CC BY
18
ХИМИЯ
УДК 547.856.1
СИНТЕЗ И ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ ГИДРОКСИФЕНИЛЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗ[4,5]ИМИДАЗОЛО-1,2,3,4,5, 6-ГЕКСАГИДРО[1,2-а]ХИНАЗОЛИНОВ
М. А. Ивонин, А. Х. А. Аль Фахдави, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько
Ивонин Максим Андреевич, аспирант кафедры органической и биоорганической химии Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, [email protected]
Сорокин Виталий Викторович, доктор химических наук, профессор кафедры органической и биоорганической химии Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, [email protected]
Кривенько Адель Павловна, доктор химических наук, профессор кафедры органической и биоорганической химии Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, [email protected]
Аль Фахдави Абдулхамид Хуссейн Абдуллах, магистрант Института химии, Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского, [email protected]
Трёхкомпонентная конденсация 2-аминобензимидазола, циклогексанона и гидроксилиро-ванных бензальдегидов протекает региоселективно с образованием новых потенциально биологически активных орто-фенилзамещенных гексагидробенз[4,5]имидазоло[1,2-a] хиназолинов, имеющих угловое сочленение колец и различное число и положение ги-дроксильных групп в фенильном заместителе. Особенностью орто-гидроксифенилза-мещённого продукта является наличие внутримолекулярной водородной связи между пространственно сближенными NH и OH группами. Установлена вероятная стадийность процесса посредствам встречного синтеза из альдимина и циклогексанона. Состав и строение продуктов подтверждены данными элементного анализа и ЯМР 1Н спектров. Ключевые слова: бензимидазолохиназолины, позиционные изомеры, ЯМР 1Н, ИК-спек-троскопия.
DOI: 10.18500/1816-9775-2018-18-1 -4-8
Многочисленные лекарственные препараты, применяемые в медицине, содержат бензимидазольный, хиназолиновый и пирими-диновый фрагменты, входящие в состав барбитуратов 1,3,5-триги-дроксипиримидина, обладающих снотворным, противосудорожным, наркотическим действием, витаминов группы В, коферментов и антибиотиков [1-4].
Синтез бензимидазолохиназолинов представлен в литературе [3, 5-8], но практически отсутствуют данные по построению систем, содержащих фенольные фрагменты, введение которых целесообразно для придания соединениям полезных свойств (дезинфицирующего, противогрибкового, для лечения заболеваний кожи, консервации лекарственных препаратов). Остаются открытыми вопросы путей синтеза данных соединений и изучения их фармакологической активности.
© Ивонин М. А., Аль Фахдави А. Х. А., Сорокин В. В., Кривенько А. П., 2018
М. А. Ивонин и др. Синтез и пути образования гидроксифенилзамещенных
С целью получения новых представителей ряда бензимидазолохиназолинов с различным числом и положением гидроксильных групп в альдегидной компоненте нами проведена трёхком-
понентная конденсация 2-аминобензимидазола, циклогексанона и гидроксилированных бензаль-дегидов - 3,4-дигидроксибензальдегида, 2-гид-роксибензальдегида,4-гидроксибензальдегида.
ын2 +
Я=ОН, Я^Я^Н (1); К=Я1=Н, Я2=ОН (2); Я=Н, Я^Я^ОН (3)
При кипячении эквимольных соотношений реагентов в течение 3 часов в К,К-диме-тилформамиде получены ранее неизвестные гидроксифенилбенз[4,5]имидазоло-1,2,3,4,5, 6-гексагидро[1,2-а]хиназолины 1—3, выходы которых колеблются от 25 до 82%; харак-
теристики последних представлены в табл. 1.
В отсутствие растворителя, даже при продолжительном нагреве (24 ч) при 120 °С, реакция не протекает и происходит осмоление реакционной смеси, вероятно, из-за высокой концентрации реагентов.
