CC BY
0
НАУЧНЫЙ ОБЗОР УДК 577.1
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ФТАЛОЦИАНИНОВ: ОТ ФОТОКАТАЛИЗА ДО ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Елена Александровна Горбунова, Никита Евгеньевич Кононенко, Яна Николаевна Коровкина, Татьяна Валентиновна Дубинина, Елена Рудольфовна Милаева
Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет, кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза Автор, ответственный за переписку: Дубинина Татьяна Валентиновна, [email protected]
Аннотация. Обзор посвящен основным методам получения функционально замещенных фталоцианиновых комплексов, а также исходных прекурсоров - фтало-нитрилов, содержащих различные гидрофильные и гидрофобные группы. Представлено сравнение оптических и фотохимических свойств фталоцианинов, в том числе направления генерации активных метаболитов кислорода. Обозначены области применения фталоцианинов: фотокатализ, флуоресцентная диагностика, противоопухолевая и антибактериальная фотодинамическая терапия.
Ключевые слова: фталоцианины, медицинская химия, фотодинамическая терапия, активные метаболиты кислорода, спектроскопия, флуорофоры
DOI: 10.55959/MSU0579-9384-2-2024-65-6-477-513
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 22-63-00016).
Для цитирования: Горбунова Е.А., Кононенко Н.Е., Коровкина Я.Н., Дубинина Т.В., Милаева Е.Р. Синтез и свойства функционально замещенных фталоци-анинов: от фотокатализа до фотодинамической терапии // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2024. Т. 65. № 6. С. 477-513.
SCIENTIFIC REVIEW
SYNTHESIS AND PROPERTIES OF FUNCTIONALLY SUBSTITUTED PHTHALOCYANINES: FROM PHOTOCATALYSIS TO PHOTODYNAMIC THERAPY
Elena A. Gorbunova, Nikita E. Kononenko, Yana N. Korovkina, Tatiana V. Du-binina, Elena R. Milaeva
Lomonosov Moscow State University, Faculty of Chemistry, Department of Medical Chemistry and Fine Organic Synthesis
Corresponding author: Tatiana V. Dubinina, [email protected]
Financial Support. The work was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (project No. 22-63-00016).
© Горбунова Е.А., Кононенко Н.Е., Коровкина Я.Н., Дубинина Т.В., Милаева Е.Р., 2024
Abstract. The review is devoted to the main methods for obtaining functionally substituted phthalocyanine complexes, as well as the initial precursors - phthalonitriles containing various hydrophilic and hydrophobic groups. A comparison of the optical and photochemical properties of phthalocyanines is presented, including the directions of generation of active oxygen metabolites. The areas of application of phthalocyanines are designated: photocatalysis, fluorescent diagnostics, antitumor and antibacterial photodynamic therapy.
Keywords: phthalocyanines, medicinal chemistry, photodynamic therapy, reactive oxygen metabolites, spectroscopy, fluorophores
For citation: Gorbunova E.A., Kononenko N.E., Korovkina Y.N., Dubinina T.V., Milaeva E.R. Synthesis and Properties of Functionally Substituted Phthalocyanines: from Photocatalysis to Photodynamic Therapy // Vestn. Mosk. un-ta. Ser. 2. Chemistry. 2024. T. 65. № 6. S. 477-513.
1. Введение
Фотосенсибилизаторы и флуорофоры на основе тетрапиррольных макрогетероциклов находят широкое применение в разных областях органической электроники и медицинской химии. Порфи-рины и фталоцианины используются для создания фотоактивных слоев солнечных батарей [1, 2] и сенсоров [3], в активированных светом каталитических реакциях [4]. Способность флуоресцировать и одновременно генерировать активные метаболиты кислорода позволяет использовать эти соединения в тераностике онкологических заболеваний [5, 6] и лечении бактериальных инфекций [7]. Фталоцианины и их производные можно рассматривать как перспективные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии (ФДТ) рака. В отличие от их аналогов - порфиринов и хлоринов, фталоцианины обладают повышенной термической и фотохимической стабильностью, постоянством химического состава, а также интенсивным максимумом поглощения на границе видимой и ближней ИК-областей [8]. При этом у порфиринов и хлоринов максимум поглощения интенсивнее в УФ-области, чем в видимом и ближнем ИК-диапазоне [9, 10], а для фталоцианинов характерна обратная закономерность [8]. Последнее крайне важно для использования фталоциа-нинов в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ онкологических заболеваний, так как эта область соответствует высокой прозрачности биологических тканей [11]. Основная проблема всех «плоских» тетрапиррольных макроциклов закючается в склонности к агрегации [12]. Эта проблема решается за счет введения различных периферических функциональных групп, препятствующих активному п-п-стэкингу макроколец, а также за счет металла-комплексообразователя, который может
находиться над плоскостью макрокольца (например, объемные ионы лантанидов, характеризующиеся большим ионным радиусом).
2. Синтез замещенных фталонитрилов и фталоцианинов на их основе
2.1. Синтез замещенных фталонитрилов
В качестве исходных соединений в синтезе фталоцианинового макрокольца применяются различные производные фталевой кислоты (схема 1). При этом наиболее популярным фталогеном в синтезе фталоцианинов являются соответствующие о-фталонитрилы [13].
В связи с вышесказанным первый раздел настоящего обзора посвящен методам синтеза замещенных о-фталонитрилов.
2.1.1. Цианирование арилгалогенидов
Классическим способом получения замещенных ароматических нитрилов является реакция цианирования по Розенмунду - Брауну [14, 15]. Реакция представляет собой превращение ароматических бромидов в нитрилы при действии цианида меди СиСЫ в Ы^-диметилформамиде (ДМФА). Реакционную смесь кипятят в течение нескольких часов, иногда в качестве растворителя используют пиридин. Главные недостатки этого метода - низкие выходы и жесткие условия реакции [16].
На схеме 2 представлен возможный механизм реакции Розенмунда. В начале реакции наблюдается окисление Си(1) до Си(11). Арилгалогенид образует комплекс с цианидом меди(11), при растворении смесь становится гомогенной, что ускоряет реакцию цианирования. При действии Си(1) образовавшийся комплекс Си(11) с арилгалогенидом превращается в соединение, которое при разложении высвобождает арил-катион [14].
С х е м а 1
С х е м а 2
ArX + Cu2+ — [ArX -> Cu]2+ ^
[ArX -> Cu]++ Cu2+ -> Ar+ + CuX ArCN
Существует другой возможный вариант механизма этой реакции (схема 3), который включает окисление Си(1) до Си(111) [17]. На первой стадии происходит окислительное присоединение арил-галогенида к соединению меди(1) с образованием интермедиата [Лт-Си(Ш)-На1]. Следующие стадии представляют собой нуклеофильное замещение атома галогена на цианогруппу и последующее элиминирование галогенида меди(1).
В качестве источников цианид-ионов применяют соли синильной кислоты: цианиды меди(1), цинка, калия и натрия. В качестве источника С^ используют также ацетонцианогидрин [17] (табл. 1). Реакцию проводят в две стадии: сначала осуществляется окислительное присоединение иодида меди к субстрату в присутствии лиганда, затем - восстановительное отщепление при действии ацетонцианогидрина.
При использовании этой реакции из соответствующих арилбромидов получают с высокими выходами нитрилы, содержащие электронодо-норные и акцепторные функциональные группы. Исключением является цианирование 2-бромтолу-ола, выход нитрила составляет 40%. Это связано со стерическими препятствиями, создаваемыми метильной группой, расположенной в орто-поло-жении к атому галогена.
Реакцию цианирования по Розенмунду - Брауну часто используют для получения алкоксизамещен-ных фталонитрилов. Например, из 1,2-дибромо-4,5-дибутоксибензола 1 в кипящем ДМФА в течении 6 ч получен соответствующий фталонитрил 2 с выходом 50% [18] (схема 4).
В качестве интересного примера можно привести синтез 4,5-диоктилфталонитрила 4 из 1,2-дибромо-4,5-диоктилбензола 3 в кипящем ДМФА в инертной атмосфере, реакцию проводили 30 ч [19] (схема 5). Выход составил 63%.
Для получения фталонитрила 6, помимо классических компонентов реакции, использован пиридин в качестве комплексообразователя с СиСН [20] (схема 6). Выход целевого вещества составил 59%.
В процессе реакции Розенмунда - Брауна замещение одного атома галогена на цианогруппу происходит быстро. Но последующее замещение второго атома галогена протекает намного медленней, поэтому следует увеличивать время проведения реакции [14]. С другой стороны, длительное время проведения реакции может привести к нежелательным побочным процессам. В первую очередь, происходит реакция цикло-тетрамеризации фталонитрила с образованием фталоцианина меди(11) 10 и восстановительное
С х е м а 3
С х е м а 4
CN
С х е м а 5
С х е м а 6
дегалогенирование монозамещенного производного дигалогенарена (рис. 1) [21]. Это приводит к уменьшению выхода целевого продукта и осложнению очистки реакционной смеси.
Следует отметить, что реакция не идет при наличии в исходном соединении протонодонорных функциональных групп (-ОН, -ЫН2, -СООН и др.). В этом случае прибегают к предварительному введению защитных групп [21, 22]. Для получения 4,5-дигидроксифталонитрила 15 в исходный пиро-
катехин 11 вводили защитную кетальную группу. Полученный диоксол 12 подвергали бромирова-нию, затем проводили цианирование соединения 13, используя избыток цианида меди(1) в качестве источника цианогруппы. По окончании реакции Розенмунда - Брауна защитную группу удаляли в кислой среде с помощью концентрированной серной кислоты [21] (схема 7).
Альтернативным методом цианирования является реакция замещения атомов галогенов
Т а б л и ц а 1
С х е м а 7
Рис. 1. Основной (7) и побочные (8-10) продукты цианирования [21]
цианид-ионом, катализируемая комплексами переходных металлов.
