 °С перемешивали еще 30 мин. Осадок отфильтровывали и выдерживали в вытяжном шкафу для удаления образовавшегося бромида иода. Выход 6,3 г (93 %), т.пл. 192.195 °С. Для даль-
нейшей очистки продукт реакции растворяли при кипячении в 7 мл диоксана и добавляли 3,5 мл СС14. Массу охлаждали до ~20 °С, осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Выход 5,1 г (80 %), т.пл. 195.197 °С. Элементный анализ ди-иодверонала: Найдено: С 22 %; И 2,3 %; Г 58,2 %. Формула: С8И1012К203. Вычислено: С 22,04 %, И 2,31 %, I 58,21 %.
Общий метод иодирования. К 10 мл СИ3С00И добавляли 1,13 г (5 ммолей) дииодверонала (для введения двух атомов иода количество DIV удваивали) и при перемешивании постепенно вводили
5 ммолей арена в течение 5.10 мин. Охлаждая ре-
акционную массу холодной водой, приливали 1 мл концентрированной И2Б04 Соединение 16 иодировали в концентрированной И2Б04 в отсутствии уксусной кислоты.
Смесь перемешивали при 20 °С в течение 1.1,5 ч. Реакционную массу разбавляли 20 мл Н2О со льдом, охлаждали до 10.12 °С. Продукты отфильтровывали, промывали многократно водой и разбавленным раствором КаИС03, чтобы избавиться от веронала. После синтеза проводили регенерацию веронала из собранного маточного раствора, подкислив раствор. Полученные вещества отфильтровывали и сушили.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Беликов В.Г. Учебное пособие по фармацевтической химии. -М.: Медицина, 1979. - 552 с.
2. Chaikovski V.K., Filimonov V.D., Yagovkin A.Y., Kharlova T.S. 2,4,6,8- Tetraiodoglykoluril in sulfuric acid as a new available and powerful reagent for iodination of deaktivated arenes // Tetrahedron Lett. - 2000. - V. 41. - № 47. - P. 9101-9104.
3. Чайковский В.К., Функ А.А., Филимонов В.Д., Петренко Т.В., Кец ТС. Альтернативные методы генерации триод-катиона // Известия Томского политехнического университета. - 2008. -Т 312. - № 3. - С. 76-78.
4. Чайковский В.К., Функ А.А., Филимонов В.Д., Петренко Т.В., Кец ТС. Легкое иодирование ароматических соединений с электроноакцепторными заместителями. Генерирование трииод-катиона в системе М,М,М,М-тетраиодгликолу-рил-иод-серная кислота // Журнал органической химии. -2008. - Т 44. - Вып. 5. - С. 941-942.
5. Чайковский В.К., Филимонов В.Д., Функ А.А. Оценка активности и региоселективности суперэлектрофильных иодирующих систем // Журнал органической химии. - 2009. - Т. 45. -C. 1364-1367.
6. Чайковский В.К., Филимонов В.Д., Скороходов В.И., Огородников В.Д. Суперактивная и двойственная реакционная спо-
собность системы М-иодсукцинимид-^04 при иодировании дезактивированных аренов // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43. - Вып. 9. - C. 1572-1573.
7. Чайковский В.К., Филимонов В.Д., Функ А.А., Скороходов В.И., Огородников В.Д. 1,3-Дииод-5,5-диметил-гидантоин эффективный реагент для иодирования ароматических соединений // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43. -Вып. 9. - С. 1297-1302.
8. Arotsky J., Mishra H.C., Symons M.C.R. Unstable Intermediates. Part XIII. Iodine Cations in Solution // Journal of the Chemical Society. - 1961. - Р. 12-18.
9. Arotsky J., Mishra H.C., Symons M.C.R. Unstable Intermediates. Part XV. Interaction between Strong Acids and Various Compounds Containing Iodine // Journal of the Chemical Society. - 1962. -Р. 2582-2591.
10. Arotsky J., Darby A.C., Hamilton B.A. Iodination and iodocompo-unds. Part IV. The effect of substituents and solvent composition on the rate of aromatic iodination by means of the tri-iodine cation // Journal of the Chemical Society. Perkin Trans II. - 1973. - № 5. -Р. 595-599.
Поступила 20.12.2012 г.
