CC BY
8УДК 547. 791.1 (083.744)
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОДУКТОВ ЗАМЕЩЕНИЯ НИТРОГРУППЫ 1-МЕТИЛ-5-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛА ЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ
И.А. Крупнова, Г.Т. Суханов, А.Г. Суханова, Ю.В. Филиппова
Показано, что 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазол вступает в реакцию Б^-замещения нитрогруппы с этиленгликолем с образованием 5,5'-[этан-1,2-диилбис(окси)бис(1-метил-1Н-1,2,4-триазола)] с выходом 63 %.
Ключевые слова: двухатомный спирт, 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазол, этиленгликоль, биологическая активность.
ВВЕДЕНИЕ
1,2,4-Триазолы привлекают внимание химиков-синтетиков благодаря их широкому применению в специальной технике, промышленности, сельском хозяйстве в качестве фунгицидов и гербицидов, в биохимии и фармакологии [1, 2]. Производные 1,2,4-триазола обладают широким спектром биологической активности (противобактериальная, нейролептическая, гипотензивная, спазмалитиче-ская, кардиотонизирующая) [3].
Молекулы, содержащие два или большее количество гетероциклов, объединенных в циклические или линейные конструкции с помощью различных мостиковых фрагментов, играют важную роль в биохимии, медицинской и координационной химии [3, 4]. Это обусловило актуальность разработки синтеза бис-1Н-1,2,4-триазолов.
Поиск «кандидатов» может быть выполнен методами виртуального скрининга в библиотеках коммерчески доступных образцов химических соединений, которые в настоящее содержат десятки миллионов структурных формул уже синтезированных и доступных для биологического тестирования веществ. Виртуальный скрининг может быть реализован путем применения компьютерных программ, что позволяет отобрать вещества, перспективные для экспериментальных исследований, с учетом ряда критериев (наличие требуемых видов активности, отсутствие побочных и токсикологических эффектов) [5].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
1 13
Спектры ЯМР Н и С регистрировали на Фурье-спектрометре серии Avance 200 фирмы «Bruker AM-400» с рабочей частотой 400,13 МГц и 100,61 МГц для ядер 1Н и 13С, растворитель - ДМСО-d^ ИК-спектр полученного соединения записывали на приборе Фу-
рье-спектрометр ФТ-801 в таблетках KBr. Измерение точки плавления проводили на приборе для определения точки плавления фирмы «Stuart», модель SMP 30.
1 -метил-5-нитро-1,2,4-триазол. Получали путем алкилирования 5-нитро-1,2,4-триазола диметилсульфатом с последующим выделением Ы2-изомера из смеси продуктов по методике [6].
5,5'-[этан-1,2-диилбис(окси)бис(1 -метил-1Н-1,2,4-триазол)]. Раствор 0,01 М 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазола и 0,005 М этиленгли-коля в 6 мл трет-бутилового спирта нагревают при интенсивном перемешивании. К кипящему раствору порционно прибавляют 0,01 М гидроокиси натрия. По окончании выдержки реакционную массу охладили до комнатной температуры, кристаллический нитрит натрия отфильтровывают. Органический раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлористом метилене, отфильтровывают остаточные органические соли. Раствор продукта в хлористом метилене промывают водным раствором Na2CO3 и водой до нейтрального рН, высушивают над безводным MgSO4, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Перекри-сталлизовывают из смеси гексан/этанол. Выход 63 %. Тпл = 99-101 °С. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-ds), 5, м.д.: 7,57 (с., 2Н, С5-Н); 4,70 (с., 4Н, -(СН2)2-); 3,51 (с., 6Н, N-CH3). ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-ds), 5, м.д.: 158,68 (-С-О-С-) 147,72 (-С-Н); 69,65 (-(СН2)2-); 33,08 (N-CH3) см-1: 3982.7; 3118.8; 3011.2; 2985.7 2877.5; 2789.5; 2532.2; 2362.7; 2332.6
ИК, V, 2959.7 2238.5 1936.4 1435.7 1223.9 969.05 670.97
2191; 2154.8; 2075.6 1845.9; 1756.7; 1717 1389.7; 1349; 1311.7 1182; 1119.8; 1071;
2030.3; 1980.6 1667.1; 1556.5 1278.4; 1240.4 1039.7; 1010.2
911.19; 881.54; 806.03; 765.53; 727.31 656.02.