Так, например, цианирование арилхло-ридов проводили в каталитической системе №(РРИ3)2Бг2 - с помощью цианида калия [23] (схема 8). При цианировании о-дихлорбензола получена смесь моно- и дизамещенного продуктов с низким выходом, конверсия составила 11%. Поскольку цианид калия представляет собой сильный яд, в качестве цианирующего реагента можно применять гексацианоферрат(П) калия. При использовании в качестве катализатора ацетата палладия(11) удается получить нитрилы с высокими выходами [24] (табл. 2). Важным параметром проведения реакции является температу-
ра, которая должна быть более 100 °С. В качестве источника цианид-ионов может быть использован цианид цинка(11). Описан синтез ряда фта-лонитрилов с использованием этого подхода в присутствии катализатора Р^^Ьа)3 и лиганда dppf [25] (табл. 3). Реакцию проводили в 1,3-ди-метиламиламине (ЭМАА) с добавлением поли-метилгидросилоксана (РМН8) для защиты Pd(0) от окисления (табл. 3). Преимуществом этого подхода является отсутствие побочных продуктов, которые свойственны реакции Розенмунда -Брауна. Недостаток этой реакции - дороговизна соединений, содержащих палладий.
Механизм палладий-катализируемого цианирования приведен на схеме 9 [26]. На
С х е м а 8
CN CN
С х е м а 9
Т а б л и ц а 2
первом этапе соединение палладия(0) подвергается окислительному присоединению к арилгалогениду, затем происходит замена галогена на цианид. На заключительном этапе осуществляется восстановительное отщепление нитрила и образование катализатора в начальном виде. При увеличении концентрации цианид-иона реакция идет медленнее, так как происходит деактивация палладиевого катализатора за счет о-бразования комплексов состава [ра(п)(СВД(х-2)- (X = 3, 4).
2.1.2. Синтез замещенных о-фталонитрилов из производных фталевой кислоты
Другим методом получения о-фталонитри-лов является метод аммонолиза-дегидратации. В качестве исходного соединения используют
производные фталевой кислоты или фталевого ангидрида. На стадии аммонолиза получают последовательно фталимид и фталамид, на стадии дегидратации из фталамида получают соответствующий динитрил [27] (схема 10).
Преимущество этого подхода заключается в том, что промежуточные соединения получаются с высокими выходами и не требуют дополнительной очистки. Этим методом успешно синтезированы фталонитрилы, содержащие хлор, иод и нитрогруппу в качестве заместителей (табл. 4). Ограничивающим фактором использования этого метода является использование крайне реакционноспособных реагентов на стадии дегидрирования (РОС13, 80С12, (СОС1)2 и др.) при наличии в субстрате заместителей, способных с ними реагировать.
Т а б л и ц а 3
С х е м а 10
Т а б л и ц а 4
Фталонитрил
Суммарный выход, %
Ссылка
49
[28]
42
[29]
65
[30,31]
2.1.3. Синтез алкокси- и арилокси-замещенных фталонитрилов
Особый интерес представляют комплексы фталоцианинов с алкокси- и арилокси-функциональными группами. Благодаря такой модификации макроцикла появляется возможность получения водорастворимых комплексов катионного, анионного и незаряженного типов, которые потенциально можно использовать для ФДТ. Основным методом синтеза фталоцианинов, содержащих алкокси-заместители, является метод темплатной сборки из соответствующего фталонитрила.
Существуют несколько подходов к синтезу исходных динитрилов. Наиболее часто применяемым является способ, включающий следующую последовательность стадий: нуклеофиль-ное замещение, электрофильное бромирование и цианирование (табл. 5). В качестве исходного соединения используют пирокатехин. Сначала проводят нуклеофильное замещение с применением алкилгалогенидов, затем электрофильное бромирование продукта. В качестве альтернативы возможен путь предварительного бромирования пирокатехина с последующим нуклеофильным замещением 4,5-дибромопи-рокатехина. Заключительная стадия синтеза -замещение атомов брома на цианогруппы [32, 33].
Кроме того, возможен способ получения фталонитрилов из коммерчески доступного
4,5-дихлорфталонитрила [28, 34] (схема 11). Этот подход применяют для синтеза арилокси-замещенных фталоцианинов. Таким способом получены арилокси-замещенные фталонитрилы с высокими выходами [28, 34] (табл. 6). Однако при попытке получить амилокси-замещенный фталонитрил с использованием гидрида натрия в качестве основания выход составил 13% [34].
Один из методов получения алкокси-заме-щенных фталонитрилов состоит в функциона-лизации гидроксильных групп с помощью реакции Мицунобу. Реакция Мицунобу - реакция конденсации спиртов с кислотами Брёнстеда -Лоури в присутствии трифенилфосфина (TPP) и диалкилазодикарбоксилата (DEAD). В обобщенном виде реакция представлена на схеме 12 [35].
В качестве спиртов используют первичные и вторичные спирты; с вторичными спиртами реакция сопровождается инверсией стереохимии. В качестве кислот Брёнстеда - Лоури могут выступать спирты, карбоновые кислоты, фенолы, имиды, тиолы, тиоамиды, Р-кетоэфиры [36].
Механизм реакции Мицунобу представлен на схеме 13 [37]. На первом этапе происходит взаимодействие трифенилфосфина с DEAD (ДЭАД), в результате которого образуется относительно стабильный интермедиат. Затем спирт взаимодействует с интермедиатом с образованием алкоксифосфониевого иона, который подвергается нуклеофильной атаке.
Показано использование трех различных подходов к синтезу гликозилированного фтало-нитрила 22 [38] (схема 14).
В первых двух случаях проводили реакцию нуклеофильного замещения: при использовании в качестве исходного вещества 19 и 20 выход составил 17 и 37% соответственно. Путем проведения реакции Мицуно-бу с субстратом 21 удалось повысить выход до 46%. При использовании реакции Мицу-нобу удается получить 3,6-диалкокси-4,5-дибромофталонитрилы с высокими выходами [39-42] (схема 15). Важным ограничением реакции является значение рКа для кислот Брён-стеда - Лоури: при рКа > 13 реакция не идет, оптимальное значение рКа < 11 [43].
2.2. Методы синтеза фталоцианинов и их комплексов с металлами
2.2.1. Основные подходы к синтезу фталоцианинов
Существуют два основных подхода к синтезу комплексов фталоцианинов (Рс) с различными металлами (РсМ): одностадийный темплатный метод, позволяющий получить фталоцианиновый комплекс напрямую из соответствующих нитрилов, и многостадийный подход, включающий синтез фталоцианинового лиганда и дальнейшее его взаимодействие с соответствующими солями металлов [44].
Большинство фталоцианинов, не содержащих металлы, получают путем циклоконденсации различных предшественников, таких как фтало-нитрилы, фталевые ангидриды и фталимиды в высококипящих безводных растворителях, например в пентаноле, Н,Н-диметилформамиде (ЭМБ) и Н,Н-диметиламиноэтаноле (ЭМАЕ). Обычно такой подход дает более низкие выходы по сравнению с комплексами металлов из-за отсутствия металла-комплексообразователя.
Кроме того, свободные фталоцианиновые ли-ганды можно получить путем деметаллирования фталоцианинового комплекса магния (схема 16). Предварительно полученный темплатным методом комплекс обрабатывают концентрированной серной кислотой и полученный раствор выливают на лед, чтобы перевести протонированную форму в нейтральную [45]. Фталоцианины щелочных металлов содержат два катиона металла, поскольку щелочные металлы имеют степень окисления +1 и малы по размеру. Описан темплатный синтез фталоцианиновых комплексов щелочных металлов (Ы, На, К) из фталонитрила [46] (табл. 7).
Описано получение фталоцианиновых ком-
2+
плексов металлов М [47]. Одним из недостатков темплатного метода в этом случае является невысокий выход целевых продуктов. Например, синтез СиРс из фталонитрила проводили в течение 18 ч при 100 °С в присутствии
Т а б л и ц а 5
R Метод Суммарный выход, % Ссылка
PhCH2 А 50 [32]
Б 46
4-/-BuPhCH2 Б 33
С х е м а 11
ОАг
С х е м а 12
Т а б л и ц а 6
ArOH Время реакции, ч Выход, % Ссылка
PhOH 3 65 [28]
2,4^^mpem-BuPhOH 12 78 [34]
Металл R Условия Выход (%)
Li H Пентанол, Т = 300 °С, 30 мин 52
Li O(CH2)11CH3 Метанол, Т = 300 °С, 3 часа 54
Na H Пентанол, Т = 300 °С, 10 мин 21
K H Пентанол, Т = 300 °С, 60 мин 21
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ) и гек-санола-1. Выход составил 48% (схема 17).
В случае применения двухстадийного метода синтеза, комплекс цинка получали из фталоци-
анинового лиганда, который затем подвергали взаимодействию с хлоридом цинка 2пС12 (схема 18). Выход составил 73% [48]. Описан синтез несимметрично замещенного фталоцианинового
БЕДЕ) + ТРР
РЬ3Р т \
14—
ЕЮ,С / \о„Е1
Путь А
Путь Б
2 Я'ОН
-БЕАБ-Н, + РЬР
СЖ' /
Р11,Р+ 3 \
\
(Ж
1чГ-
/
ЕЮ„С
ЯСООН
Я'ОН
Р11,Р+ —еж
ясо;
V
о
А.
+ РРРО
Я (Ж
Инверсия конфигурации
СЖ' О I
РЬ,Р
А
Схема 13
RCOOH
N
Деградация
О
н /
N—N
C02Et
ЕЮ„С
/
\
CO„Et
-DEAD-R
О
Ph,P
Л
+ R'O
О R
О
Л.
+ ТРРО
R OR' Сохранение конфигурации
О О
rAgAr
Образование ангидрида
+ ТРРО
С х е м а 14
С х е м а 15
С х е м а 16
лиганда [49] (схема 19). Соединение получено в результате реакции конденсации двух различных нитрилов. Сначала in situ получали дилитиевый комплекс, который затем деметаллировали уксусной кислотой. Интересно, что для достижения
наилучшего «контакта» между нитрилами 23 и 24 их смешивали и растирали в ступке перед растворением в пентаноле. Выход лиганда 25 составил 13%. Низкий выход обусловлен образованием трудноотделимых побочных продуктов
С х е м а 17
самоциклизации исходных соединений 23 и 24 [49, 50].