Таблица 1
Характеристики бензимидазологексагидрохиназолинов 1-3
Продукт реакции Т ,°С пл.' Найдено Вычислено, % Выход, %
С Н N
сси^оР 1 191-193 74,25 75,69 5,98 6,03 13,53 13,24 82
\__он осР4^ 2 190-192 75,35 75,24 5,66 5,61 13,84 13,86 25
ОС 3 193-195 72,32 72,07 5,88 5,71 12,86 12,61 55
Состав и строение гидроксифенилзаме-щенных бенз[4,5]имидазоло-1,2,3,4,5,6-гекса-гидро[1,2-а]хиназолинов 1-3 подтверждены данными элементного анализа, ЯМР 1Н спектров. В ЯМР 1Н спектрах имеются синглеты метино-вых протонов Н5 (6.22-6.59 м.д.), КЫ протонов
(9.02-11.91 м.д), мультиплеты протонов али-цикла (1.08-2.54 м.д.), бензольных колец (6.547.28 м.д.) и (7.10-8.18 м.д.), гидроксильных групп (8.16-10.29 м.д) (табл. 2). Положение двойной связи С4а-Ст подтверждается наличием синглета протона Н5.
Таблица 2
ЯМР спектры бензимидазологексагидрохиназолинов 1-3 (8, м.д.)
№ соединения NН (1Н, с) ОН (1Н, С) Н5 (1Н, с) С6Н4ОН (4Н, м) С6Н4 (имидаз., 4Н, м) (СН2)4 (8Н, м)
2 3 12 / \ _I 1) оР^ 11,91 10,29 6,24 7,40-7,69 7,12-6,87 2,54-1,89
2 3 2 10,00 9,14 6,59 8,18-7,75 7,59-7,28 2,31-1,08
2 3 1 /4 °н \_°н 9,02 9,18 8,16 6,22 7,48-7,10 6,92-6,54 2,23-1,10
Особенностью спектра соединения 1 является сдвиг сигнала протона NH в слабое поле (11.91 м.д.) по сравнению с продуктами 2,3 (9,02 и 10,00 м.д.), что можно объяснить наличием внутримолекулярной водородной связи между пространственно сближенными NH и OH группами. Вероятно, внутримолекулярная водородная связь обусловливает и наиболее высокий выход орто-гидроксифенилбензимидазологексагидро-хиназолина 1 (82%), поскольку способствует понижению растворимости этого продукта и выведению его из сферы реакции.
Подтверждением наличия ВВС (HN HO) являются данные, полученные с помощью метода молекулярной механики (ММ2) для потенциальной энергии молекул 1-3. Минимальной энергией обладает орто-гидроксифенилбензимидазоло-гексагидрохиназолин 1 (7.19 Ккал/моль), максимальной пара-гидроксифенилзамещенный аналог 2 (12.82 Ккал/моль). При оптимизации энергии молекулы 1 (MM2 Minimize) наблюдается сближение атомов водорода гидроксильной группы и атома азота пиримидинового кольца (HN'HO) с межъядерным расстоянием 1.70 А, что достаточно для образования водородной связи (рисунок).
Формирование бензимидазологексагидро-хиназолинов 1-3 в соответствии с литературны-
Оптимизированная геометрия орто-гидроксифенил-бензимидазологексагидрохиназолина 1 (метод молекулярной механики ММ2)
ми данными для близких по строению тетразо-логексагидрохиназолинов [9] можно представить через первоначальное образование альдимина А, его последующую конденсацию с циклогекса-ноном, азоциклизацию возникающего аминоке-тона В и дегидратацию (транс-элиминирование) интермедиата С (путь А):
М. А. Ивонин и др. Синтез и пути образования гидроксифенилзамещенных
Другой путь (путь В) реализуется лишь при последовательных двухкомпонентных реакциях и приводит к образованию линейно построенных бензимидазолохиназолинов [8] через первоначальную кротоновую конденсацию альдегида и циклогексанона, катализируемую основани-
ем (исходным аминоазолом), с образованием а,Р-непредельного кетона, его последующее взаимодействие с 2-аминобензимидазолом как 1,4-сопряженное присоединение и азоциклиза-цию возникающего аминокетона Б в линейный бензимидазолохиназолин Е:
Возможность промежуточного образования продукта конденсации циклогексанона с аминоазолом мы исключаем из-за меньшей карбонильной активности циклогексанона по сравнению с альдегидом.
