CC BY
25
Вестник Ка^НМУ №1-2018
G.O. Ustenova, A.L. Akhelova, A.A. Nurlanova, A.N. Ruzuvanova
Asfendiyarov Kazakh National Medical University
THE RULES FOR COLLECTING, PREPARING AND STORING MEDICINAL PLANT RAW MATERIALS
OF ORTHILIA SECUNDA
Resume: The article presents the rules for collecting, preparing and storing medicinal plant raw materials of Orthiliasecunda. A literature review on the dynamics of accumulation of flavonoids in the aerial part of the orthiliasecundaone at the first stage - the beginning of flowering (June-July) was conducted.
Keywords: Orthiliasecunda, collection, procurement, storage, flavonoids, technological scheme.
УДК 615.28:542.951.1:661:185.222.13:547.853.3:547.732
Е.В. Ткаченко1, С.Н. Губарь1, И.А. Журавель2, У.М. Датхаев3, К.С. Жакипбеков3
1Националъный фармацевтический университет, г. Харьков, Украина 2Харъковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина 3Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, г. Алматы, Казахстан
СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ АМИДОВ 2,4-ДИОКСО-1,4-ДИГИДРО-2Н-ТИЕНО
[3,2-d] ПИРИМИДИН-3-ИЛ) КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Были синтезированы 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил)карбоновые кислоты окислением соответствующих 2-тиоксо производных тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил-карбоновых кислот раствором пероксида водорода в щелочной среде. Амидированием полученных карбоновых кислот с использованием N, N'-карбодиимидазола с первичными и вторичными аминами ситезированы целевые N-замещенные амиды 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3-карбоновых кислот. Противомикробную активность полученных соединений изучали методом диффузии в агар. Исследованные целевые N-замещенные амиды 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3-карбоновых кислот оказались активными по отношению к штаммам Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis.
Ключевые слова: тиофен; пиримидин; ароматические соединения; амиды; противомикробные средства.
Актуальность проблемы. Эффективным направлением создания новых биологически активных веществ является конструирование и синтез гетероциклов, содержащих в своей структуре фармакофоры различной
гетероциклического природы. Соединение в одной молекуле тиофенового и пиримидинового цикла приводит к расширению спектра фармакологической активности. Так, среди производных тиено[3,2^]пиримидина найдены соединения, описаные как противомикробные и противовирусные [1, 2, 3, 4, 5] анальгезирующие и противовоспалительные [6], противоопухолевые [7, 8, 9], противопаразитарные [10, 11] средства, вещества для лечения нейродегенеративных заболеваний [12], лечения ожирения [13]. Поэтому синтез и изучение протимикробного действия производных тиено[3,2-d]пиримидина является актуальным.
Цель исследования. Оптимизация путей синтеза и исследование противомикробной активности N-замещенные амиды 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3-карбоновых кислот.
Материалы и методы исследования. Все реагенты и растворители были получены из коммерческих источников. Температуры плавления были получены на устройстве Buchi B-520. 1Н ЯМР-спектры регистрировали спектрометром Bruker 170 Avance на частоте 200 МГц, 500 МГц (ДМСО^б); TMS использовался как внутренний стандарт; химические сдвиги были приведены в шкале 6 (м.д.). ТСХ проводили на алюминиевых пластинах, покрытых силикагелем (Merck, Kiesgel 60 F-254). Элементный анализ (N) осуществляли на приборе Euro EA-3000 фирмы EuroVector.
Методика синтеза (2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-d]пиримидин-3-ил) карбоновых кислот 2 (а, b) описана нами в литературе [1].
(2,4-Диоксо-1,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-й]пиримидин-3-ил)этановая кислота 2 (а) Выход 70%. Тпл. 168-1705С. 1Н NMR, 5, ppm: 13.02 s (1Н, ОН); 11.80 s (1Н, NH); 8.08 d (1H, Н6);
6.94 d (1H, Н7); 4.50 s (2Н, СН2) Анал. для C8H6N2O4S: расч. N, 12.38; эксп. N, 12.39.
(2,4-Диоксо-1,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-^пиримидин-3-ил)пропановая кислота 2 (b). Выход 60%. Тпл. 192-194°С. Щ NMR, 5, ppm: 11.80 s (1Н, NH); 8.02 d (1H, Н6); 6.92 d (1H, Н7); 4.02-4.10 m (2Н, СН2); 3.20 s (1Н, ОН in exchange); 2.32-2.40 m (2Н, CH2). Анал. для C9H8N2O4S: расч. N, 11.66; эксп. N, 11.74. Амиды (2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-тиено[3,2^]пиримидин-3-ил)карбоновых кислот 3 (а-h) синтезированы за методикой, описаной ранее [14].