Предложен синтез тетраметилтиофенокси-фталоцианинов Со и 2п [51]. Соединение 26, ДБУ и гексанол без соли (соединение 27) или в присутствии соли (2п(СИ3СОО)2 - соединение 28, СоС12 - соединение 29) помещали в стеклянную пробирку и нагревали при перемешивании при 140 °С в атмосфере инертного N в течение 8 ч (схема 20). Выходы соединений были невысоки (15, 26 и 22% для 27, 28 и 29 соответственно). Синтез фталоцианино-
вых комплексов РЗЭ начала ряда лантанидов проводят на основе свободного фталоциа-нинового лиганда. Выбор этого метода обусловлен тем, что в результате синтеза тем-платным методом образуется смесь моно- и бис-фталоцианиновых комплексов [45] (табл. 8). Примечательно, что увеличение ионного радиуса центрального иона лантанида от Ьи3+ до НЬ3+ и Рг3+ приводит к увеличению количества побочного продукта - комплекса сэндвичевого (двухпалубного) строения. Для того, чтобы избежать образования двухпалуб-
С х е м а 20
R Ri Ln Выход, %
Cl H Pr 75
Cl Cl Pr 68
Cl H Nd 73
Cl Cl Nd 76
ных комплексов, используют избыток соответствующей соли лантанида [45].
2.2.2. Синтез водорастворимых фталоцианинов
Для фталоцианинов и их аналогов растворимость в воде, как правило, достигается за счет введения различных функциональных групп на периферию макрокольца. Наличие водорастворимо сти особенно важно для применения фталоцианинов в
области медицины, в частности в ФДТ [52-55]. Добиться водорастворимо сти фталоцианинов можно за счет получения ионных комплексов и/или путем введения гидрофильных заместителей. Комплексы ионного типа подразделяются на соединения кати-онного и анионного типов.
Анионные водорастворимые фталоцианины получают за счет введения сульфо- и карбоксигрупп, связанных с кольцом непосредственно или через линкеры. Их водорастворимость четко зависит
от pH раствора, кислотные формы этих функциональных групп могут быть слабо растворимы в воде [56].
Получение сульфированных фталоцианинов и их комплексов можно осуществить методом темплатной сборки из сульфированного прекурсора или сульфированием непосредственно фталоцианина [57]. Недостатком последнего метода является низкая региосе-лективность. Например, препарат для ФДТ « Фотосенс» получают этим методом в виде смеси региоизомеров [58].
Синтез комплексов фталоцианинов, содержащих карбоксильную группу, непосредственно связанную с макрокольцом, может быть осуществлен в присутствии растворителя (нитробензол) или методом сплавления. Описан синтез тетра-
замещенных комплексов меди(11), кобальта(П) и никеля(11) 31-33 [59, 60] (схема 21).
Тримеллитовый ангидрид 30 вводили в реакцию с солью металла. Полученный тетраамидоза-мещенный фталоцианин подвергали щелочному или кислотному гидролизу для получения целевых комплексов 31-33.
Другой подход использован в работе [61] для получения октакарбоксизамещенного фталоциа-нина 33 (схема 22). В четыре стадии из о-ксилола 34 получен фталонитрил 38. Перед проведением цианирования по Розенмунду - Брауну вводили сложноэфирную защитную группу.
Комплекс 39 получен с высоким выходом (86%) при использовании метода темплатной сборки в присутствии соли металла и 1,8-ди-азабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ) в качестве
С х е м а 21
С х е м а 22
,Br KMnO. HOOCX^^Br АтОН АтООС^^^Вг г„гы AmOOCX^^CN
основания. Заключительной стадией является щелочной гидролиз сложноэфирных групп с последующим выделением комплекса 40 в виде кислоты с выходом 95%.
В литературе описаны примеры получения гексадекакарбоксилированных фталоцианинов цинка 43 [62, 63] дендримерного типа из соответствующего фталонитрила (схема 23).
Фталонитрил 42 получен по реакции нуклео-фильного замещения из 4,5-дихлорфталонитрила 41. В качестве нуклеофила выбран диметил-5-гидроксиизофталат (ИИ). Приведен также пример синтеза алкоксизамещенного фталоцианина, содержащего карбоксильные группы [64] (схема 24).
На основе 4,5-дибромпирокатехина 44 и этил-2-бромпропионата в две стадии получен фталонитрил 46. Из фталонитрила 46 реакцией циклотетрамеризации с ацетатом цинка с последующим щелочным гидролизом сложноэфирных групп получен фталоцианин 47 (выход 27%).
Таким образом, следует отметить, что при получении комплексов, содержащих карбоксильные группы, методом темплатной сборки используют фталонитрилы, функционализированные слож-ноэфирной группой, которая затем подвергается гидролизу с образованием карбоксильной группы СООИ.
С х е м а 23
С х е м а 24
3. Спектроскопия функциональнозамещенных фталоцианинов
Одним из основных методов исследования фта-лоцианинов и их комплексов с металлами является электронная спектроскопия поглощения. Фтало-цианины и их комплексы обладают характерными спектрами поглощения. В качестве примера можно привети электронные спектры поглощения тетра-(трет-бутил)замещенного фталоцианината цинка и соответствующего лиганда [8] (рис. 2).
Для комплексов фталоцианинов с металлами характерна интенсивная Р-полоса в видимом или ближнем ИК-диапазоне (650-1000 нм). Этой полосе соответствует переход с орбитали а1и (ВЗМО) на е§ (НСМО). Также вблизи Р-полосы находится менее интенсивный колебательный спутник, обусловленный переходами электронов на вышележащие уровни над НСМО. В области 350 нм присутствует В-полоса, или полоса Соре, которая обусловлена переходами с орбиталей аи и Ь2и на орбиталь е^
В спектре лиганда наблюдаются две Р-полосы, что объясняется понижением симметрии молекулы и появлением невырожденных орбиталей
Ч и Ч [9].
Наличие заместителей в макрокольце может существенно влиять на положение максимума Р-полосы [8] (табл. 9).
На основании приведенных в табл. 9 данных, можно сделать вывод, что большее влияние на смещение р-полосы оказывает наличие заместителей в непериферическом положении, нежели в пери-
ферическом. При наличии у заместителей взаимодействий с п-системой макрокольца за счет либо п-электронов, либо неподеленной электронной пары происходит существенный сдвиг Р-полосы в красную область [8].
Кроме того, на спектральные характеристики влияет расширение п-системы. Так, например, охарактеризованы тетра-трет-бутилзамещенные комплексы кобальта (II) [75] (рис. 3).
При каждом последующем бензоаннелирова-нии (введениии следующего бензольного кольца) наблюдается батохромный сдвиг Р-полосы примерно на 100 нм.
На положение максимума Р-полосы оказывает также незначительное влияние замена иона металла (табл. 10). Это обусловлено преимущественным вкладом тетрапиррольного макрокольца в орбита-ли комплекса.
4. Особенности фотохимических свойств фталоцианинов
Одной из отличительных особенностей фта-лоцианинов является их способность генерировать активные метаболиты кислорода (АМК) при облучении [79-81]. АМК - реакционноспо-собные соединения, нейтральные или заряженные частицы, образованные из молекулярного кислорода в основном (триплетном) состоянии путем окислительно-восстановительных процессов или передачи энергии. Активные метаболиты кислорода разделяют на два типа: свободнорадикальные частицы, такие как супероксид анион-радикал, гидроксильный радикал
Рис. 2. Слева: электронные спектры поглощения трет-бутилзамещенного фталоцианина (серый) и фталоцианината цинка (черный) [8]; справа: схема молекулярных орбиталей с основными электронными переходами для комплекса
фталоцианина с металлом и лиганда [65]
300 400 500 600 700 800 900 Длина волны, нм
Рис. 3. Структурные формулы тетраазапорфирина (А), фталоцианина (Б), нафталоцианина (В) и антракоцианина (Г) кобальта и соответствующие электронные спектры поглощения (К=трет-бутил) в пиридине [75]
Т а б л и ц а 9
Положение максимума поглощения О полосы растворов комплексов замещенных фталоцианинов в
различных растворителях
Заместитель Расположение в макроцикле Растворитель Длина волны 0 полосы, нм Ссылка
Н Пиридин 672 [66]
ТГФ 665.5 [67]
ДХМ 671 [68]
ДМФА 667 [69]
Трет--бутил Периферическое Хлороформ 678 [70]
Толуол 677
Бензол 678 [71]
Фенил Периферическое Хлорбензол 694 [72]
1-Хлорнафталин 698
Нитро Периферическое ТГФ 671 [73]
Непериферическое 669
Метокси Периферическое Хлорбензол 680 [74]
Непериферическое 707
Т а б л и ц а 10
Положение максимума поглощения О полосы растворов фталоцианиновых комплексов в ДМСО
Металл Q полоса, нм Ссылка
Zn 672 [76]
Mg 672 [66]
AlCl 680 [77]
GaCl 680
Lu (acac*) 675 [78]
Eu (acac*) 675
*acac - ацетилацетонат.
и нейтральные молекулы (синглетный кислород, пероксид водорода). Благодаря этому свойству фталоцианины можно использовть как потенциальные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии [82]. При облучении фотосенсибилизатора инициируются две конкурирующие фотореакции I и II типа (рис. 4) [11].
В результате фотопроцесса I типа молекулы фотосенсибилизатора в триплетном состоянии передают энергию биомолекулами из своего окружения и восстанавливаются до анион-радикала, после чего происходит передача электрона молекулярному кислороду с образованием супероксид анион-радикала (О^ ) (схема 25). Появление частицы О^ инициирует дальнейшее образование АМК внутри клеток. АМК взаимодействуют с липидами мембран органелл опухолевых клеток с образованием продуктов окисления, дестабилизацией и последующим разрушением клетки [83-85].
С х е м а 25
2Р8* + НАДН ^ 2Р8 - + НАД+ + Н+
Р8 + О2 ^ Р8 + О2-
Р8* + О2 ^ Р8 + + О2-
Во время фотопроцесса II типа происходит переход фотосенсибилизатора в возбужденное триплетное состояние, в результате которого энергия передается непосредственно молекулярному кислороду в основном триплетном состоянии. Таким образом, образуется синглетный кислород (схема 26), обладающий чрезвычайно сильными окислительными свойствами [86].
С х е м а 26
Р8 + Иу ^
ХР8* ^ 3Р8*
3Р8* + 3О ^ Р8 +
Предполагается, что механизм II типа является наиболее важным процессом, определяющим эффективность ФДТ. Тем не менее, соотношение вклада обоих механизмов зависит от многих факторов, в том числе от концентрации кислорода, диэлектрической проницаемости ткани V и рН, а также природы фотосенсибилизатора. По мере уменьшения концентрации кислорода начинает преобладать механизм первого типа [87].
Для того чтобы оценить эффективность фотосенсибилизатора, требуется определить значение квантового выхода генерации синглетного кислорода Фд. Для этого применяют методы прямого и косвенного определения квантовых выходов.