С целью установления стадийности нами проведён двухстадийный встречный синтез на
toluene
у—NH2 _».
примере соединения 1 посредством взаимодействия предварительно синтезированного альдимина 4 (на основе салицилового альдегида и 2-аминобензимидазола) и циклогек-санона. При этом был получен ожидаемый бензимидазологексагидрохиназолин 1 с выходом 55%:
ОН
Константы продукта полностью совпадают с таковыми для соединения 1, полученного при трёхкомпонентной конденсации, что свидетельствует в пользу пути А. Полученные бензими-дазологексагидрохиназолины 1-3 также имеют угловое сочленение колец, как и их аналоги, синтезированные нами ранее [10].
Таким образом, трёхкомпонентная конденсация 2-аминобензимидазола, циклогексанона и гидроксилированных бензальдегидов явля-
85%
ется удобным способом синтеза имидазоло-1,2,3,4,5,6-гексагидро[1,2-а]хиназолинов, различающихся числом и положением гидроксильных групп в бензольном кольце.
Список литературы
1. Biggs-Houck J. E., Younai A., Shaw J. T. Recent advances in multicomponent reactions for diversity-oriented synthesis // Curr. Opin. Chem. Biol. 2010. № 14. P. 371-382.
2. Arikkatt S. D., Mathew B. V, Joseph J., Chandran M., Bhat A. R., KrishnakumarK. Pyrimidine derivatives and its biological potential - a review // Intern. J. Org. Bioorg. Chem. 2014. № 4. P. 1-5.
3. Lipson V. V., Desenko S. M., Shishkina S. V., Shiroboko-va M. G., Shishkin O. V., Orlov V. D. Cyclocondensation of 2-aminobenzimidazole with dimedone and its aryli-dene derivatives // Chem. of Heterocycl. Compounds. 2003. Vol. 39, iss. 8. P. 1041-1047.
4. Grover G., Kini S. G. Synthesis and evaluation of new quinazolone derivatives of nalidixic acid as potential antibacterial and antifungal agents // Eur. J. of Med. Chem. 2006. Vol. 41, № 4. P. 256-262.
5. Ravinder G.-P., Shuklachary K., Rajashaker B., Sudha-kar B.-K. A simple, convenient one-pot synthesis of [1,2,4]triazolo/benzimidazoloquinazolinone derivatives by using molecular iodine // Tetrahedron Lett. 2013. № 54. P. 2480-2483.
6. Maleki A., Ghamari N. Three-component one-pot procedure for the synthesis benzimidazoloquinazolinone derivatives in the presence of chitosan-supported metal nanocomposite as a green and reusable catalyst // Conference : ECSOC-17. 2013. P. 1-9. DOI: 10.3390/ecsoc-17-a034.
7. Petrova O. N., Zamigajlo L. L., Shishkina S. V., Shish-kin O. V., Lipson V. V. Multicomponent reaction of 2-ami-nobenzimidazole, arylglyoxals, and 1,3-cyclohexane-dione // Chem. Heterocycl. Compd. 2015. Vol. 51, № 4. P. 310-319.
8. Wendelin W., Gößnitzer E., El Ella D. Synthesis and Structure Elucidation of Pyrimidobenzimidazoles and Fused Derivatives Dodecahydrobenzimidazo-[2,1-b] quinazolines and Decahydrobenzimidazo-[2,1-b] benzo[h]quinazolines // Monatshefte für Chemie. 2000. Bd. 131, № 4. S. 353-374.
9. ВасильковаН. О., КривенькоА. П. Трёхкомпонентный синтез орто-фенилзамещенных тетразологексагидро-хиназолинов. Влияние орто-эффекта на соотношение позиционных изомеров // Международное научное издание SWorld : сб. науч. тр. Одесса, 2015. Т. 25, вып. 1. С. 4-7.