Изучение антимикробной активности. В соответствии с рекомендациями ВОЗ [15, 16] для оценки активности тестируемых соединений использовали тест-штаммы Staphylococcus aureus ATCC 25923, Esherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Proteus vulgaris ATCC 4636, Bacillis subtilis ATCC 6633, Candida albicans ATCC 653/885. Микробное нагрузка составляла 107 микробных клеток на 1 мл среды и устанавливалась по стандарту McFarland. Культуры выдерживают в течение 18-24 ч при 36SC ± 1SC. Для исследований использовали агар Мюллера-Хинтон (Дагестанский НИИ питательных сред). Соединения вводили методом диффузии в агар (лунками) в виде раствора в ДМСО в концентрации 100 мкг/мл в объеме 0,3 мл. При оценке новых антибактериальных веществ, а также при изучении антибиотикорезистентности штаммов применяли критерии размера зон задержки роста микроорганизмов вокруг лунки.
Результат исследования. Наличие в структуре синтезированных нами ранее [14] 4-оксо-2-тиоксо-1,4-дигидро-тиено[3,2^]пиримидин-3-карбоновых кислот 1 (а, b) тиоамидного фрагмента предоставляет возможность проведения серии химических превращений с участием атома серы. Мы остановили свое внимание на реакции окисления соединений 1 (а, b) раствором пероксида водорода в щелочной среде (схема 1). Структура полученных соединений 2 (а, b) подтверждена данными 1Н ЯМР-спектроскопии и данными элементного анализа,
Vestnik KazNMU №1-2018
чистота подтверждена методом тонкослойной хроматографии. Так, 1Н ЯМР-спектры кислот 2 (а, Ь) характеризуются наличием сигналов протонов тиофенового кольца в виде двух дублетных сигналов протонов Н-6 (6 8.02-8.08 м.д.) и Н-7 (6 6.92-6.94 м.д.). Сигнал протона карбоксильной группы соединения 2 (а) находится в области слабых полей и проявляется в виде уширеного синглета при 6 13.02 м.д., сигнал протона карбоксильной группы соединения 2 (Ь) не проявляются за счет обмена с растворителем. Сигнал протона NH-группы - в виде синглета при 6 11.80 м.д. Мультиплетность и расположение сигналов
остальных протонов полностью соответствуют предложенной структуре соединений.
Амидирование 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-
d]пиримидин-3-карбоновых кислот 2 (а, Ь) проводили с использованием N №-карбодиимидазола с первичными и вторичными аминами, что позволило получить целевые амиды 3 (а-Щ с высокими выходами (68-90%) (схема 1). 1Н ЯМР-спектры соединений 3 (а-^ №) характеризуются наличием сигнала протона амидной группы в области 6 7.82-10.00 м.д. соответствующей мультиплетности (таблица 1, 2).
oOY
\JL Л,
'S
1(a, b)
0 Orv
N
N^O H
Rj _ H, CH3
R = Alk, Ar, CH2Ar, C^CH2Ar A = CH2, (CH2)2
Рисунок 1
Таблица 1 - Физико-химические характеристики N-замещенных амидов 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-3-
№ спол. А Ri R2 Молекулярная формула М.м. N, % расч./ эксп. Тпл., °С Выход,%
3 (а) СН2 H 4-CH3-C6H4 Cl5HlзNз0зS 315.35 13.32 13.33 >300 78
3 (b) СН2 H 4-CH3O-C6H4 Cl5HlзNзO4S 331.35 12.68 12.69 >300 80
3 (c) СН2 H 3-indolilfCH2)2 Cl8Hl6N4OзS 368.42 15.21 15.22 278-280 68
3 (d) (СН2)2 H 4-Cl-C6H4fCH2)2 Cl7Hl6aNзOзS 377.85 11.12 11.12 241-243 87
3 (e) (СН2)2 CH3 Bn Cl7Hl7NзOзS 343.41 12.24 12.25 193-195 85
3 (f) (СН2)2 H PhEt Cl7Hl7NзOзS 343.41 12.24 12.25 231-233 90
3 (g) (СН2)2 H Bn Cl6Hl5NзOзS 329.38 12.76 12.77 221-223 86
3 (h) (СН2)2 H 4-MeO-C6H4CH2 Cl7Hl7NзO4S 359.41 11.69 11.70 224-226 78
Таблица 2 - Данные Ш ЯМР-спектров 3 (а-h)
№ Химический сдвиг, 8, м.д.