Одним из прямых и селективных методов является эмиссионная спектроскопия. При значительной концентрации 1О2 в газовой фазе можно зарегистрировать сигналы при длинах волн 1270, 762 и 634 нм. Преимуществом этого метода является то, что различные возбужденные формы кислорода могут быть обнаружены в присутствии других молекул в широком диапазоне давления. Этот метод часто используется для исследования генерации синглетного кислорода в растворах [88].
Количественно определить синглетный кислород можно при использовании химической «ловушки» - соединения, которое селективно вступает в реакцию с синглетным кислородом. Метод основан на том, что в качестве аналита выступает не синглетный кислород, а продукт его взаимодействия с «ловушкой». При выборе химической «ловушки» необходимо учитывать определенные критерии: «ловушка» должна быть специфичной по отношению к синглетному кислороду, в результате реакции не должно появляться побочных компонентов, усложняющих реакцию, а кроме того, ловушка не должна участвовать в процессе генерации синглетного кислорода [89].
С х е м а 27
DPBF
Наиболее распространенной химической «ловушкой» является 1,3-дифенилизобензофуран (ЭРВБ), имеющий характерную полосу поглощения при 413 нм, который вступает в реакцию Дильса -Альдера с синглетным кислородом (схема 27).
При окислении синглетным кислородом нарушается ароматическая система изобензо-фурана. Образуется эндопероксид, распадающийся по реакции ретро-Дильса - Альдера до
о-бензоилбензофенона, который не имеет полос поглощения при 415 нм, что было характерно для исходного 1,3-дифенилизобензофурана [90]. В регистрируемых электронных спектрах поглощения протекание этого процесса выглядит как постепенное падение интенсивности максимума поглощения при 415 нм (рис. 5.).
В качестве стандартов используют соединения с известным квантовым выходом. Зачастую такие
Рис. 4. Фотофизические и фотохимические процессы, проиллюстрированные модифицированной диаграммой Яблонского: фотосенсибилизатор в синглетно-возбужденном (81) состоянии претерпевает интеркомбинационную конверсию в возбужденное триплетное состояние (Т1) и затем генерировать АМК; КР - колебательная
релаксация [11]
400 500 600 700 Длина волны, нм
800
2,2
0J
Я К <D
а
о
Б
о
с
1,4
1,0
10 15 20 25 30 Время облучения, с
Рис. 5. Уменьшение интенсивности поглощения БРВБ под действием облучения в течение 5, 10, 15, 20, 25, 30 с в присутствии комплекса фталоцианина (а); линейные аппроксимации зависимостей интенсивности поглощения химической «ловушки» при 413 нм от времени облучения: 1 - С18РсЬиОЛс, 2 - С116РсЬиОЛс,
3 - Рсги (б) [95]
соединения представляют собой органические или металлоорганические красители с сильно сопряженными системами: метиленовый синий (Фд = 0,52 в этаноле), бенгальский розовый (Фд = 0,76 в В2О), фталоцианинат цинка (Фд = 0,56 в ДМФА, 0,53 в ТГФ) (рис. 6) [91-93].
Квантовый выход синглетного кислорода рассчитывается по формуле [94]:
ref к 1 -10"A фЛ =фref х—-х-
1 -10-
где Фге{- известный выход синглетного кислорода, сенсибилизированного стандартом, к - константа скорости распада химической ловушки в смеси с измеряемым фотосенсибилизатором, кгеГ - константа скорости распада химической «ловушки» в смеси со стандартом, А и АгеГ - поглощение исследуемого фотосенсибилизатора и стандарта при длине волны возбуждения [94].
Скорость деградации химической «ловушки» определяется как тангенс угла наклона зависимости значения оптической плотности в максимуме поглощения химической «ловушки» от времени облучения (рис. 6) [91, 94].
5. Применение фталоцианинов в фотокатализе
Большое внимание исследователей привлекает тематика очистки воды от производственных отходов. Благодаря способности фталоцианинов генерировать АМК они могут быть перспективными фотокатализаторами фотоокисления различных загрязняющих веществ [96-98].
В фотокаталитических реакциях часто используют наноматериалы, модифицированные фталоцианинами, в частности диоксид титана(1У). При облучении наночастицы ТЮ2 образуются электроны и дырки, которые при взаимодействии с частицами из окружающей
Рис. 6. Структурные формулы стандартов для метода химической «ловушки» [91-93]
среды (кислород, вода, гидроксид-анион) образуют АМК [99, 100] (схема 28).
С х е м а 28
ТЮ2 + ¿V ^ есЪ +
ЬхЪ+ + ОН- ^ он.
+ Н2О ^ он. + Н+
Возможно также взаимодействие заряженных частиц, генерируемых оксидом титана, непосредственно с целевой органической молекулой.
Однако область поглощения ТЮ2 находится в области УФ-излучения, что ограничивает его применение как катализатора для фотохимической деградации загрязнителей и красителей. Для решения этой проблемы прибегают к модификации наноматериала с помощью фталоцианинов, поглощающих свет в видимой и ближней ИК-областях [101].
При поглощении фотонов молекула фтало-цианина переходит в возбужденное состояние и способна передать свою энергию ТЮ2, который затем вступает в реакцию с кислородом (рис. 7, схема 29).
С х е м а 29
Pc + hv ^ Pc*
Рс* + ТЮ2 ^ Рс+ + еъЬ (ТЮ2)
Оксид титана(1У), модифицированный три-карбоксимоноамидом фталоцианина алюминия гидроксида [102], при облучении видимым светом, показывает высокие результаты деградации тиофенола и 4-хлорфенола, однако для ЭДТА, щавелевой кислоты и гидрохинона это соедине-
ние оказывается неэффективным (табл. 11). Получен фотокатализатор для очистки от органических загрязнителей окружающей среды на основе оксида титана(1У), модифицированный фталоцианина-том железа(Ш) [103]. Проведенные эксперименты показали значительное увеличение скорости деградации исследуемых органических веществ в присутствии ТЮ2/РсРе(Ш) в сравнении с немоди-фицированным ТЮ2. При облучении в течение 1 ч степень деградации и-аминобензойной кислоты в присутствии ТЮ2 составила 60%, в присутствии модифицированного фотокатализатора - 100%.
6. Биологически активные фталоцианины
Одним из самых перспективных и эффективных методов лечения злокачественных новообразований, а также некоторых кожных заболеваний является фотодинамическая терапия (ФДТ). Этот метод основан на использовании трех отдельных компонентов: фотосенсибилизатора (ФС), источника излучения и молекулярного кислорода, растворенного в биологических тканях [104].
В сравнении с обычными методами лечения новообразований, такими как химиотерапия, радиотерапия, хирургическое вмешательство, ФДТ обладает рядом преимуществ. Этот метод является неинвазивным и селективным, что обеспечивается избирательным накоплением предварительно введенного фотосенсибилизатора и локальным воздействием лазерного облучения определенной длины волны. Проведение процедуры не требует наркоза и длительного периода реабилитации [105].
Рис. 7. Электронные взаимодействия между ТЮ2 и фталоцианином при облучении [101]
Т а б л и ц а 11
Соединение Степень разложения, %
Тиофенол 100
Фенол 47.7
Гидрохинон 67.1
4-Хлорфенол 98
Бензохинон 0
ЭДТА 0
Щавелевая кислота 0
Процедура ФДТ состоит из следующих этапов: введение фотосенсибилизатора в пораженный участок ткани, накопление в клетках опухоли, облучение лазером [83, 106, 107]. При облучении (600-800 нм) фотосенсибилизатор продуцирует активные метаболиты кислорода (АМК), которые в дальнейшем атакуют клетки опухоли (рис. 8) [83, 108].
Для максимальной эффективности процедуры длина волны лазера должна соответствовать максимуму основной полосы поглощения применяемого соединения-фотосенсибилизатора. Важным параметром в противоопухолевой ФДТ является глубина проникновения света в ткани (рис. 9) [109].
Гемоглобин имеет две интенсивных полосы поглощения при 582 и 808 нм. С другой стороны, область более длинных волн (более 850 нм) менее эффективна для фотодинамической терапии из-за тепловых эффектов, вызванных быстрыми безызлучательными переходами, а также поглощения воды (более 1000 нм) [110]. Следова-
тельно, фотосенсибилизаторы, поглощающие в области красного или ближнего инфракрасного излучения (между 650 и 850 нм) имеют наибольший потенциал, так как в этом случае происходит наиболее эффективное проникновение в ткани.
«Идеальный» фотосенсибилизатор должен обладать следующими характеристиками [111]: растворимость в воде; фотохимическая стабильность; высокие выходы генерации синглетного кислорода;
отсутствие агрегации в водных растворах. На сегодняшний день существуют несколько поколений фотосенсибилизаторов для ФДТ на основе порфиринов, хлоринов и их аналогов. Одним из первых препаратов на основе порфирина является Фотофрин [112]. Клиническое применение Фотофрина (рис. 10) ограничено множеством недостатков, в основном связанных с его сложным химическим составом (смесь олигомеров), накоплением в коже, что вызывает высокую светочувствительность,
Рис. 8. Схематичное изображение стадий проведения ФДТ: А - введение фотосенсибилизатора в организм Б - накопление фотосенсибилизатора в опухоли, диагностика опухоли; В - облучение пораженного участка;
Г - апоптоз/некроз опухоли [83, 108]
Рис. 9. Глубина проникновения света в ткани в зависимости от длины волны [11]
Рис. 10. Структурная формула Фотофрина [112]
и его низким коэффициентом поглощения при длине волны 630 нм. Для решения этих проблем разработаны новые фотосенсибилизаторы на основе фталоцианинового каркаса, содержащего диамагнитный металл в их полости [113]. Фотолон, являющийся комплексом натриевой
соли хлорина е6 (рис. 11) и поливинилпирро-лидона, обладает максимумом поглощения, смещенным в красную область относительно производных порфирина [114]. Однако производство хлорина е6 является дорогостоящим процессом, так как его получают выделением
Рис. 11. Структурная формула натриевой соли хлорина е6 [114]
Рис. 12. Структурная формула препарата «Тукад» [115]
из цианобактерий. Кроме того, его очистка представляет собой трудоемкий процесс, поскольку в природном сырье существуют другие типы хлоринов, являющиеся менее активными фотосенсибилизаторами.
