Синтез N-ацильных производных алкалоида цитизина Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.814.5.94 : 577.153.4.047 СИНТЕЗ N-АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАЛОИДА ЦИТИЗИНА

© Р. Т. Тлегенов

Каракалпакский государственный университет, Нукус, Республика Каракалпакстан, 742012 (Узбекистан) E-mail: compounds@intal.uz

Синтезированы ранее не описанные N-ацильные производные цитизина. Строение синтезированных соединений установлено методами ИК и ПМР спектроскопии и масс спектрометрии. Показано, что N-ацильные производные цитизина не обладают антимикобактериальной и анти-ВИЧ-активностью.

Введение

Развитие исследований по изысканию новых биологически активных веществ в ряду алкалоидов, содержащих различные функциональные группы, побудили нас к химическим модификациям в ряду хинолизиди-новых алкалоидов, интересных в плане химического поведения и потенциальной биологической активности [1]. Модификация хинолизидиновых алкалоидов позволяет расширить возможные пути поиска лекарственных средств [2, 3] В этом отношении идеальном объектом для модификации является хинолизидиновый алкалоид - цитизин - один из представителей ряда природных 3,7-диазабициклононанов, которые получают из травы или семян термопсиса ланцетовидного [4]. Он применяется в медицине, так как обладает широким спектром биологической активности [4].

Цель данной работы - выделение и установление строения продуктов реакции ацилирование алкалоида цитизина с хлорангидридами карбоновых кислот.

Экспериментальная часть

Чистоту синтезированных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 (Merck, Германия). Элюент - бензол-хлороформ-ацетон - 2 : 2 : 1. ИК спектры 1-2% растворов в хлороформе соединений 1-16 получены на приборе Specord IR-75 в области 500-4000 см-1. Спектры 'И-ЯМР регистрировали на приборе Bruker AC-300 (Германия) (с рабочей частотой 300 МГц) в DMSO-d6; в качестве внутренного стандарта использовали Me4Si. Масс-спектры сняты на приборе «Varian-MAT-311» при энергии ионизирующих электронов 70 ЭВ, величина ускоряющего наприжения 3 кВ, температура испарителя 80-100 °С. Погрешность измерения - ±3-5%. Для соединений, проявляющих оптическую активность, были определены углы вращения [а]020 в 1%-ном спиртовом растворе при 20 °С на приборе «Polamat» (ГДР). Данные элементного анализа соединений отвечали вычисленным. Исходный алкалоид цитизин получен по методике работы [1].

^(12-цитизинил)-изомасляной кислоты (1)

Общая методика N-ацилирования цитизина. К раствору 3,3 ммоль соответствующего хлорангидрида кислоты в 20 мл абсолютного бензола при интенсивном перемешивании прибавляли 3,0 ммоль цитизина и 3,3 ммоль триэтиламина в 10 мл абс.бензола. Смесь выдерживали при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в течение 4-6 ч, после завершения реакции ее разбавляли 100 мл воды и подкисляли до рН 5-6, образовавшийся осадок фильтровали и кристаллизовали из пропанола-2.

ИК-спектр (v, см-1): 2870, 2790, 1730, 1660, 1620, 1530, 1510. Спектр 'Н ЯМР (ДМСО-d 6+CCl4, 5.м.д.): 1,35 (3Н, т, СН3), 2,05 (2Н, с, СН2), 2,51 (1Н, с, СН), 3,20-3,35 (4Н, м, СН2), 6,05-6,15 (1Н, д, СН цитизин,

1=6,95 Гц), 6,20-6,31 (1Н, д, СН цитизин, 1=9,45 Гц). Масс-спектр (ЭУ, 70эВ), т^ (Іотн (%)): 218, 190, 189, 160, 164, 147, 146, 144, 134, 118, 117, 108, 44.

Физико-химические характеристики остальных М-ацильных производных цитизина приведены в таблице 1.

