CC BY
108
УДК 541.64:547.551
СИНТЕЗ И РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВОДНЫХ РАСТВОРОВ КОМПЛЕКСОВ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ С ГИДРАЗИДОМ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
© А. С. Тураев, Ш.А. Шомуротов , М.Ю. Мухамеджанова, С.Б. Хайтметова, Д.А. Ходжакова
Институт биоорганической химии АН РУз, ул. Х. Абдуллаева, 83, Ташкент (Узбекистан) E-mail: ibchem@uzsci.net
Изучен синтез комплекса гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) и Na-карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), полученного путем модифицирования Na-КМЦ и химического связывания модифицированной полимерной матрицы с ГИНК. Оценены структурные характеристики комплекса, изучены реологические свойства умеренноконцентрированных водных растворов Na-КМЦ и комплекса.
Введение
Актуальной задачей современной химии, фармации и медицины являются разработка и внедрение в практику новых эффективных противотуберкулезных химиотерапевтических средств, которые оказывали бы комбинированное действие, проникая в фагоциты, содержащие возбудители туберкулеза [1, 2].
Данную задачу можно решить методами химии высокомолекулярных соединений путем включения в матрицу полимер-носителя известных противотуберкулезных препаратов, что позволяет целенаправленно изменять их физико-химические и медико-биологические свойства, такие как специфическая активность, мембранотропность, токсичность, время действия, резистентность и др. [1]. Природные полимеры, в частности полисахариды, в отличие от синтетических полимеров являются биосовместимыми и при контакте с живым организмом не проявляют побочных токсических эффектов. С другой стороны, производные полисахаридов благодаря наличию реакционно-активных гидроксильных групп легко вступают в различные химические реакции, позволяющие целенаправленно регулировать физико-химические, медико-биологические свойства, придать макромолекуле заранее заданную фармакологическую активность [1, 3].
Наиболее перспективными для решения настоящей проблемы являются производные и комплексные соединения на основе Na-карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), структура полимерной матрицы-носителя которой позволяет создавать оригинальные лекарственные средства, в частности противотуберкулезные препараты [2]. Для лечения туберкулеза широко применяют комбинированные препараты «Фтизиоэтам» на базе гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) [2, 4]. Медико-биологические исследования препарата на базе комплекса Na-КМЦ с ГИНК подробно освещены в работах [2, 4], однако интересными представляются исследования реологических, структурно-механических свойств водных растворов этих комплексных препаратов. Изучение реологических свойств умеренно-концентрированных водных растворов систем весьма информативно, поскольку именно реологические свойства наиболее чувствительны к изменениям молекулярной структуры полимерных матриц полисахаридов и их комплексов [5]. Понимание механизма формирования сложных надмолекулярных структурных образований в концентрированных растворах полисахаридов и их комплексов, для которых особое значение имеет расположение функциональных групп в пираноз-
* Автор, с которым следует вести переписку.
ном кольце полимерной матрицы целлюлозы, и причин, определяющих проявление ими специфического комплекса медико-биологических свойств, требует детального изучения реологического поведения концентрированных систем. Кроме того, реологические свойства растворов изучаемых полисахаридов и их комплексов определяют существенным образом их поведение в процессе переработки через стадию растворения и, следовательно, возможности решения тех или иных технологических задач.
Целью настоящей работы явилось изучение синтеза противотуберкулезного препарата на основе комплекса ГИНК с №-КМЦ химическим связыванием препарата с макромолекулой модифицированной №-КМЦ, оценка структурных характеристик комплекса и реологических свойств умеренноконцентрированных водных растворов препарата.
Экспериментальная часть
Синтез диальдегида Ыа-КМЦ. Периодатное окисление №-КМЦ проведено при рН 4,7 в 3% водном растворе №-КМЦ (СП=450 и СЗ=85) при концентрации окислителя №Ю4 0,5 М и температуре 25 °С в течение 2,5 ч. Степень окисления в продукте реакции определена йодометрическим методом и УФ-спектрофотометрически по расходу ионов 104- и изменению интенсивности полосы поглощения при Х=222 нм.