И.А. КРУПНОВА, Г.Т. СУХАНОВ, А.Г. СУХАНОВА, Ю.В. ФИЛИППОВА
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
Данная работа посвящена продолжению исследований процесса нуклеофильного замещения нитрогруппы как метода синтеза новых соединений с разнообразными практическими свойствами.
В качестве нуклеофильного реагента был выбран первый представитель ряда двухатомных спиртов - этиленгликоль 2 (этанди-ол-1,2). В качестве исходного субстрата был использован наиболее реакционноспособный
в ряду ^алкил-5-нитро-1,2,4-триазолов -1-метил-5-нитро-1,2,4-триазол [7, 8].
Вследствие близких кислотностей метилового спирта и этиленгликоля 2 (15,5 и 15,1 соответственно [9]), активность спиртов в условиях данной реакции практически одинакова. В реакции нуклеофильного замещения нитрогруппы 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазола 1 этандиолом-1,2 в щелочной среде время реакции выбрано аналогично реакции нитро-триазола 1 с метиловым спиртом [10]. Выход продукта 4 составил 63 %.
N
СНз 1
NO,
Н2 Н2 + HO-C-C-OH
NaOH
tBuOH
Г
N.
N I
CH3
H2 H2 -O-C-C-O^. ,N N
Г
N.
4
I
CH
з
N I
CH3
H2 H2 -O-C-C-OH
NaOH tBuOH
2
3
r\ H2H2 jr^
N y— O-C-C-O^. N N
I 4 I
CH3 4 CH3
Продукт неполного замещения 3 вследствие его хорошей растворимости в воде переходит в водную фазу при водно-щелочной промывке.
Симметричность молекулы подтверждена наличием в ЯМР 1Н-спектре трех сигналов протонов: кольцевого протона, метиленовой и метильной групп.
Для прогнозирования свойств и профилей потенциальных биологически активных веществ была использована компьютерная программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances - прогноз спектров биологической активности органических соединений), основанная на анализе взаимосвязей «структура-активность» с использованием обучающей выборки, содержащей большое количество разнородных химических соединений с различными видами биологической активности [5, 11, 12].
Результат прогноза спектра биологической активности представляется в виде упорядоченного списка названий активностей с оценками вероятностей. В таблице 1 представлена часть спрогнозированных спектров активности моно- и дизамещенно-го продуктов.
В PASS принимается, что вещество не обладает теми видами биологической активности, которые не указаны в его спектре. Хотя
нельзя исключить ситуации, когда информация о какой-либо активности вещества не была найдена в доступных источниках, либо оно обладает некоторой биологической активностью, но на эту активность вещество еще не испытывалось [12].
Таблица 1 - Часть спрогнозированных спектров продуктов реакции_
Вероятность биологической активности Название биологической активности
2-[( 1-метил- 1Н-1,2,4-триазол-5-ил) окси]этанол (3)
0,932 Mannotetraose 2-alpha-N-acetylglucosaminyltransferase inhibitor
0,834 NADPH peroxidase inhibitor
0,818 Ubiquinol-cytochrome-c reductase inhibitor
5,5'-[этан-1,2-диилбис(окси)бис( 1-метил-1 Н-1,2,4-триазола)] (4)
0,841 Mannotetraose 2-alpha-N-acetylglucosaminyltransferase inhibitor
0,802 NADPH peroxidase inhibitor
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПРОДУКТОВ ЗАМЕЩЕНИЯ НИТРОГРУППЫ 1-МЕТИЛ-5-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛА ЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящей работе представлен метод синтеза 5,5'-[этан-1,2-диил-бис(окси)бис(1-ме-тил-1Н-1,2,4-триазола)] нуклеофильным замещением нитрогруппы 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазола этандиолом-1,2 в среде трет-бутилового спирта.