К-(12-цитизинил)-изовалериановый кислоты (2)

К-(12-цитизинил)-триметилуксусной кислоты (3)

ИК-спектр (V, см-1) : 2850, 2780, 1735, 1640, 1610, 1550, 1515. Спектр 'Н ЯМР (ДМСО-а 6+СС14, 5.м.д.): 0,85 (3Н, т, СН3), 2,05 (2Н, с, СН2), 2,3-2,5 (1Н, м, СН), 3,18-3,31 (4Н, м, СН2), 6,05-6,15 (1Н, д, СН цитизин, 1=6,95 Гц), 6,20-6,31 (1Н, д, СН цитизин, 1=9,45 Гц).

К-(12-цитизинил)-кротоновой кислоты (4)

ИК-спектр (V, см-1): 2830, 2765, 1710, 1650, 1640, 1555, 1520. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-а 6+СС14, 5.м.д.): 0,85 (3Н, т, СН3), 2,05 (2Н, с, СН2), 2,51 (1Н, с, СН), 3,20-3,35 (4Н, м, СН2), 5,22 (2Н, т, СН=СН), 6,02-6,13 (1Н, д, СН цитизин, 1=6,90 Гц), 6,17-6,26 (1Н, д, СН цитизин, 1=9,35 Гц).

К-(12-цитизинил)-хлоруксусной кислоты (5)

ИК-спектр (V ,см-1): 2840, 2750, 1720, 1660, 1620, 1530, 1510, 970. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-а 6+СС14, 5.м.д.): 2,03 (2Н, с, СН2), 2,48 (1Н, с, СН), 3,17-3,27 (4Н, м, СН2), 3,89 (2Н, с, СН2С1), 6,03-6,12 (1Н, д, СН цитизин, 1=6,93 Гц), 6,15-6,28 (1Н, д, СН цитизин, 1=9,35 Гц).

К-(12-цитизинил)-бромуксусной кислоты (6)

К-(12-цитизинил)-2-хлорпропионовой кислоты (7)

ИК-спектр (V, см-1) : 2790, 2730, 1735, 1650, 1620, 1540, 1520, 960. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-а 6+СС14, 5.м.д.): 1,21 (3Н, т, СН3), 2,00 (2Н, с, СН2), 2,51 (1Н, с, СН), 3,16-3,32 (4Н, м, СН2), 6,05-6,15 (1Н, д, СН цитизин, 1=6,95 Гц), 6,20-6,30 (1Н, д, СН цитизин, 1=9,45 Гц). Масс-спектр (ЭУ, 70эВ), т/7 (Іотн (%)): 218, 216, 208, 190, 189, 165, 160, 147, 146, 144, 141, 134, 117, 103.

К-(12-цитизинил)-2-бромпропионовой кислоты (8)

К-(12-цитизинил)-р-хлормасляной кислоты (9)

К-(12-цитизинил)-трихлоруксусной кислоты (10)

ИК-спектр (V, см-1): 2850, 2760, 1735, 1660, 1600, 1540, 1510, 970. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-^+ССЦ, 5.м.д.): 1,10 (3Н, т, СН3), 2,11 (2Н, с, СН2) , 2,51 (1Н, с, СН), 3,15-3,30 (4Н, м, СН2), 6,00-6,15 (1Н, д, СН цитизин, 1=6,95 Гц), 6,20-6,30 (1Н, д, СН цитизин, 1=9,45 Гц).

К-(12-цитизинил)-2-метилбензойной кислоты (11)

ИК-спектр (V, см-1): 2890, 2810, 1725, 1650, 1630, 1560, 1535. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-а 6+СС14, 5.м.д.): 3,10 (1Н,с,СН), 3,20-3,56 (3Н,м, СН и СН2), 5,60 (1Н,с,СН цитизин), 6,10-6,30 (1Н,д,СН цитизин, 1=9,40 Гц) 6,6-7,1 (4Н,м, Аг-Н).