Конденсация ГИНК с диальдегидом Ыа-КМЦ. Реакция проведена в изотермических условиях при 25 °С со следующим соотношением компонентов в реакционной смеси: 0,02 моля диальдегида №-КМЦ, 40 мл водного раствора, содержащего 0,06 моля ГИНК, при интенсивном перемешивании в течение 60 мин. Продукт реакции отфильтрован, промыт многократно смесью спирт - вода (1 : 1) и просушен над Р2О5 в эксикаторе. Содержание связанного ГИНК определено по содержанию азота.
ИК-спектроскопия. ИК спектры в интервале 400-4000см-1 регистрировали на спектрофотометрах «8ре-соМ-75 Ж» (Карл Цейсс) и иЯ-20.
Исследование реологических свойств. Исследование реологических свойств умеренно-
концентрированных растворов полимеров и комплекса проведено на ротационном вискозиметре «Реотест-2» в системе коаксиальных цилиндров в интервале напряжений 2-380 Па и скоростей сдвига от 1,5 до 1310 см-1 при различных температурах.
Обсуждение результатов
Синтезирован высокомолекулярный аналог противотуберкулезного препарата гидразида изоникотино-вой кислоты, содержащий 20,8 мол% остатков ГИНК, связанных с макромолекулами модифицированной №-КМЦ с альдиминной связью. Синтез основан на реакции конденсации ГИНК с диальдегидом карбокси-метилцеллюлозы (ДАКМЦ), полученным по периодатному окислению. В процессе химического модифицирования макромолекул №-КМЦ методом периодатного окисления происходит изменение конфигурационной структуры макромолекул №-КМЦ вследствие раскрытия пиранозного цикла, формирования разветвленных структур и прохождения химических процессов по схеме 1.
При этом структура №-КМЦ приобретает более усложненную, разветвленную и громоздкую конфигурационную структуру, которая также усложняется в процессе прививки к макромолекулам модифицированных №-КМЦ молекул ГИНК по схеме 2.
Схема 1
С0ЫЫ—ыы2
СЫ20СЫ2С00Ка -О.
0-
СЫ0 0ЫС
Ш20СЫ2С00Ка 0
0
Схема 2
Химический анализ, ИК-спектры и УФ-спектры показывают, что взаимодействие ДАКМЦ с ГИНК приводит к образованию связи -С=К-. ИК-спектральный анализ полимерной формы ГИНК свидетельствует о присоединении ГИНК к полимерной матрице №-КМЦ. В составе ИК-спектра имеются характеристические максимумы: 1720-1740 см-1 (-С=О в СН2-СОО- группы), 1570, 1620 см-1, относящееся к совмещенным валентным колебаниям С=С- и С=М-групп пиридинового цикла. В УФ-спектрограмме отмечены характерные максимумы поглощения при 262 нм, что доказывает образование С=М-связи.
В настоящей работе объектом исследования является №-КМЦ, используемая в качестве полимерной матрицы-носителя, с М„=90400 и со степенью замещения 85, по своей конформационной структуре относится к жесткоцепным макромолекулам и по своей природе является полианионом. Особый интерес представляет сравнение процессов течения водных растворов систем комплекса и №-КМЦ. Специфика реологического процесса обусловлена химическим строением макромолекул полисахарида, для которых особое значение имеет расположение функциональных групп в пиранозном кольце полимерной матрицы целлюлозы, определяющее специфическое поведение полианионных макромолекул №-КМЦ в водных системах, их взаимное отталкивание.
Для описания течения растворов полимеров использовались характеристики, получаемые в условиях сдвигового течения: логарифмические зависимости эффективной вязкости п от напряжения сдвига т: ^П=Щят). Графически указанная функция выражается кривой течения [5, 6].
Зависимость кривых течения водных растворов №-КМЦ и ее модифицированного производного комплекса в зависимости от температур приведена на рисунках 1, 2 в логарифмических координатах.
Кривые, приведенные на этих рисунках 1 и 2, характеризуют неньютоновское течение и имеют характер аномалии вязкого течения, свойственный псевдопластикам.