10. Ивонин М. А., Дымолазова Д. К., Сорокин В. В., Кривенько А. П. Синтез орто-Я-фенилбензимидазо логексагидрохиназолинов с угловым сочленением колец // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2016. Т. 16, вып. 4. С. 370-371.
Synthesis and Ways of Formation of Hydroxyphenyl Substituted Benz[4,5]imidazole-1,2,3,4,5,6-hexahydro[1,2-a]quinazolines
M. A. Ivonin, A. H. A. Al Fahdawi, V. V. Sorokin, A. P. Kriven'ko
Maxim A. Ivonin, ORCID 0000-0003-1379-704X, Saratov State University, 83, Astrakhanskaya Str., Saratov, 410012, Russia, ivonin.m@ list.ru
Vitaliy V. Sorokin, ORCID 0000-0002-5861-3307, Saratov State University, 83, Astrakhanskaya Str., Saratov, 410012, Russia, sorokinvv@ info.sgu.ru
Adel' P. Kriven'ko, ORCID 0000-0003-3277-4556, Saratov State University, 83, Astrakhanskaya Str., Saratov, 410012, Russia, krivenko@ info.sgu.ru
Abdulhamid H. A. Al Fahdawi, ORCID 0000-0001-6114-0259, Saratov State University, 83, Astrakhanskaya Str., Saratov, 410012, Russia, [email protected]
To synthesize new potentially biologically active benzimidazoloquina-zolines, a three-component condensation of 2-aminobenzimidazole, cyclohexanone and hydroxylatedbenzaldehydes was studied. The reaction proceeds regioselectively when the equimolar ratios of the reagents are boiled for 3 hours in N,N-dimethylformamide and is accompanied by the formation of ortho-phenyl substituted hexahydrobenz[4,5]imidazolo [1,2-a]quinazolines having an angular articulation of the rings and a different number and position of hydroxyl groups in the phenyl substituent. The peculiarity of the ortho-hydroxyphenyl-substituted product is the presence of an intramolecular hydrogen bond between the spatially approximated NH and OH groups, which is confirmed by the shift of the proton NH signal to a weak field in the 1H NMR spectrum and data obtained with the molecular mechanics method (MM2). The probable stadial-ity of the process is established by means of oncoming synthesis, the interaction of the previously synthesized aldimine (based on salicylaldehyde and 2-aminobenzimidazole) and cyclohexanone. The composition and structure of hydroxyphenyl-substituted benz[4,5]imidazolo-1,2,3,4,5,6-hexahydro[1,2-a] quinazolines was confirmed by elemental analysis and NMR 1H spectra in which there are singlets of methine protons H5 (6.22-6.59 ppm), NH protons (9.02-11.91 ppm), multiplets of alicyclic protons (1.08-2.54 ppm), benzene rings (6.54-7.28 ppm) and (7.10-8.18 ppm), hydroxyl groups (8.16-10.29 ppm).
Key words: benzimidazoquinazolines, positional isomers, MM2 method, NMR 1H spectroscopy.
Образец для цитирования:
Ивонин М. А., Аль Фахдави А. Х. А., Сорокин В. В., Кривенько А. П. Синтез и пути образования гидроксифенил-замещенных бенз[4,5]имидазоло-1,2,3,4,5,6-гексагидро[1,2-а]хиназолинов // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2018. Т. 18, вып. 1. С. 4-8. DOI: 10.18500/1816-9775-2018-18-1-4-8.
Ote this article as:
Ivonin M. A., Al Fahdawi A. H. A., Sorokin V. V., Kriven'ko A. P. Synthesis and Ways of Formation of Hydroxyphenyl Substituted Benz[4,5]imidazole-1,2,3,4,5,6-hexahydro[1,2-a]quinazolines. Izv. Saratov Univ. (N.S.), Ser. Chemistry. Biology. Ecology, 2018, vol. 18, iss. 1, pp. 4-8 (in Russian). DOI: 10.18500/1816-9775-2018-18-1-4-8.