Согласно полученным данным, продукт реакции 4, благодаря высокому уровню расчетной активности, может быть использован в качестве потенциального лекарственного средства. В связи с эти необходимо проведение дополнительных исследований.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Curtis A D M, Jennings N. 1,2,4-Triazoles. In: Katritzky A. R., Ramsden C. A., Scriven E F V, et al., editors. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. - 2008. - V. 5. Amsterdam: Elsevier. - Р. 159-209.
2. Ostrovskii V. A., Koldobskii G. I., Trifo-nov R. E., "Tetrazoles," in Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. - 2008. - V. 6. - Elsevier, Oxford, UK. - Р. 257-424.
3. Энциклопедия лекарств 2008, под ред. Г. Л. Вышковского, РЛС, Москва, 2007.
4. Григорьев, Ю. В. Синтез и строение новых дитопных лигандов, содержащих тетразольный и 3-нитро-1,2,4-триазольный фрагменты / Ю. В. Григорьев, С. В. Войтехович, А. С. Ляхов, Л. С. Ивашкевич, А. Ф. Буглак, О. А. Ивашкевич // ЖОрХ. -2014. - Т. 50, вып. 5. - С. 752-756.
5. Поройков, В. В. Виртуальный скрининг в библиотеках коммерчески доступных органических соединений потенциальных средств для профилактики ВИЧ-инфекции / В. В. Поройков, Д. А. Филимонов, А. П. Будунова // Научно-техническая информация. - 1993. - сер. 2. - № 6. - С. 11-13.
6. Суханов, Г. Т. Реакции производных 3-нитро-1,2,4-триазола с алкилирующими агентами. 1. Алкилирование в присутствии щелочи / Г. Т. Суханов, А. Ю. Лукин // Химия гетероциклических соединений. - 2005. - № 7. - С. 1020-1025.
7. Суханов Г. Т., Мерзликина И. А., Суханова А. Г., Филиппова Ю. В., Босов К. К. // Материалы докладов III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. - Бийск, 18-20 сентября 2013. - С. 117-121.
8. Суханов, Г. Т. Э^^-замещение нитрогруппы 1-метил-3-нитро-1,2,4-триазола метиловым спиртом / Г. Т. Суханов, А. Г. Суханова, Ю. В. Филиппова, К. К. Босов, И. А. Мерзликина // Ползу-новский Вестник. - 2013. - № 1. - С. 24-26.
9. Evans D. A. Evans pKa Table.
10. Суханов, Г. Т. Влияние структуры первичных спиртов на нуклеофильное замещение нитрогруппы 1-метил-5-нитро-1,2,4-триазола алкоксид-анионами / Г. Т. Суханов, А. Г. Суханова, Ю. В. Филиппова, К. К. Босов, И. А. Мерзликина // Ползу-новский Вестник. - 2013. - № 3. - С. 70-73.
11. URL: http: // pharmaexpert.ru / passonline.
12. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Фи -лимонов, В. В. Поройков // Рос. хим. ж. - 2006. - Т. L, № 2. - С. 66-75.
Крупнова И.А. - аспирант, младший научный сотрудник Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), 8(3854) 30-19-76, [email protected].
Суханов Г.Т. - д.х.н., доцент, заведующий лабораторией Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), 8(3854) 30-19-76, [email protected].
Суханова А.Г. - к.х.н., старший научный сотрудник Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), 8(3854) 30-19-76, [email protected].
Филиппова Ю.В. - к.х.н., старший научный сотрудник Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН), 8(3854) 30-19-76, [email protected].