Рис. 1. Кривые течения водных растворов №-КМЦ:
1 - 25 °С; 2 - 40 °С; 3 - 55 °С; 4 - 70 °С
Рис. 2. Кривые течения водных растворов комплекса (3%) модифицированной №-КМЦ с ГИНК в зависимости от температур: 1 - 25 °С; 2 - 40 °С; 3 - 55 °С; 4 - 70 °С
Для умеренно-концентрированных 3% водных растворов №-КМЦ величины эффективных вязкостей весьма низки, и их аномалия в области структурной ветви не носит явно выраженного характера. Как известно [3], макромолекулы №-КМЦ обладают ионизированными группами, которые способствуют отталкиванию макроионов №-КМЦ друг от друга. Для эквиконцентрированных систем модифицированного комплексного производного №-КМЦ величины эффективных вязкостей существенно выше величин эффективных вязкостей эквиконцентрированных растворов №-КМЦ в области наибольшей ньютоновской и «структурной» ветви кривой течения. Для таких слабоструктурированных систем при достаточно высоких значениях скоростей сдвига вязкость, достигнув наименьшего значения, практически не меняется, асимптотически приближаясь к постоянной величине п«. При 70 °С межмолекулярные взаимодействия и структурирование этих систем ослабевают настолько, что системы по своему поведению приближаются к ньютоновским жидкостям, а их течение - к ньютоновскому.
Для исследованных систем растворов низкомолекулярного №-КМЦ и его комплексного модифицированного производного основной причиной аномалии вязкого течения является прогрессирующий распад структуры ассоциированных надмолекулярных образований в растворах природных полисахаридов по мере роста напряжений сдвига. Специфика концентрированных растворов исследованных модифицированных комплексных соединений №-КМЦ заключается в том, что в этих системах отдельные макромолекулы не могут перемещаться независимо друг от друга. В таких растворах образуется сложная пространственная система взаимодействующих разветвленных макромолекул, формируемых в процессе синтеза ДАКМЦ, и статистических надмолекулярных образований, которая и обусловливает ощутимо более высокую эффективную вязкость.
Для изученных систем растворов №-КМЦ и ее комплекса рассчитаны энергии активации вязкого течения по уравнению (1) [5, 6] в диапазоне температур 25-70 °С:
П = А • е , (1)
где ДЕ - энергия активации вязкого течения; Я - универсальная газовая постоянная; Т - абсолютная температура; А - константа.
Значения величин кажущейся энергии активации вязкого течения ДЕкаж, являющейся мерой интенсивности межмолекулярного взаимодействия макромолекул в растворах, а иначе говоря, косвенной характеристикой прочности структуры полимерных текучих систем, следующие: для раствора №-КМЦ: ДЕкаж= 26,81 кДж/моль; для раствора комплексного производного №-КМЦ с ГИНК: ДЕкаж= 38,29 кДж/моль.
Как видно из результатов, умеренно концентрированные водные растворы №-КМЦ характеризуются наименьшими величинами ДЕкаж, а значит, и наименьшей прочностью структуры раствора. Модификация сложной полимерной матрицы №-КМЦ в процессе периодатного окисления, сопровождаемого ростом размеров молекул и их разветвленности, и дальнейшим химическим связыванием модифицированных макромолекул с молекулами ГИНК с образованием сложных комплексных разветвленных структур, приводит к существенному изменению структуры их концентрированных водных растворов. Такие растворы с более сложными ассоциативными образованиями и зацеплениями характеризуются более высокой прочностью структуры.
Энергия активации вязкого течения, как показано в работах [5, 6], определяется величиной межмолеку-лярного взаимодействия и прочностью структурных образований систем растворов. Вклад в величину этого параметра имеют как образование «прочных» участков структуры в ассоциатах раствора, так и частота сетки зацеплений разветвленных участков в ассоциатах, сформировавшихся посредством связей разветвленных структур, а также флуктуационной сетки межассоциативных зацеплений в условиях вязкого течения.
Изучение структуры умеренно-концентрированных растворов №-КМЦ и ее производных наиболее интересно в аспекте оценки размеров ассоциативных образований систем, определяемых структурой полимерной матрицы. Были оценены величины «вязкостных объемов» V* или среднестатистических размеров кинетических единиц [7]. Величины V* являются качественной характеристикой, которая позволяет оценить подвижность структурных элементов и их размеры. V* рассчитывали по формуле (2):
у, _ 2К[Е/К - (1пп- 1п А -т) • Т] (2)
т
где К - константа Больцмана; Я - универсальная газовая постоянная; т - напряжение сдвига; Т - абсолютная температура, К; Ат - предэкспоненциальный множитель, имеющий смысл вязкости при бесконечно высокой температуре; Е - кажущаяся энергия активации вязкого течения, определяемая из тангенса угла наклона зависимости ^п= Д1/Т). Величиной Ат пренебрегают из-за очень малого значения.