На основе палладиевого комплекса бактерио-хлорина создан препарат «Тукад» (рис. 12), обладающий интенсивным максимумом поглощения при 762 нм. Этот препарат одобрен для лечения рака предстательной железы [115].
К перспективным фотосенсибилизаторам можно отнести соединения на основе фталоци-анинов. Они являются сравнительно дешевыми в получении, а благодаря особенностям их молекулярной структуры, прежде всего наличию в молекуле мостиковых атомов азота, их поглощение смещено в красную область спектра, где прозрачность биологических тканей выше, что
расширяет терапевтические возможности метода [116].
На основе сульфозамещенного фталоцианина алюминия создан отечественный препарат «Фотосенс» (рис. 13), который прошел клинические испытания, показавшие довольно высокую терапевтическую эффективность по отношению к различным видам пораженных тканей. «Фотосенс» поглощает в красном спектральном диапазоне с максимумом при 675 нм [117].
В ряду зарубежных фотосенсибилизаторов ряда фталоцианинов следует отметить фталоциа-нин кремния «Pc 4» (рис. 13), содержащий в аксиальных положениях одну гидроксильную группу и одну диметил(3-диметиламино-пропил)силокси-группу. Этот препарат с максимумом поглощения при 680 нм применяется для лечения рака молочной железы, головы и шеи, саркомы, лимфомы, рака кожи [118].
Фталоцианины цинка отличаются высокой устойчивостью к окислению и фотодеструкции. Благодаря этому они рассматриваются в качестве перспективных материалов для фотодинамической терапии онкологических заболеваний.
Показано, что фталоцианинаты цинка ZnPc преимущественно локализуются в митохондриях, лизосомах, эндоплазматическом ретикулуме, плазматической мембране и аппарате Гольджи [119] (рис. 14).
Предложена серия комплексов эрлотиниб -фталоцианинат Zn(II), а также конъюгатов фтало-цианин Zn(II) - кумарин (рис. 15) [120, 121].
Эрлотиниб - низкомолекулярный противоопухолевый препарат, способный воздействовать на АТФ-связывающий домен EGFR, избыточно экс-прессируемый в раковых клетках, а 7-гидрокси-кумарин является противоопухолевым средством, способным ингибировать пролиферацию клеток за счет уменьшения высвобождения циклина D1, избыточно экспрессируемого при многих типах рака [123].
Получена серия конъюгатов с фталоцианином цинка, в которых целевой фрагмент эрлотиниба связан в положении а с помощью олиго-эти-ленгликолевого спейсера. Изучено влияние как длины линкера (олигоэтиленгликолевой цепи), так и положений замещения (а или в) во фталоци-аниновом макрокольце [121]. Фотодинамическую активность in vitro, а также специфическое сродство ряда конъюгатов эрлотиниб - фталоцианин Zn(II), соединений 53-58 (рис. 16), оценивали по отношению к клеточной линии Hep-G2 (линия клеток, экспрессирующих EGF). Исследуемые
Рис. 13. Строение фотосенсибилизаторов «Фотосенс» и «Рс 4» [117, 118]
Рис. 14. Основные внутриклеточные области локализации фталоцианинов цинка. После облучения 2пРс способствуют выработке АМК, которые запускают различные фототоксические
клеточные реакции [119]
Рис. 15. Структурная формула кумарина [122]
Рис. 16. Структуры комплексов цинка 53-64 [124]
Рис. 17. Цинковые комплексы 65-68 [125]
комплексы не проявили темновои цитотоксич-ности, однако продемонстрировали высокую фотоцитотоксичность в диапазоне IC50 = 12,4491,77 нМ. Можно отметить, что а-замещение привело к более высокой фототоксичности соединении 53 и 54 (IC50 9,61 ± 2,49-44,50 ± 3,28 нМ) по сравнению с ß-замещенными соединениями 55-58 (IC50 33,97 ± 3,97-91,77 ± 10,58 нМ), а при увеличении длины цепи оли-гоэтиленгликоля 53-58 фотоцитотоксичность значительно снизилась. Присутствие фрагмента эрлотиниба увеличило накопление в клетках и специфичность для линий раковых клеток Hep-G2 по сравнению с фибробластами легких эмбриона человека (HELF), характеризующимися низкой экспрессией EGFR [124].
Получена серия из четырех конъюгатов фта-лоцианина цинка(11) с кумарином, связанных
через триэтилешликолевый линкер (рис. 17) [125]. Все комплексы проявили низкую склонность к агрегации и высокое поглощение клетками, а также высокую фотоцитотоксичность в отношении клеточной линии Иер-02 со значениями 1С50 в диапазоне (0,014 ± 0,0021) - (0,044 ± 0,0087) рМ. Комплекс 65 также показал значительную ци-тотоксичность (1С50 = 4,43 рМ), демонстрируя двойной эффект благодаря совместному действию двух противоопухолевых компонентов
[125].
Среди препаратов, одобренных или проходящих клинические испытания, для фотодинамической терапии есть цинковые комплексы -фотоцианин, Р-тетразамещенный 2пРс (рис. 18)
[126].
Активно развивается антибактериальная фотодинамическая терапия (АФДТ), незаменимая в
Рис. 18. Одобренные для ФДТ фотосенсибилизаторы на основе фталоцианинов цинка: а - фотоцианин, б - р-тетразамещенный 2пРе [126]
случае лечения заболеваний, вызванных бактериями, резистентными к антибиотикам. Механизм действия АФДТ схож с ФДТ и основан на использовании фотосенсибилизаторов в качестве источника АМК. Основной мишенью в АФДТ является клеточная мембрана бактерии [127] - за счет своей липофильности фотосенсибилизатор локализуется в липидном бислое клетки. При облучении вырабатываются АМК, которые окисляют двойные связи ненасыщенных жирных кислот [128], что приводит к изменению текучести мембраны и гибели бактерии [129].
Цинковые комплексы фталоцианинов - перспективные кандидаты в антибактериальной
фотодинамической терапии. Например, на виды бактерий Candida albicans, Staphylococcus aureus (грамположительные) и Escherichia coli (грамотрицательные) оказывают действие конъюгаты состава CS-ZnPc и PEI-ZnPc (рис. 19). Оба полимера содержат большое число свободных аминогрупп, способных приобретать положительный заряд при физиологическом значении рН. Это свойство позволяет им взаимодействовать в водной среде с мембранами микробных клеток. Таким образом, эти полимеры могут быть использованы для доставки лекарств, улучшая растворимость и связывание с микроорганизмами [130].
Рис. 19. Строение конъюгантов CS-ZnPc (69) и PEI-ZnPc (70) [130]
Т а б л и ц а 12
Соединение Вид бактерии
C. albicans S. aureus E. coli
CS-ZnPc 0,48 нмоль/106 0,38 нмоль/108 0,80 нмоль/108
PEI-ZnPc 0,44 нмоль/106 0,55 нмоль/108 0,94 нмоль/108
Способность CS-ZnPc и PEI-ZnPc связывать микробные клетки определяли в клеточных колониях C. albicans (~106 КОЕ/мл), S. aureus (~108 КОЕ/мл) и E. Coli (~108 КОЕ/мл) в физиологическом растворе с фосфатным буфером (pH 7,4). В табл. 12 представлены данные по антибактериальной активности.
Наблюдаемая эффективность этих конъю-гатов обусловлена в основном различиями в проницаемости барьеров между грамположи-тельными и грамотрицательными бактериями. Известно, что грамположительные бактерии более чувствительны к фотодинамической инактивации. У грамотрицательных бактерий устойчивость к действию фталоцианинов обусловлена наличием внешней оболочки высокоорганизованной внешней мембраны.
Магний является «легким» атомом, поэтому его фталоцианиновые комплексы часто характеризуются интенсивной флуоресценцией, которая используется при разработке флуоресцентных сенсоров. Магниевые комплексы фталоцианинов, как и комплексы цинка, способны генерировать синглетный кислород, и по этой причине они могут использоваться при лечении рака или бактериальных инфекций. Но по сравнению с цинковыми комплексами выходы генерации синглетного кислорода для этих соединений гораздо ниже. Фтало-цианинаты магния используются преимущественно в качестве ярких флуорофоров [48].
Для повышения фотодинамической активности MgPc рассматривают включение фталоцианина магния в природные и химически модифицированные циклодекстрины (CD). Такие включения применяются для улучшения солюбилизации, поскольку гидрофобный фталоцианин магния плохо растворим в большинстве органических растворителей и практически не растворим в воде.
Незамещенный фталоцианин магния проявил мощную фотосенсибилизирующую активность, снижая жизнеспособность раковых клеток примерно до 33% после трехминутного облучения. Комплекс у-CD-MgPc обладает более высокой активностью, чем свободный MgPc. Он снижает жизнеспособность клеток до 26% после трехми-
нутного облучения. Это можно объяснить улучшением растворимости MgPc в воде за счет уменьшения агрегации после его инкапсулирования в полость у-циклодекстрина (рис. 20) [131].
На рис. 21 показаны локализации магниевых флуорофоров в раковых клетках эпидермоидной карциномы кожи. Ни одно из использованных веществ не влияло на структуру клеток. Флуоресцентные изображения показали более высокие значения флуоресценции в случае клеток, инкубированных с y-CD-MgPc, по сравнению с чистым MgPc, что указывает на повышенное поглощение клетками MgPc после его комплексообразования с Y-CD [131].
Описаны основные преимущества использования фталоцианинового комплекса магния в сенсорах [132]. MgPc демонстрирует повышенную интенсивность флуоресценции и большую устойчивость, поскольку на него не влияют эффекты фотообесцвечивания или выщелачивания. Одним из главных преимуществ соединения является отсутствие токсичности для органических систем [133].
Для соединений магния характерны высокие квантовые выходы флуоресценции. Это приводит к более низким выходам синглетного кислорода, что делает фталоцианины магния менее эффективным для ФДТ [134].
В табл. 13 [134] представлены выходы флуоресценции соединений 71-74. Из представленных данных можно сделать вывод о том, что наличие катиона магния способствует увеличению выхода флуоресценции практически в 2 раза (соединения 72 и 74).
Проведены также исследования фототоксичной активности соединений ZnPcMe и ZnPcS [135] (рис. 22).
При воздействии цинковых комплексов на грам-положительные штаммы Staphylococcus aureus наблюдалась полная дезактивация клеток. Однако для грамотрицательных P. Aeruginosa соединение ZnPcS показало низкую активность по сравнению с соединением ZnPcMe [135].