в-ва NH Алифатические протоны Ароматические протоны
3 (а) 11.80 (1H, с., NH) 10.00 (1H, с., CONH) 4.40 (2Н, с., ^ШСО) 2.21 (3Н, е., СНз) 8.10 (1Н, д., тиофен-Н6) 6.90 (1Н, д., тиофен-Н7) 7.10+7.40 (4Н, д.+ д., Аг-Н)
3 (b) 11.80 (1H, с., NH) 10.00 (1H, с., CONH) 4.40 (2Н, с., ^ШСО) 3.70 (3Н, е., ОСНз) 8.02 (1Н, д., тиофен-Н6) 7.00 (1Н, д., тиофен-Н7) 6.90+7.40 (4Н, д.+ д., Аг-Н)
3 (c) 11.62 (1H, с., NH) 10.60 (1H, c., NH индол) 8.10 (1H, т., CONH) 4.40 (2Н, с., ^Н2СО) 3.25-3.28 (2Н, м., NНCH2CH2Индол) 2.60-2.64 (2Н, м., NНCH2CH2Индол) 8.02 (1Н, д., тиофен-Н6) 6.90 (1Н, д., тиофен-Н7) 6.92-7.10+7.30+7.52 (5Н, м.+д.+ д., индол-Н)
3 (d) 11.62 (1H, с., NH) 7.82 (1Н,т., CONH) 4.02-4.05 (2Н, м., ^ШСШСО) 2.60-2.64 (2Н, м., NCH2CH2C0) 3.20-3.24 (2Н, м., CONНCH2CH2Ar) 2.20-2.25 (2Н, м., CONНCH2CH2Ar) 8.02 (1Н, д., тиофен-Н6) 7.00 (1Н, д., тиофен-Н7) 7.20-7.27 (4Н, кв., Аг-Н)
Вестник Ка^ЖМУ №1-2018
3 (e) 11.80 (1H, с., NH) 4.40-4.42 (2H, м., NCH2CH2CO) 2.60-2.64 (2H, м., NCH2CH2C0) 4.10-4.20 (2H, м., CONCH2Ar) 2.80 (3H, c., CONCH3) 8.02 [1H, д., тиофен-Н6) 6.92 [1H, д., тиофен-Н7) 7.10-7.40 (5H, м., Ar-H)
3 (f) 11.80 (1H, с., NH) 7.82 (1H, т., CONH) 4.12-4.20 (2H, м., NCH2CH2CO) 2.60-2.64 (2H, м., NCH2CH2C0) 3.20-3.24 (2H, м., CONHCH2CH2Ph) 2.20-2.25 (2H, м., CONHCfeCfePh) 8.02 [1H, д., тиофен-Н6) 6.92 [1H, д., тиофен-Н7) 7.20-7.27 (5H, м., Ar-H)
3 (g) 11.80 (1H, с., NH) 8.30 (1H, т., CONH) 4.12-4.20 (2H, м., NCH2CH2CO) 2.42-2.46 (2H, м., NCH2CH2C0) 4.00-4.05 (2H, м., CONHCH2Ph) 8.02 [1H, д., тиофен-Н6) 6.92 [1H, д., тиофен-Н7) 7.20-7.27 (5H, м., Ar-H)
3 (h) 11.62 (1H, с., NH) 8.20 (1H, т., CONH) 4.10-4.20 (2H, м., NCH2CH2CO) 2.50-2.55 (2H, м., NCH2CH2C0) 4.10-4.20 (2H, м., CONHCHAr) 3.70 (3H, c., OCH3) 8.02 [1H, д., тиофен-Н6) 6.92 [1H, д., тиофен-Н7) 7.20-7.27 (5H, м., Ar-H)
С целью поиска биологически активных веществ в ряду N замещенных амидов 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-3-карбоновых кислот 3 (а-h) проведено изучение противомикробного действия синтезированных соединений.
Противомикробной активностью соединений 3 (а^) изучали методом диффузии в агар. Антибактериальную активность оценивали путем измерения зон задержки роста соответствующего микроорганизма [15, 16]. При оценке противомикробной активности полученных соединений, а также при исследовании антибиотикотрезистентных штаммов применяли следующие критерии:
- отсутствие зоны задержки роста микроорганизма, а также задержка зоны, не превышающая 10 мм, указывают на отсутствие чувствительности микроорганизмов к соединению или недостаточной его концентрации;
- зона задержки роста диаметром 10-15 мм указывает на малую чувствительность культуры микроорганизма к исследуемой концентрации вещества;
- зона задержки роста диаметром 15-25 мм расцениваются как показатель чувствительности микроорганизма к исследуемому веществу; диаметр зоны задержки роста, который превышает 25 мм, свидетельствует о высокой чувствительности микроорганизмов к рассматриваемым веществам.