Величины V* для растворов №-КМЦ и ее модифицированных комплексных производных приведены в таблице.
Как видно из таблицы, с увеличением температуры во всем диапазоне от 25-70 °С происходит увеличение величин V* для всех исследуемых образцов №-КМЦ и ее комплексов. Это объясняется тем, что с ростом температуры облегчается процесс разворачивания макромолекул, а также ускоряются межмолекуляр-ные взаимодействия, в результате которых образуются и перегруппировываются ассоциаты различного типа. При увеличении напряжений сдвига происходит постепенное механическое разрушение структурных надмолекулярных ассоциатов, тем больше, чем выше величины напряжений сдвига. Такое разрушение приводит к соответствующему уменьшению размеров ассоциатов.
Для водных растворов №-КМЦ величины V* имеют существенно меньшие значения по сравнению с растворами ее модифицированных комплексных производных. Производная целлюлозы, №-КМЦ является жесткоцепным полимером, в концентрированных водных растворах которого формируются малоподвижные и относительно большие по величине структурные элементы (V*). Величины «вязкостных объемов» V* для систем модифицированного комплексного производного №-КМЦ существенно выше величин V* немоди-фицированной №-КМЦ. Здесь важную роль играют природа и строение разветвленной полимерной модифицированной матрицы №-КМЦ и комплексообразующего лекарственного препарата ГИНК. Более высокие величины V* для комплекса определяется высокой степенью «сшивки» разветвленных структур в водных средах, более высокой интенсивностью межмолекулярных взаимодействий, а это, соответственно, приводит к возрастанию размеров ассоциативных структурных образований.
Таким образом, изучен синтез комплекса ГИНК и №-КМЦ, полученного путем модифицирования №-КМЦ и химического связывания модифицированной полимерной матрицы с ГИНК. Оценены структурные параметры комплекса. Исследованы реологические свойства и структурные характеристики умеренноконцентрированных водных растворов №-КМЦ и ее модифицированного комплексного производного с ГИНК. Показано, что системы растворов комплексов более структурированы вследствие более высокой степени зацепления разветвленных структур в водных средах, более высокой интенсивности межмолеку-лярных взаимодействий, что, соответственно, приводит к возрастанию размеров ассоциативных структурных образований и их прочности.
Изменение вязкостного объема V* и поперечного размера т от температуры и напряжения сдвига т для систем растворов №-КМЦ (1) и ее модифицированного комплексного производного (2)
т, Па Т, °С 1 2
V* 1023 , м3 т 109,м V* 1023 , м3 т 109,м
6,31 25 1152,6 225,9 1709,2 257,6
40 1209,0 229,5 1779,0 261,0
55 1258,8 232,6 1863,0 265,0
70 1314,0 235,9 2015,5 272,0
10,0 25 723,5 193,4 1082,3 221,2
40 762,9 196,8 1120,5 223,8
55 796,4 199,7 1175,8 227,3
70 835,7 202,9 1276,0 233,0
Список литературы
1. Тенцова А.И., Алюшен М.Т. Полимеры в фармации. М., 1985.
2. Нурмухамедов Ш., Наджимутдинов Ш., Усманов Х.У. // Доклады АН УзССР. 1974. №7. С. 35.
3. Петропавловский Г. А. Гидрофильные и частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификация путем химического сшивания целлюлозы. Л., 1988. 298 с.
4. Тураев А.С., Шомуратов Ш.А., Муродов Э.А., Назиров П. // Узбекский химический журнал. 2006. №2. С. 17-22.
5. Торнер Р.В. Теоретические основы переработки полимеров. М., 1977. 464 с.
6. Виноградов Г.В., Малкин А.Я. Реология полимеров. М., 1977. 44 с.
7. Калантарова Т. Д. Термодинамические характеристики и структурные особенности смесей полимеров на основе
поливинилпирролидона и метилцеллюлозы: дис. ... канд. хим. наук. Ташкент, 1997.
Поступило в редакцию 14 ноября 2007 г.