Фотосенсибилизатор Zn-PcChol8+ (рис. 23), разработанный в институте «НИОПИК», исполь-
Рис. 20. Структура у-циклодекстрина (а) и фталоцианина магния (б) [131]
Рис. 21. Изображения, полученные с помощью конфокальной спектроскопии для клеточной линии А431, инкубированных с MgPc (слева) и y-CD-MgPc 1С (справа) [131]
Рис. 22. Строение соединений ZnPcMe и ZnPcS [135]
Т а б л и ц а 13
Выходы флуоресценции комплексов 71—74 в ТГФ
Соединение Выход флуоресценции Фр
71 0,16
72 0,23
73 0,10
74 0,21
Рис. 23. Структурная формула Zn-PcChol8+ [136]
SARS-CoV SARS-CoV-2 MERS-CoV
Рис. 24. Фрагменты S-протеинов коронавирусов и сайты связывания с Zn-PcCholS+ [137, 13S]
зуется для инактивации вирусов. Исследовано действие Zn-PcCholS+ на вирионы гриппа H5NS. При концентрации фталоцианина 2-4 цЫ и облучении белым светом в течение 2G мин (мощность лампы 12 Дж/см2) происходит разрушение глико-протениов на поверхности мембраны и, как следствие, вирус становится неактивным [13б]. Проведены исследования действия Zn-PcCholS+ на коронавирусы MERS-CoV, SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 [137, 13Б]. Показано, что S-протеины, содержащиеся в коронавирусах, имеют локализированный отрицательный заряд, и благодаря положительно заряженному фотосенсибилизато-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Urbani M., Ragoussi M.E., Nazeeruddin M.K., Torres T. // Coordination Chemistry Reviews. 2G19 (https://doi. org/10.1016/j.ccr.2018.10.007).
2. Cho K.T., Trukhina O., Roldán-Carmona C., Ince M., Gratia P., Grancini G., Gao, P., Marszalek T., Pisula W., Reddy P., Torres T., Nazeeruddin M.K. // Adv. Energy Mater. 2017. 7 (7) (https://doi.org/1G.1GG2/ aenm.201601733).
3. De Saja J.A., Rodríguez-Méndez M.L. // Advances in Colloid and Interface Science. 2GG5 (https://doi. org/10.1016/j.cis.2005.03.004).
4. Nikoloudakis E., López-Duarte I., Charalambidis G.,
ру происходит связывание с сайтом за счет электростатических взаимодействий (рис. 24).
Таким образом, фталоцианины являются перспективными фотосенсибилизаторами для ФДТ и АФДТ. Благодаря модификации макроцикли-ческого скаффолда липофильными фрагментами можно достичь повышения растворимости комплексов в органических растворителях и увеличения проницаемости в клетки через мембранную оболочку. В свою очередь, введение ионогенных функциональных групп потенциально способно повысить растворимость комплексов фталоциа-нинов в воде.
Ladomenou K., Ince M., Coutsolelos A.G. // Chemical Society Reviews. 2022 (https://doi.org/10.1039/ d2cs00183g).
5. Zheng B.De, Ye J., Huang Y.Y., Xiao M.T. // Biomaterials Science. 2021 (https://doi.org/10.1039/ d1bm01435h).
6. Lovell J.F., Lo P.-C. // Theranostics 2012. 2 (9) (https:// doi.org/10.7150/thno.5128).
7. Mikula P., Kalhotka L., Jancula D., Zezulka S., Ko-rinkova R., Cerny J., Marsalek B., Toman P. // J. Pho-tochem. Photobiol. B Biol. 2014, 138 (https://doi. org/10.1016/j.jphotobiol.2014.04.014).
8. Isago H. "Prototypical" Optical Absorption Spectra of Phthalocyanines and Their Theoretical Background, 2015 (https://doi.org/10.1007/978-4-431-55102-7_2).
9. Gouterman M. Optical Spectra and Electronic Structure of Porphyrins and Related Rings // Porphyrins. 1978 (https://doi.org/10.1016/b978-0-12-220103-5.50008-8).
10. Huber V., Sengupta S., Würthner F. // Chem. -A Eur. J. 2008, 14 (26) (https://doi.org/10.1002/ chem.200800764).
11. D^browski J.M. Reactive Oxygen Species in Photo-dynamic Therapy: Mechanisms of Their Generation and Potentiation // Advances in Inorganic Chemistry. 2017. Vol. 70. P. 344 (https://doi.org/10.1016/ bs.adioch.2017.03.002).
12. Snow A.W. / The Porphyrin Handbook: Phthalocyanines: Properties and Materials. 2003. Vol. 17 (https:// doi.org/10.1016/B978-0-08-092391-8.50009-1).
13. Sharman W.M., Van Lier J.E. // Chemlnform. 2004. 35 (17) (https://doi.org/10.1002/chin.200417264).
14. Ellis G.P., Romney-Alexander T.M. // Chem. Rev.
1987. 87 (4) (https://doi.org/10.1021/cr00080a006).
15. Koelsch C.F., Whitney A.G. // J. Org. Chem. 1941. 6 (6) (https://doi.org/10.1021/jo01206a002).
16. Sakamoto T., Ohsawa K. // J. Chem. Soc. - Per-kin Trans. 1. 1999. N 16 (https://doi.org/10.1039/ a903345i).
17. Cristau H.J., Ouali A., Spindler J.F., Taillefer M. // A Eur. J. 2005. 11 (8) (https://doi.org/10.1002/ chem.200400979).
18. Jin S., Cheng G., Chen G.Z., Ji Z. // J. Porphyr. Phthalocyanines 2005. 9 (1) (https://doi.org/10.1142/ S1088424605000071).
19.Yamada Y., Nawate K., Maeno T., Tanaka K. // Chem. Commun. 2018. 54 (59) (https://doi.org/10.1039/ c8cc04335c).
20. Hofman J.W., Van Zeeland F., Turker S., Talsma H., Lambrechts S.A.G., Sakharov D.V., Hennink W.E., Van Nostrum C.F. // J. Med. Chem. 2007, 50 (7) (https:// doi.org/10.1021/jm061136w).
21. Ivanov A.V., Svinareva P.A., Zhukov I.V., Tomilova L.G., Zefirov N.S. // Russ. Chem. Bull. 2003. 52 (7) (https://doi.org/10.1023/A:1025693009575).
22. Martynov A.G., Gorbunova Y.G., Tsivadze A.Y., Sauvage J.P. // Mendeleev Commun. 2010. 20 (4) (https:// doi.org/10.1016/j.mencom.2010.06.019).
23. Sakakibara Y., Okuda F., Shimobayashi A., Kirino K., Sakai M., Uchino N., Takagi K. // Bull. Chem. Soc. Jpn.
1988. 61 (6) (https://doi.org/10.1246/bcsj.61.1985).
24. Schareina T., Zapf A., Beller M. // Chem. Commun. 2004. 4 (12) (https://doi.org/10.1039/b400562g).
25. Iqbal Z., Lyubimtsev A., Hanack M. // Synlett. 2008. N 15. 2287 (https://doi.org/10.1055/s-2008-1078269).
26. Anbarasan P., Schareina T., Beller M. // Chem. Soc. Rev. 2011. 40 (10) (https://doi.org/10.1039/c1c-s15004a).
27. Martynov A.G., Birin K.P., Gorbunova Y.G., Tsiv-adzea A.Y. // Macroheterocycles. 2013. 6 (1). 23-32 (https://doi.org/10.6060/mhc130221m).
28. Wohrle D., Eskes M., Shigehara K., Yamada A. // Synthesis (Stuttg). 1993. N 2. 194-196 (https://doi. org/10.1055/s-1993-25825).
29. Dokladalova L., Bures F., Kuznik W., Kityk I.V., Wojciechowski A., Mikysek T., Almonasy N., Ramai-yan M., Padelkova Z., Kulhanek J., Ludwig M. // Org. Biomol. Chem. 2014. 12 (29) (https://doi.org/10.1039/ c4ob00901k).
30. George R.D., Snow A.W. // J. Heterocycl. Chem. 1995. 32 (2) (https://doi.org/10.1002/jhet.5570320219).
31. Kim J., Lee Y.-Y., Kim B.H., Lee G.-D., Hong S.-S., Park S. // J. Korean Ind. Eng. Chem. 2009. 20. P. 46.
32. Hu M., Brasseur N., Zeki Yildiz S., Van Lier J.E., Leznoff C.C. // J. Med. Chem. 1998. 41 (11) (https:// doi.org/10.1021/jm970336s).
33. Toupance T., Ahsen V., Simon J. // J. Am. Chem. Soc. 1994. 116 (12) (https://doi.org/10.1021/ja00091a046).
34. Tonder J.H. van, Marais C., Bezuidenhoudt B.C.B. // Arkivoc 2023. 2023 (7) (https://doi.org/10.24820/ ark.5550190.p011.976).
35. Mitsunobu O. // Synthesis (Germany). 1981 (https:// doi.org/10.1055/s-1981-29317).
36. Hughes D.L. The Mitsunobu Reaction / Organic Reactions. 1992 (https://doi.org/10.1002/0471264180. or042.02).
37. Schenk S., Weston J., Anders E. // J. Am. Chem. Soc. 2005. 127 (36) (https://doi.org/10.1021/ja052362i).
38. Crucius G., Hanack M., Ziegler T. // J. Porphyr. Phthalocyanines 2013, 17 (8-9) (https://doi.org/10.1142/ S1088424613500387).
39. CookM.J., HeeneyM.J.// Chem.AEur. J. 2000. 6(21) (https:// doi.org/10.1002/1521-3765(20001103)6:21<3958:: AID-CHEM3958>3.0.CO,2-Y).
40. Miyazaki T., Harada A., Maekawa H., Yamamoto Y., Nishiguchi I. // Synlett. 2011. N 6 (https://doi. org/10.1055/s-0030-1259910).
41. Fu J.H., Lee Y.H., He Y.J., Chan Y.T. // Angew. Chemie - Int. Ed. 2015. 54 (21) (https://doi.org/10.1002/ anie.201501507).
42. Al-Raqa S.Y., Messali M., Al-Refae S., Ghanem B.S., Moussa Z., Ahmed S., El-Khouly M.E., Fukuzumi S. // Dye. Pigment. 2011. 91 (2) (https://doi.org/10.1016/j. dyepig.2011.03.028).