К-(12-цитизинил)-2-метоксибензойной кислоты (12)

К-(12-цитизинил)-фенилуксусной кислоты (13) [1]

К-(12-цитизинил)-коричной кислоты (14)

ИК-спектр (V, см-1): 2890, 2805, 1705, 1655, 1645, 1555, 1530. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-а 6+СС14, 5.м.д.): 3,12 (1Н, с, СН), 3,22-3,55 (3Н,м, СН и СН2), 5,60 (1Н, с, СН цитизин), 6,10-6,30 (1Н, д, СН цитизин, 1=9,40 Гц), 6,28 (1Н, д, СОСН, 1=17,0 Гц) 7,2-7,7 (5Н, м, Аг-Н), 7,50 (1Н, д, =СН-Аг, 1=17,0 Гц).

К-(12-цитизинил)-2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (15)

ИК-спектр (V, см-1): 2850, 2790, 1705, 1650, 1640, 1550, 1535, 950. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-^+ССЦ, 5.м.д.): 3,15 (1Н, с, СН), 3,25-3,59 (3Н, м, СН и СН2), 5,62 (1Н, с, СН цитизин), 6,10-6,27 (1Н, д, СН цитизин, 1=9,40 Гц). 6,4-7,1 (3Н, м, Аг-Н). Масс-спектр (ЭУ, 70эВ), т^ (Іотн (%)): 218, 190, 189, 160, 147, 146, 144, 134, 117, 108, 44.

К-(12-цитизинил)-гиппуровой кислоты (16)

ИК-спектр (V, см-1): 3320, 2900, 2810, 1710, 1660, 1646, 1550, 1530. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-а6+СС14, 5.м.д.): 2,12 (2Н, кв. СН2), 3,03 (1Н, с, СН), 3,23-3,56 (3Н, м, СН и СН2), 4,07 (2Н, д, СОСН2, 1=5 Гц), 5,65 (1Н, с, СН цитизин), 6,10-6,30 (1Н, д, СН цитизин, 1=9,40 Гц), 7,5-7,8 (5Н, м, Аг-Н), 8,75 (1Н, уш., с, МІН).

Таблица 1. Физико-химические характеристики М-ацильных производных цитизина

-Я -а2£ (с 1.0, БЮН) Выход, % Тпл., °С Яг Найдено,% / Вычислено, % Формула

С Н N

1 192,06 64 масло 0,57 69,01 / 69,23 7,52 / 7,69 11,00 / 10,77 С15Н20М202

2 174,18 75 масло 0,79 70,34 / 70,07 7,86 / 8,03 10,02 / 10,21 С16Н22М202

3 102,95 67 масло 0,71 69,86 / 70,07 8,24 / 8,03 10,44 / 10,21 С16Н22М202

4 119,64 70 112-114 0,74 69,50 / 69,76 7,23 / 6,97 10,56 / 10,58 С15Н!8М202

5 88,33 61 аморф 0,76 58,30 / 58,53 5,79 / 5,62 10,68 / 10,50 СвН15М202СІ

6 105,52 68 аморф 0,53 50,11 / 50,16 5,04 / 4,82 8,82 / 9,00 СвН^О.Вг

7 112,83 45 112-116 0,68 59,68 / 59,89 6,23 / 6,06 10,19 / 9,98 С14Н17М202СІ

8 117,45 56 95-98 0,61 51,50 / 51,69 5,46 / 5,23 8,43 / 8,61 С14Н17М202Вг

9 110,25 73 107-109 0,47 56,56 / 56,28 6,59 / 6,36 9,28 / 9,38 СиН^ла

10 84,17 78 аморф 0,42 46,27 / 46,49 4,01 / 3,87 8,23 / 8,34 С13НВМ202СІ3

11 107,44 72 163-165 0,65 74,23 / 74,02 6,40 / 6,49 9,20 / 9,09 С19Н20М202

12 119,53 69 аморф 0,72 70,64 / 70,37 6,06 / 6,17 8,78 / 8,64 С19Н20М2°3

13 115,38 74 143 0,67 73,77 / 74,02 6,61 / 6,49 9,33 / 9,09 С19Н20М202

14 102,50 48 104 0,58 75,19 / 75,00 6,15 / 6,25 8,90 / 8,75 С20Н20М202

15 106,11 77 аморф 0,50 57,95 / 58,01 4,43 / 4,58 6,95 / 7,12 С^Н^ЛСІ,

16 100,74 54 аморф 0,69 68,11 / 68,37 6,20 / 5,98 12,15 / 11,96 С^М^

Обсуждение результатов

Рассматриваемая реакция ацилирование алкалоида цитизина отличается простотой, мягкими условиями проведения и доступностью реагентов.