Данные результатов исследования противомикробной активности исследуемых образцов приведены в таблице 3. Следует отметить, что все из исследованных соединений 3 (а-h) активны по отношению к Staphylococcus aureus, Basillus subtilis. К штамму Escherichia coli высокую активность имеют соединения 3 (b-e). Самый высокий показатель противомикробного действия имеет n-метоксибензиламид 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-3-этановой кислоты 3 (b). Соединения 3 (a, f-h) показали слабое противомикробное действие по отношению к штаммам Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. Все исследованные соединения 3 (а-h) проявили слабое противогрибковое действие по отношению к Candida aibicans и отсутствие противомикробного действия по отношению к Proteus vulgaris.
Таблица 3 - Противомикробное действие соединений 3 (а-h)
№ в-ва Диаметры зон задержки роста* количество повторов исследований n=3
Staphylococcus aureus АТСС 25923 Escherichia coli АТСС25922 Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 Proteus vulgaris ATCC 4636 Basillus subtilis АТСС 6633 Candida aibicans ATCC 653/885
3 (а) ++ - - - ++ +
3 (b) ++ +++ ++ - ++ +
3 (c) ++ ++ ++ - ++ +
3 (d) ++ ++ ++ - ++ +
3 (e) ++ ++ ++ - ++ +
3 (f) ++ + + - ++ +
3 (g) ++ + + - ++ +
3 (h) ++ + + - ++ +
ДМСО + - - - + -
* - - диаметр зоны задержки роста до 10 мм; + - диаметр зоны задержки роста - 10-15 мм; ++ - диаметр зоны задержки роста -15-25мм; +++ - диаметр зоны задержки роста - более 25мм.
Выводы. Новые ^замещенные амиды 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-3-карбоновых кислот были синтезированы и исследованы на противомикробную активность. Было установлено, что все полученные
соединения активны против штаммов Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis.
Конфликт интересов: Авторы данной статьи подтверждают отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Vestnik KazNMU №1-2018
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Tkachenko O.V., Vlasov S.V., Kovalenko S.M., Zhuravel' I.O., Chernykh V.P. Synthesis and antimicrobial activity 1-n-alkylated derivatives of 3-N-substituted 1H-thieno[3,2-d]pirimidine-2,4-diones // Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. - 2013. - Vol. 11, Iss. 4 (44). - P. 15-21.
2 Ткаченко Е.В., Власов С.В., Журавель И.А., Коваленко С.Н., Черных В.П. Синтез и противомикробная активность 2-алкилтио-3-^ замещенных тиено[3,2^]пиримидин-4(3Щ-онов // Научные ведомости БелГУ. Медицина Фармация. - 2013. - № 25(168), Вып. 24/1. - С. 131-138.
3 Manish S., Khyati P., Hansa P. Synthesis of thiazolidinones and azetidinones from hydrazinothieno[3,2-d]pyrimidines as potential antimicrobial agents // Indian J. Chem. Section B. - 1998. - Vol. 37В, №1. - P. 73-77.
4 Kang D., Fang Z., Huang B., Lu X. et al. Structure-Based Optimization of Thiophene[3,2-d]pyrimidine Derivatives as Potent HIV-1 Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors with Improved Potency against Resistance-Associated Variants // J. Med. Chem. - 2017. -Vol. 60, Iss. 10. - P. 4424-4443.
5 Kang D., Fang Z., Li Z. et al. Design, Synthesis, and Evaluation of Thiophene[3,2-d]pyrimidine Derivatives as HIV-1 Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors with Significantly Improved Drug Resistance Profiles // J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 59, Iss. 17. - P. 7991-8007.
6 Muraokaa T., Nakamurab M., Nishiharaa M. et al. Discovery of a potent and highly selective transforming growth factor в receptor-associated kinase 1 (TAK1) inhibitor by structure based drug design (SBDD) // Bioorg. Med. Chem. - 2016. - Vol. 24, Iss. 18. - P. 42064217.
7 Kurasawa O., Oguro Y., Miyazaki T., et al. Identification of a new class of potent Cdc7 inhibitors designed by putative pharmacophore model: Synthesis and biological evaluation of 2,3-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4(1H)-ones // Bioorg. Med. Chem. - 2017. - Vol. 25, Iss. 7. - P. 2133-2147.
8 Zhan M., Deng Y., Zhao L. et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Dimorpholine Substituted Thienopyrimidines as Potential Class I PI3K/mTOR Dual Inhibitors // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60, Iss. 9. - P. 4023-4035.
