CC BY
18
УДК 547.26.118
М. Б. Газизов, Р. К. Исмагилов, Л. П. Шамсутдинова, А. Л. Тараканова, И. И. Семина, Р. Ф. Каримова
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА
(4-ГВДРОКСИ-3,5-ДИ-ГР£Т-БУТИЛФЕНИЛ)МЕТАНБИС(О,О-ДИАЛКИЛФОСФОНАТОВ
Ключевые слова: 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденхлорид, триалкилфосфит, нуклеофильные и основые свойства, бис(О,О-диалкилфосфонат), гидразинолиз, психотропная активность.
Триалкилфосфиты реагируют с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденхлоридом с образованием бис(О,О-диалкилфосфонатов). Последние действием гидразин-гидрата превращены в соли дигидразиния, которые проявили психотропную активность.
Keywords: 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylidene chloride, trialkylphosphite, nucleophilic and basic properties, bis(O,O-
dialkylphosphonate), hydrazinolysis, psychotropic activity.
Trialkylphosphite s react with 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylidene chloride with the formation of bis(O,O-dialkylphosphonates). Latteres were transformed into dihydrazinium saits which showed psychotropic activity.
Исследования в области синтеза и свойств фосфорилированных пространственно-
затрудненных фенолов являются актуальными в связи с поиском эффективных антиоксидантов органических систем и биологически активных веществ [1-3].
Ранее нами было показано, что 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденхлорид (I) (гем-дихлорид) обладает высокой склонностью к отщеплению гидрохлорида под действием соединений, проявляющих основные свойства: аминалей, диметил-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-
бутилбензил)амина, винил-этилового эфира [4,5]. Триалкилфосфиты, проявляющие как
нуклеофильные, так и основные свойства, способны дегидрохлорировать вторичные
галогенопроизводные углеводородов.
Представлялось важным установить свойства, проявляемые гем-дихлоридом при взаимодействии с триалкилфосфитами в мягких условиях.
Нами установлено, что выдерживание смеси (I) с избытком триметил- или триэтилфосфита в растворе гексана при комнатной температуре в течение 7 дней приводит к образованию кристаллического продукта - (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)метанбис(О,О-диалкилфосфонатов) (III) с выходами 85-90%.
/ \ 25 °с
H0 Y-/ 'CHC'2 + 2 P(OR)s "^ексан4
I Ii
II, III: R=Me (a), Et (б)
^^ /P(0)(0R)2
"H0^J4H
x
P(0)(0R)2
III
Бисфосфорилированные метиленпроизводные представляют значительный интерес в качестве фармакологически активных препаратов.
С целью поиска путей синтеза фосфорилированных производных
пространственно-затрудненных фенолов с высокой гидрофильностью и установления маршрута реакции нами изучен гидразинолиз соединений (III). Реакция проводилась при нагревании соединений
(III) с избытком 95%-гидразина в запаянной ампуле при 120-130°С в течение 3 часов.
1 31
Данные элементного анализа, ЯМР Н и Р спектроскопии продуктов (IV) дают основания считать, что реакция протекает по следующей схеме:
IV
IV: Я=Ме (а), Бг (б)
Ранее аналогичное течение реакции было установлено для взаимодействия этилового эфира диэтоксифосфорилуксусной кислоты с избытком гидразин-гидрата [6].
Ионному характеру соли (IV) соответствует его высокая растворимость в воде. Соединение (IV б) было испытано на психотропную активность, в частности, на угнетение двигательной активности и ориентированной реакции мышей.
Угнетение двигательной активности мышей изучалось методом «конфликтной ситуации» с водной деприваций [7].
Конфликт создавался сшибкой питьевого и оборонительного рефлексов. Животные
подвергались трехдневной пищевой и водной депривации. Конфликтная ситуация моделировалась на 4-й день в камере, снабженной поилкой и полом, через который имелась возможность наносить электроболевое раздражение на лапы. Пол был разделен на 4 квадрата, по числу пересечений линий которых определяли двигательную активность животных. Мыши помещались на 5 мин в камеру для адаптации к обстановке, не получая при этом воды, затем вводились препараты и через 40 мин вновь помещали мышь в камеру с наполненной
+ 2 RC1
поилкой. При подходе и взятии воды из нее животное получало электроболевое раздражение лап (1мА, 50Гц). Оценивали число подходов и взятий воды из поилки в течение 5 мин. Критерием анксиолитической активности было увеличение количества взятий воды из поилки (попытки удовлетворения питьевой потребности, несмотря на получение при этом электроболевого раздражения). Препараты вводили в дозах, соответствующих 1/100 от ЛД50 однократно внутрибрюшинно за 40 минут до начала эксперимента. Контрольным животным в тех же режимах до моделирования конфликта вводили соответствующие объемы
дистиллированной воды.