Нами синтезирован ряд новых М-замещенных производных цитизина по схеме :

КСОС!

EtзN

О

О

К

N О

Я

СН(СНз)2

(1)

СН2С!

(5)

СН2ОНС!СН3

(9)

Г//

(13)

СН2СН(СНз)2

(2)

СН2Вг

(6)

СС!з

(10)

/“О

(14)

С(СНз)з (3) СНС!СНз (7) НзС

(11)

С!

-О-

(15)

С!

СН=СНСНз (4) СНВгСНз (8) НзСО

(12)

г

УО

(16)

Полученные соединения выделены в виде масла или кристаллов, в ряде случаев аморфных. Выходы продуктов реакции составили 60-78%.

Строение синтезированных соединений подтверждено данными ИК-, ПМР-спектроскопии, а также данными элементного анализа. В ИК-спектрах 1-16 имеются характерные для а-пиридонового цикла полосы поглощения при 1645-1660, 1530-1550 см-1, для амидного карбонила - при 1680-1735 см-1. В ПМР-спектрах 1-16 однозначно идентифицированы сигналы протонов а-пиридонового цикла цитизина при 6,00-6,31 и

7,16 м. д., а также сигналы, соответствующие протонам бензольных фрагментов при 6,30-7,70 м.д. кислотной части молекулы. Наличие других сигналов определяется характером заместителя. Изменения угла вращения [a]20D синтезированных производных цитизина также служит подтверждением транс-конфигурации структуры. N-ацильные производные цитизина 1-16 не обладали активностью против анти-HIV CEM-SS при концентрации 5,00х10-5 [5] и не проявляют активности против штамма Mycobacterium tuberculosis И37 Rv при концентрациях 12,5 ^g/ml in vitro [6].

Выводы

Таким образом, при ацилировании алкалоида цитизина соответствующими хлорангидридами карбоновых кислот были получены их N-ацильные производные с выходами 60-78%. Полученные спектральные данные и характерные изменение угла вращения [a]20D синтезированных производных цитизина позволяют сделать вывод о том, что в ходе данной реакции сохраняется транс-хинолизидиновая конфигурация структуры. Показано, что 1-16 не обладали активностью против анти-HIV CEM-SS при концентрации 5,00х10-5 [5] и не проявляют активности против Mycobacterium tuberculosis И37 Rv при концентрациях 12,5 ^g/ml in vitro [6].

Список литературы

1. Садыков А.С., Асланов Х.А., Кушмурадов Ю.К. Алкалоиды хинолизидиного ряда. М., 1975. С. 54-64.

2. Хакимова Т.В., Рузлякова О.А., Шавалиева Г.А., Фатыхов А.А. и др. Синтез и стереохимия новых N-замещенных производных цитизина // Химия природных соединений. 2001. №4. С. 301-305.

3. Рахимов А.А., Виноградова В.И., Ташмухамедова А.К. Синтез новых производных цитизина с фрагментами бензокраун-эфиров // Химия природных соединений. 2002. №4. С. 288-289.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства медицины. М., 1998. Т. 1. С. 127.

5. Weislow O.W, Kiser R, Fine D., Bader J., Shoemaker R.H., Boyd M.R. New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects; application to high-flux screening of Synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity // J. Nate. Cancer Inst. 1989. V. 81. P. 577-586.

6. Collins L., Franzblau S.G. Microplate Alamar Blue Assay versus BACTEC 460 System for High-throughput Screening of Compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. V. 41. P. 1004-1009.

Поступило в редакцию 19 января 2007 г.

После переработки 9 февраля 2007 г.