9 Liu Z., Wang Y., Lin H. et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives containing diaryl urea moiety as potent antitumor agents // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 85, Iss. 5. - P. 215-227.
10 A. Cohena. P. Suzanneb, J.-Ch. Lancelot et al. Discovery of new thienopyrimidinone derivatives displaying antimalarial properties toward both erythrocytic and hepatic stages of Plasmodium // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 95. - P. 16-28.
11 Gonzalez Cabrera D., Douelle F., Manach C. et al. Structure - Activity Relationship Studies of Orally Active Antimalarial 2,4-Diamino-thienopyrimidines // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58, Iss. 18. - P. 7572-7579.
12 Dyck B., Branstetter B., Gharbaoui T. et al. Discovery of Selective Phosphodiesterase 1 Inhibitors with Memory Enhancing Properties // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60, Iss. 8. - P. 3472-3483.
13 Ahmad S., Washburn W.N., Hernandez A.S. et al. Synthesis and Antiobesity Properties of 6-(4-Chlorophenyl)-3-(4-((3,3-difluoro-1-hydroxycyclobutyl)methoxy)-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one (BMS-814580): A Highly Efficacious Melanin Concentrating Hormone Receptor 1 (MCHR1) Inhibitor // J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 59, Iss. 19. - P. 8848-8858.
14 Ivachtchenko Al., Kovalenko S., Tkachenko O.V., Parkhomenko O. Synthesis of Substituted Thienopyrimidine-4-ones // J. Comb. Chem. -2004. - Vol. 6, Iss. 4. - P. 573-583.
15 Бактерюлопчний контроль поживних середовищ. 1нформацшний лист МОЗ Украши №05.4.1/1670. - Кш'в: 2001. - 48 с.
16 Методичш рекомендацп «Вивчення специфiчноl активносл антимжробних лжарських засобiв». - Кш'в: 2004. - 38 с.
Е.В. Ткаченко, С.Н. Губарь, И.А. Журавель, У.М. Датхаев, К.С. Жакипбеков
2,4-ДИОКСО-1,4-ДИГИДРО-2Н-ТИЕНО[3,2^]ПИРИМИДИН-3-ИЛ)КАРБОН ЦЫШЦЫЛДАРЫ АМИДТЕР1НЩ СИНТЕЗ1 МЕН МИКРОБЦА ЦАРСЫ БЕЛСЕНД1Л1Г1
Ty^^ Сытш ортада сутеп пероксидi ерiтiндiсiмен 2-тиоксо производных тиено[3,2^]пиримидин-3-ил-карбон ;ышк;ылдарына сэйкес келетш тотыгы реакциясын пайдалану ар;ылы 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-тиено[3,2^]пиримидин-3-ил)карбон ;ыш;ылдары синтезделдь Сонымен ;атар N, N'-карбодиимидазол ар;ылы бiрiншiлiк жэне екшшыж аминдермен алынган карбон ;ыш;ылдарын амидирлеу кемепмен 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-3-карбон ;ышк;ылдарыныц багытты N-алмастырылган амидтерi синтезделдь Алынган ;осылыстардыц микроб;а ;арсы белсендшп агардагы диффузия эдiсiмен зерттелшдь Зерттелшген 2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2^]пиримидин-3-карбон ;ышк;ылдарыныц багытты N-алмастырылган амидтерi Staphylococcus aureus жэне Bacillus subtilis штаммдарына ;атысты белсендшж танытты. TY^^ii сездер: тиофен, пиримидин, ароматты ;осылыстар, амидтер, микроб;а ;арсы заттар.
O.V. Tkachenko, S.M. Gubar, I.O. Zhuravel, U.M. Datkhayev, K.S. Zhakipbekov
SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF AMIDES OF 2,4-DIOXO-1,4-DIHYDRO-2H-THIENO [3,2-D]
PYRIMIDIN-3-YL)CARBOXYLIC ACIDS
Resume: 2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)carboxylic acids were synthesized by oxidation of the corresponding 2-thioxo derivatives of thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl-carboxylic acids with a solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium. The desired N-substituted amides of 2,4-dioxo-1,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine-3-carboxylic acids have been synthesized by amidation of the carboxylic acids obtained using N, N'-carbodiimidazole with primary and secondary amines. The antimicrobial activity of the compounds obtained was studied by diffusion into agar. The target N-substituted amides 2,4-dioxo-1,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine-3-carboxylic acid were found to be active against strains of Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis. Keywords: thiophene; pyrimidine; aromatic compounds; amides; antimicrobial agents.