43. Tsunoda T., Kaku H., Ito S. // Tcimail. 2005. 123 (123). 1-10.
44. Kadish K.M., Smith K.M., Guilard R. The Porphyrin Handbook. 2012. Vol. 11 (https://doi.org/10.1016/ C2009-0-22714-0).
45. Kuzmina E.A., Dubinina T.V, Borisova N.E., Tarase-vich B.N., Krasovskii V.I., Feofanov I.N., Dzuban A.V, Tomilova L.G. // Dye. Pigment. 2020. 174 (https://doi. org/10.1016/j.dyepig.2019.108075).
46. Yamamoto. S., Dudkin. S.V, Kimura M., Kobayashi N. / Handbook of Porphyrin Science: With Applications to Chemistry, Physics, Materials Science, Engineering, Biology and Medicine - Volume 45: Phthalocyanine Synthesis and Computational Design of Functional Tetrapyrroles, 2019 (https://doi.org/10.1142/9789811 201813_0001).
47. Denekamp I.M., Veenstra F.L.P., Jungbacker P., Rothenberg G.A. // Appl. Organomet. Chem. 2019. 33 (5) (https://doi.org/10.1002/aoc.4872).
48. Karlikova M., Cermakova V., Demuth J., Valer V., Miletin M., Novakova V., Zimcik P. // Dalt. Trans. 2019. 48 (18) (https://doi.org/10.1039/c9dt00381a).
49. Nombona N., Antunes E., Litwinski C., Nyokong T. // Dalt. Trans. 2011. 40 (44) (https://doi.org/10.1039/ c1dt11151e).
50. Dubinina T.V, Tychinsky P.I., Gorbunova Е.А., Be-lousov S. // Macroheterocycles. 2021 (https://doi. org/10.6060/mhc210232d).
51. Yildirim N., Bilgigli A.T., Alici E.H., Arabaci G., Yarasir M.N. // J. Mol. Struct. 2017. 1144 (https://doi. org/10.1016/j.molstruc.2017.05.006).
52. Lutsenko O.G., Kulinich V.P., Shaposhnikov G.P. // Russ. J. Gen. Chem. 2003. 73 (9) (https://doi. org/10.1023/B:RUGC.0000016000.39317.86).
53. Alvarez-Mico X., Calvete M.J.F., Hanack M., Ziegler T. // Tetrahedron Lett. 2006. 47 (19) (https://doi. org/10.1016/j.tetlet.2006.03.029).
54. Pekbelgin Karaoglu H.R., Gül A., Kogak M.B. // Dye. Pigment. 2008. 76 (1) (https://doi.org/10.1016/j. dyepig.2006.08.032).
55. Alzeer J., Vummidi B.R., Roth P.J.C., Luedtke N.W. // Angew. Chemie - Int. Ed. 2009. 48 (49) (https://doi. org/10.1002/anie.200903685).
56. Dumoulin F., Durmu§ M., Ahsen V., Nyokong T. // Coordination Chemistry Reviews. 2010 (https://doi. org/10.1016/j.ccr.2010.05.002).
57. Lutsenko O.G., Kulinich V.P., Shaposhnikov G.P., Lyu-bomtsev A.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2004, 74 (2) (https:// doi.org/10.1023/B:RUGC.0000025518.33578.64).
58. Ворожцов Г.Н., Дмитриева Н.Д., Зелихина В.А., Кузьмин С.Г., Лужков Ю.М., Лукьянец Е.А., Михаленко С.А., Сенников В.А., Соловьева Л.И., Якунина Т.А. Способ получения субстанции фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии. М., 2004. Р. 5.
59. Shoukat Ali R.A., Keshavayya J., Prasanna S., Raje-sha and Keerthi Kumar C.T. // Arch. Appl. Sci. Res. 2013. 5 (2). P. 189.
60. Lagorio M.G., Dicelio L.E., San Román E.A., Braslavsky S.E. // J. Photochem. Photobiol. B Biol. 1989. 3 (4) (https://doi.org/10.1016/1011-1344(89)80084-3).
61. Opris D.M., Nüesch F., Löwe C., Molberg M., Nagel M. // Chem. Mater. 2008, 20 (21) (https://doi. org/10.1021/cm801871t).
62. Choi C.F., Tsang P.T., Huang J.D., Chan E.Y.M., Ko W.H., Fong W.P., Ng D.K.P. // Chem. Commun. 2004. N 19 (https://doi.org/10.1039/b405868b).
63. Liu W., Jensen T.J., Fronczek F.R., Hammer R.P., Smith K.M., Vicente M.G.H. // J. Med. Chem. 2005. 48 (4) (https://doi.org/10.1021/jm049375b).
64. Drechsler U., Pfaff M., Hanack M. // European J. Org. Chem. 1999. N 12 (https://doi.org/10.1002/ (SICI)1099-0690(199912)1999:12<3441::AID-EJOC3441>3.0.CO,2-Y).
65. Nwaji N. Nonlinear Optical Responses of Targeted Phthalocyanines When Conjugated with Nanomateri-als or Fabricated into Polymer Thin Films, 2019.
66. Edwards L., Gouterman M. // J. Mol. Spec-trosc. 1970. 33 (2) (https://doi.org/10.1016/0022-2852(70)90040-8).
67. Ikeda Y., Konami H., Hatano M., Mochizuki K. // Chem. Lett. 1992. 21 (5) (https://doi.org/10.1246/ cl.1992.763).
68. Nyokong T., Gasyna Z., Stillman M.J. // Inorg. Chem.
1987. 26 (7) (https://doi.org/10.1021/ic00254a025).
69. Wöhrle D., Schmidt V. // J. Chem. Soc. Dalt. Trans.
1988. N 2 (https://doi.org/10.1039/DT9880000549).
70. Kagaya Y., Isago H. // J. Porphyr. Phthalocyanines 1999. 3 (6-7) (https://doi.org/10.1002/(sici)1099-1409(199908/10)3:6/7<537::aid-jpp172>3.0.co,2-2).
71. Mikhalenko S.A., Barkanova S.V, Lebedev O.L., Luk'yanets E.A. // Zh. Obs. Khim. 1971. 41. 27352739.
72. Mikhalenko S.A., Luk'yanets E.A. // Zh. Obs. Khim. 1969. 39 (9). 2129-2136.
73. Kobayashi N., Ogata H., Nonaka N., Luk'yanets E.A. // Chem. - A Eur. J. 2003. 9 (20) (https ://doi. org/10.1002/chem.200304834).
74. Derkacheva V.M., Kaliya O.L., Luk'yanets E.A. // Zh. Obs. Khim. 1983. 53 (1). 188-192.
75. Kobayashi N., Nakajima S. ichiro, Osa T. // Inorganica Chim. Acta 1993. 210 (2) (https://doi.org/10.1016/ S0020-1693(00)83318-6).
76. Mehraban N., Musich P.R., Freeman H.S. // Appl. Sci. 2019. 9 (3) (https://doi.org/10.3390/app9030401).
77. Yanik H., Aydin D., Durmu§ M., Ahsen V. // J. Photochem. Photobiol. A Chem. 2009. 206 (1) (https://doi. org/10.1016/j.jphotochem.2009.05.005).
78. Iwase A., Tanaka K. // Electrochim. Acta 1990. 35 (1112) (https://doi.org/10.1016/0013-4686(90)87069-E).
79. Obloza M., Lapok L., Solarski J., P^dzinski T., Nowa-kowska M. // Chem. - A Eur. J. 2018. 24 (64). 1708017090 (https://doi.org/10.1002/chem.201803316).
80. Kirbag E., Atmaca G.Y., Erdogmu§ A. // J. Organomet. Chem. 2014. 752. 115-122 (https://doi.org/10.1016/j. jorganchem.2013.12.005).
81. Lo P.C., Huang J.D., Cheng D.Y.Y., Chan E.Y.M., Fong W.P., Ko W.H., Ng D.K.P. // Chem. - A Eur. J. 2004. 10 (19). 4831-4838 (https://doi.org/10.1002/ chem.200400462).
82. Li X., De Zheng B., Peng X.H., Li S.Z., Ying J.W., Zhao Y., Huang J.D., Yoon J. // Coordination Chemistry Reviews. 2019 (https://doi.org/10.1016Aj. ccr.2017.08.003).
83. Kwiatkowski S., Knap B., Przystupski D., Saczko J., K^dzierska E., Knap-Czop K., Kotlinska J., Michel O., Kotowski K., Kulbacka J. // Biomedicine and Pharmacotherapy. 2018. P. 1098-1107 (https://doi. org/10.1016/j.biopha.2018.07.049).
84. Luksiene Z. Photodynamic Therapy: Mechanism of Action and Ways to Improve the Efficiency of Treatment. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2003. P. 1137.
85. Juzeniene A., Moan J. // Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2007. 4 (1). Р. 3-11 (https://doi.org/10.1016J. PDPDT.2006.11.002).
86. Nowak-Stepniowska A., Pergol P., Padzik-Graczyk A. // Postepy biochemii. 2013.
87. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. //Photo-diagnosis and Photodynamic Therapy. 2005. Р. 91-106 (https://doi.org/10.1016/S1572-1000(05)00060-8).
88. Dedic R., Svoboda A., Psencík J., Lupínková L., Komenda J., Hála J. // J. Lumin. 2003. Р. 102-103 (SPEC), Р. 313-317 (https://doi.org/10.1016/S0022-2313(02)00524-0).
89. Березовская И.В., Белаш Е.М., Рожицкий Н.Н. // Журнал нано- и электронной физики 2013. 5 (3). Р. 4.
90. Entradas T., Waldron S., Volk M. // J. Photochem. Photobiol. B Biol. 2020. 204 (https://doi.org/10.1016/j. jphotobiol.2020.111787).
91. Антина Е.В., Березин М.Б., Бумагина Н.А. Определение Квантового Выхода Синглетного Кислорода, Сенсибилизированного Галогенированными Bf 2-Дипиррометенами ©2017. 2017. Р. 190 (https://doi. org/10.7868/S0023119317030081).
92. Gao R., Mei X., Yan D., Liang R., Wei M. // Nat. Commun. 2018. 9 (1) (https://doi.org/10.1038/s41467-018-05223-3).
93. Ogunsipe A., Durmu§ M., Atilla D., Gürek A.G., Ahsen V., Nyokong T. // Synth. Met. 2008. 158 (21-24). Р. 839 (https://doi.org/10.1016J.SYNTH-MET.2008.06.007).