В табл. 1 двигательная активность мышей представлена числом пересечений линий.
Таблица 1 - Двигательная активность: пересечения линий
число
Соединение LD50 (mg/k g) Доза M±m %
Контроль (крахмальны й клейстер) 1% 55,5±3,2 100
Соединение (IV б) 600 1/20 от DL50(3 0mg/kg) 33±13,7 33/55,5*1 00%=59,4 %
Из таблицы видно, что число пересечений линий в случае испытанного соединения соли (IV б) меньше по сравнению с контролем - крахмальным клейстером, т.е. они не угнетают двигательную активность мышей.
Ориентировочно-исследовательскую реакцию белых мышей исследовали по методу Буасье. В течение 5 мин регистрировали количество обследования отверстий («норковый рефлекс») в открытом поле через 40 мин после однократного введения препаратов внутрибрюшинно в дозах, соответствующих 1/20 от LD50. Эксперименты проводились на мышах- самцах массой 18-20г. статическая обработка результатов исследования проводилась с использованием 1 критерия Стьюдента. Результаты исследования представлены в табл. 2.
Таблица 2 - Исследовательская активность: число заглядываний
Соединение LD50 (mg/kg) Доза M±m %
Контроль (крахмальный клейстер) - 16,3± 1,8 100
Соединение (IV б) 600 1/20 от DL50(30 mg/kg) 3±0,2 3/16,3*100 %=18,4%
Из данных табл. 2 следует, что соль (IV) значительно угнетают ориентировочную реакцию мышей по сравнению с контролем - крахмальным клейстером. Это свидетельствует о ее нейротропном
действии и она может рассматриваться как потенциальное средство с транквилизирующей активностью.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР Н записывали на приборе Tesla BS-567A (100 МГц), ЯМР31Р регистрировали на приборе СХР-100 (рабочая частота 36.5 МГц). Химические сдвиги ядер водорода указаны относительно ТМС, фосфора - 85%-ной H3PO4.
ИК спектры записывали на спектрометре Perkin Elmer Spectrum 65 (в таблетках KBr или вазелиновом масле).
(4-Гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)метан-бис(О,О-диметилфосфонат) (III а)
Смесь растворов 1,24 г. (0,01 моль) триметилфосфита (II а) в 10 мл гексана и 1,45 г. (0,005 моль) гем-дихлорида (I) в 10 мл гексана выдерживали при комнатной температуре в течение 8 дней. Происходила постепенная кристаллизация продукта. После перекристаллизации из гексана получали 1,30 г. (60%) соединения (III а), т. пл. 135-138°С (изооктан-толуол). ИК спектр (v, см-1): 3420 ш (ОН), 1605 (С6Н2), 1255 (Р=О), 1055, 1040 (РОС). Спектр ЯМР1Н: (CCl4), 5, м. д.: 1.35 с [18 Н, C(CH3)3], 3.60 д (6Н, CH3, 3JPH 10 Гц), 3.75 (1Н, СН), 3.78 д (6H, CH3, 3JPH 10 Гц), 5.5 шир. (1H, ОН), 7.3 (2Н, С6Н2). Найдено, %: P 13.80, 14.21. C-^Н^От-Р^ Вычислено, %: Р 14.22.
(4-Гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)метанбис-( О, О-диэтилфосфонат) (III б)
Смесь растворов 2,49 г. (0,015 моль) триэтилфосфита (II б) в 5 мл гексана и 1,45 г. (0,005 моль) гем-дихлорида (I) в 12 мл гексана выдерживали при комнатной температуре в течение 8 дней, при этом происходила постепенная кристаллизация продукта. После фильтрования и промывания гексаном получали 2,08 г. (90%) соединения (III б), т. пл. 143-145°С (гептан). Спектр ЯМР1Н (CDCl3), 5.м.д.: 0.90 т (6Н, CH3, 3JHH 7.5 Гц), 1.05 т (6Н, СН3, 3JH2 7.5 Гц), 1.20 с [18Н, С(СН3)3], 3.25 т (1Н, CH, 2JPH 25 Гц), 3.85 м (8H, OCH2), 4.85 c (1H, ОН), 7.03 уш.с (2Н, С6Н2). Найдено, %: P 12.15, 12.39. ^Н^О^. Вычислено, %: Р 12.60.