94. Zhang X.F., Yang X. // J. Phys. Chem. B 2013. 117 (30). Р. 9050-9055 (https://doi.org/10.1021/jp405102m).
95. Gorbunova E.A., Stepanova D.A., Kosov A.D., Bolsha-kova A.V, Filatova N.V., Sizov L.R., Rybkin A.Y., Spiri-donov VV., Sybachin A.V., Dubinina T.V, Milaeva E.R. // J. Photochem. Photobiol. A Chem. 2022. 426. Р. 113747 (https://doi.org/10.1016/J.JPH0T0CHEM.2021.113747).
96. Sehlotho N., Nyokong T. // J. Mol. Catal. A Chem. 2004. 219 (2) (https://doi.org/10.1016/j.molca-ta.2004.05.010).
97. Marais E., Klein R., Antunes E., Nyokong T. // J. Mol. Catal. A Chem. 2007. 261 (1) (https://doi. org/10.1016/j.molcata.2006.07.055).
98. Mapukata S., Osifeko O.L., Nyokong T. // Heliyon 2019. 5 (4). e01509 (https://doi.org/10.1016J.HELI-Y0N.2019.E01509).
99. Poulopoulos S.G., Philippopoulos C.J. // J. Environ. Sci. Heal. - Part A Toxic/Hazardous Subst. Environ. Eng. 2004. 39 (6) (https://doi.org/10.1081/ESE-120037840).
100. Ahmad R., Ahmad Z., Khan A.U., Mastoi N.R., Aslam M., Kim J. // J. Environmental Chemical Engineering. 2016 (https://doi.org/10.1016/j. jece.2016.09.009).
101. Sökmen M., Koc Kesir M., Yousef Alomar S. // Am. J. Nanosci. 2017. 3 (4).
102. Hodak J., Quinteros C., Litter M.I., San Román E. // J. Chem. Soc. - Faraday Trans. 1996. 92 (24) (https:// doi.org/10.1039/FT9969205081).
103. Ranjit K.T., Willner I., Bossmann S., Braun A. // J.
Phys. Chem. B 1998. 102 (47) (https://doi.org/10.1021/ jp982694s).
104. Gunaydin G., Gedik M.E., Ayan S. // Frontiers in Chemistry. 2021 (https://doi.org/10.3389/ fchem.2021.691697).
105. Hopper C. // Lancet Oncology. 2000. Р. 212-219 (https://doi.org/10.1016/S1470-2045(00)00166-2).
106. van Straten D., Mashayekhi V., de Bruijn H.S., Oliveira S., Robinson D.J. // Cancers. 2017. Р. 1-54 (https://doi.org/10.3390/cancers9020019).
107. Shi X., Zhang C.Y., Gao J., Wang Z. //Nanomedi-cine and Nanobiotechnology. 2019, p e1560 (https:// doi.org/10.1002/wnan.1560).
108. Silva E.F.F., Serpa C., Dabrowski J.M., Monteiro C.J.P., Formosinho S.J., Stochel G., Urbanska K., Simöes S., Pereira M.M., Arnaut L.G. // Chem. - A Eur. J. 2010. 16 (30). Р. 9273-9286 (https://doi.org/10.1002/ chem.201000111).
109. Ruggiero E., Alonso-De Castro S., Habtemariam A., Salassa L. // Dalt. Trans. 2016. 45 (33) (https://doi. org/10.1039/c6dt01428c).
110. Luo S., Zhang E., Su Y., Cheng T., Shi C. // Biomaterials. 2011. 32 (29). Р. 7127 (https://doi.org/10.1016/j. biomaterials.2011.06.024).
111. Xiao Q., Wu J., Pang X., Jiang Y., Wang P., Leung A.W., Gao L., Jiang S., Xu C. // Curr. Med. Chem. 2017. 25 (7). Р. 839 (https://doi.org/10.2174/092986732466617 0823143137).
112. Taub A.F. // J. Drugs Dermatol. 2004. 3 (1). Р. 8.
113. Nyokong T., Isago H. // J. Porphyrins and Phthalo-cyanines. Society of Porphyrins and Phthalocyanines (SPP) 2004. Р. 1083-1090 (https://doi.org/10.1142/ S1088424604000453).
114. Istomin Y.P., Kaplan M.A., Shliakhtsin S.V, Lapzev-ich T.P., Cerkovsky D.A., Marchanka L.N., Fedulov
A.S., Trukhachova T.V. // Photodyn. Ther. Back to Futur. 2009. 7380. Р. 1056).
115. Koudinova N.V, Pinthus J.H., Brandis A., Brenner O., Bendel P., Ramon J., Eshhar Z., Scherz A., Salomon Y. // Int. J. cancer 2003. 104 (6). Р. 782.
116. Лукьянец Е.А. // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. 2013. № 3. Р. 3.
117. Sokolov V.V, Chissov V.I., Yakubovskaya R.I., Aristark-hova E.I., Filonenko E.V, Belous T.A., Vorozhtsov G.N., Zharkova N.N., Smirnov V.V, Zhitkova M.B. / Photoche-motherapy: Photodynamic Therapy and Other Modalities. 1996. Vol. 2625 (https://doi.org/10.1117/12.230943).
118. Wu Y.J., Lv F.H., Kan J.L., Guan Q., Xue A., Wang Q., Li Y.A., Dong Y. // RSC Adv. 2020. 10 (43). Р. 25958 (https://doi.org/10.1039/d0ra03898a).
119. Roguin L.P., Chiarante N., Garcia Vior M.C., Marino J. // Int. J. Biochemistry and Cell Biology. 2019 (https://doi.org/10.1016/j.biocel.2019.105575).
120. Maryanoff B.E., Wipf P. // ACS Medicinal Chem.Lett. 2020 (https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.0c00508).
121. Ancona A., Dumontel B., Garino N., Demarco
B., Chatzitheodoridou D., Fazzini W., Engelke H., Cauda V. // Nanomaterials. 2018. 8 (3) (https://doi. org/10.3390/nano8030143).
122. Loncar M., Jakovljevic M., Subaric D., Pavlic M., Sluzek V.B., Cindric I., Molnar M. // Foods. 2020 (https://doi.org/10.3390/foods9050645).
123. Abdelgalil A.A., Al-Kahtani H.M., Al-Jenoo-bi F.I. // Profiles Drug Subst. Excipients Relat. Methodol. 2020. 45 (https://doi.org/10.1016/ bs.podrm.2019.10.004).
124. Zhou X.-Q., Meng L.-B., Huang Q., Li J., Zheng K., Zhang F.-L., Liu J.-Y., Xue J.-P. // Chem. Med. Chem. 2015. 10 (2). Р. 304-311 (https://doi.org/https://doi. org/10.1002/cmdc.201402401).
125. Chen J., Ye H., Zhang M., Li J., Liu J., Xue J. // Chinese J. Chem. 2016. 34 (10). Р. 983 (https://doi.org/ https://doi.org/10.1002/cjoc.201600481).
126. Li S., Jian F.B., Zhan J., Zou B.Y., Liao H. // J. Chro-matogr. Sci. 2014. 52 (8) (https://doi.org/10.1093/chrom-sci/bmt108).
127. Pereira M.A., Faustino M.A.F., Tomé J.P.C., Neves M.G.P., Tomé A.C., Cavaleiro J.A.S., Cunha Â., Almeida A. // Photochem. Photobiol. Sci. 2014. 13 (4) (https:// doi.org/10.1039/c3pp50408e).
128. Cabiscol E., Tamarit J., Ros J. // Int. Microbiol. 2000. 3 (1). Р. 3.
129. Zhang Y.M., Rock C.O. // Nature Reviews Microbiology. 2008 (https://doi.org/10.1038/nrmicro1839).
130. Baigorria E., Milanesio M.E., Durantini E.N. // Eur. Polym. J. 2020. 134 (https://doi.org/10.1016/j.eur-polymj.2020.109816).
131. Kavetsou E., Tsoukalas-Koulas C., Katopodi A., Kalospyros A., Alexandratou E., Detsi A. // Bioengineering 2023. 10 (2) (https://doi.org/10.3390/bioengi-neering10020244).
132. Öter Ö., Aydin A.C., Zeyrek Ongun M., Celik E. // Turkish J. Chem. 2018. 42 (4) (https://doi.org/10.3906/ kim-1712-47).
133. Kavetsou E., Tsoukalas-Koulas C., Katopodi A., Kalospyros A., Alexandratou E., Detsi A. // Bioengineering 2023. 10 (2) (https://doi.org/10.3390/bioengi-neering10020244).
134. Nombona N., Chidawanyika W., Nyokong T. // J. Mol. Struct. 2012. 1012 (https://doi.org/10.1016/j. molstruc.2011.12.051).
135. Mantareva V., Kussovski V., Angelov I., Borisova E., Avramov L., Schnurpfeil G., Wöhrle D. // Bioorganic Med. Chem. 2007, 15 (14) (https://doi.org/10.1016/j. bmc.2007.04.069).
136. Korneev D., Kurskaya O., Sharshov K., Eastwood J., Strakhovskaya, M. // Viruses. 2019. 11 (10). Р. 1-11 (https://doi.org/10.3390/v11100955).
137. Sharshov K., Solomatina M., Kurskaya O., Kova-lenko I., Kholina E., Fedorov V., Meerovich G., Rubin A., Strakhovskaya M. // Viruses. 2021. 13 (4) (https:// doi.org/10.3390/v13040643).
138. Fedorov V., Kholina E., Khruschev S., Kovalenko I., Rubin A., Strakhovskaya M. // Viruses. 2021. 13 (8) (https://doi.org/10.3390/v13081615).
Информация об авторах
Елена Александровна Горбунова - мл. науч. сотр. химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, канд. хим. наук ([email protected]);
Никита Евгеньевич Кононенко - студент химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова ([email protected]);
Яна Николаевна Коровкина - студентка химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова ([email protected]);
Татьяна Валентиновна Дубинина - вед. науч. сотр. химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, канд. хим. наук ([email protected]);
Елена Рудольфовна Милаева - зав. кафедрой медицинской химии и тонкого органического синтеза химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова, профессор, докт. хим. наук ([email protected]).
Вклад авторов
Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Соблюдение этических стандартов
В данной работе отсутствуют исследования человека и животных.
Статья поступила в редакцию 21.06.2024; одобрена после рецензирования 26.06.2024; принята к публикации 05.07.2024.