(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)метанди-( О-метилфосфонат)
дигидразиния (IV а)
Смесь 2,18 г. (0,005 моль) соединения (III а) и 1,6 г. (0,05 моль) гидразина (конц. 95-98%) нагревали в запаянной ампуле при температуре 110-115°С в течение 5 часов. Реакционную массу переносили в круглодонную колбу с помощью небольшого количества этилового спирта. После отгонки летучих в вакууме получали 2,03 г. (86%) продукта (IV а), т.пл. 210-216°С (толуол-спирт) (разл). Спектр ЯМР 1Н (CCl4 + d-ацетон), 5, м. д.: 1.50 с [18 Н, C(CH3)3], 3.42 д (6Н, СН^Э, 3JPH 18 Гц), 3.73 т (1H, PCHP, 2JPH 25 Гц), 7.35 ш (2H, С6
Н2). Найдено, %: N 11.92, Р 13.20 С-,7Н38^07Р2. Вычислено, %: N 11.86, Р 13.14.
(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)метанди-( О-этилфосфонат)
дигидразиния (IV б)
Смесь 1,72 г. (0,0035 моль) соединения (III б) и 0,45 г. (0,007 моль) гидразина (конц. 95-98%) нагревали в запаянной ампуле при температуре 110-115°С в течение 5 часов. Реакционную массу переносили в круглодонную колбу с помощью небольшого количества этилового спирта. После отгонки летучих в вакууме получали 1.65 г. (94%) соединения (IV б), т.пл. 207-209°С (разл.) (толуол-этанол). Спектр ЯМР31Р: 5Р31 16.8 м.д. (СС14 + а-ацетон). Спектр ЯМР 1Н (СС14), 5, м. д.: 1.15 т (6Н, СН3, 3иНН 7.5 Гц), 1.45 с [18 Н, С(СН3)3], 3.55 т (1Н, РСНР, 2иРН 25 Гц), 3.65-3.95м (4Н, СН20, 3иНН 7.5 Гц), 7.42 ш (2Н, С6 Н2). Найдено %: N 11.68, 12.20, Р 12.96, 13.45 С19Н42 ^07Р2. Вычислено %: N 11.20, Р 12.40.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований и Правительства Республики
Татарстана (грант №13-03-9709) и Министерства
образования и науки РФ (задание №2014/56 в
рамках базовой части госзадания).
Литература
[1] Газизов М.Б., Исмагилов Р.К., Каримова Р.Ф., Шамсутдинова Л.П., Бурангулова Р.Н., Иванова С.Ю. // ЖОХ. 2014. Т.84. Вып. 4. С.574-577.
[2] Газизов М.Б., Исмагилов Р.К., Каримова Р.Ф, Шамсутдинова Л.П., Тараканова А.Л., Каримова А.А. // Вестник КТУ. 2014. Т.17. №5. С.29-31.
[3] Шаехов Т.Р., Касымова Э.М., Криволапов Д.Б., Бурилов А.Р., Бухаров С.В., Мукменева Н.А. // Вестник КТУ. 2011. №3. С.23-28.
[4] Газизов М.Б., Исмагилов Р.К., Шамсутдинова Л.П., Каримова Р.Ф., Синяшин О.Г. // ЖОХ. 2006. Т.76. Вып.7. С.1224-1225.
[5] Газизов М.Б., Исмагилов Р.К., Каримова Р.Ф, Шамсутдинова Л.П., Чернова О.М., Синяшин О.Г.// ДАН. - 2008.-т.419.- №2. С.203-205.
[6] Тарасова Р.И., Москва В .В. // ЖОХ. - 1997. - Т. 67, Вып. 9. - С. 1483-1496.
[7] Воронина Т. А. // Фармакология ноотропов. М.: 1989. -С.6-8.
© М. Б. Газизов - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КНИТУ, Mukattisg@mail.ru, Р. К. Исмагилов - к.х.н., доцент каф. органической химии КНИТУ, Л. П. Шамсутдинова - к.х.н., доцент каф. органической химии КНИТУ, larisasham@mail.ru, А. Л. Тараканова - аспирант КНИТУ, И. И. Семина - д.м.н., проф. КГМУ; Р. Ф. Каримова - к.х.н., доцент каф. органической химии КНИТУ, krf57@mail.ru.
© M. B. Gazizov, doctor of Chemical Sciens, professor, Department of organic Chemistry, KNRTU, mukattisg@mail.ru; R. K Ismagilov, Canditate of Chemical Scinse, associate-professor, Department of organic Chemistry, KNRTU, mukattisg@mail.ru; L. P. Shamsutdinova, Canditate of Chemical Scinse, associate-professor, Department of organic Chemistry, KNRTU, larisasham@mail.ru; A. L. Tarakanova, Postggraduate, Department of organic Chemistry, KNRTU, larisasham@mail.ru; I. I. Semina, doctor of Chemical Sciens, professor, Kazan Medical University; R. F. Karimova, Canditate of Chemical Scinse, associate-professor, Department of organic Chemistry, KNRTU, krf57@mail.ru.
