CC BY
11Бюллетень науки и практики /Bulletin of Science and Practice Т. 7. №12. 2021
https://www.bulletennauki.com https://doi.org/10.33619/2414-2948/73
УДК 547.853.3:519.876.5 https://doi.org/10.33619/2414-2948/73/02
AGRIS Q05
СИНТЕЗ И ПРОГНОЗ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[4,5]ТИЕНО[2,3-
D]ПИРИМИДИН-4(3H)-ОНА
©Чиряпкин А. С., ORCID: 0000-0001-8207-2953, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Пятигорск, Россия, alexey.chiriapkin@yandex.ru ©Кодониди И. П., ORCID: 0000-0003-1333-3472, д-р фармацевт. наук, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Пятигорск, Россия, kodonidiip@mail.ru ©Ивченко А. В., ORCID: 0000-0002-9339-498X, канд. фармацевт. наук, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Пятигорск, Россия, a. v. ivchenko@pmedpharm. ru ©Смирнова Л. П., ORCID: 0000-0002-1151-925X, канд. фармацевт. наук, Волгоградский государственный медицинский университет, г. Пятигорск, Россия, LPSmirnova1@yandex.ru
SYNTHESIS AND PROGNOSIS OF ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY OF 2-SUBSTITUTED 5,6,7,8-TETRAHYDROBENZO[4,5]THIENO[2,3-D]PYRIMIDINE-4(3H)-
ONE
©Chiriapkin A., ORCID: 0000-0001-8207-2953, Volgograd State Medical University, Pyatigorsk, Russia, alexey.chiriapkin@yandex.ru ©Kodonidi I., ORCID: 0000-0003-1333-3472, Dr. habil., Volgograd State Medical University,
Pyatigorsk, Russia, kodonidiip@mail.ru ©Ivchenko A., ORCID: 0000-0002-9339-498X, Ph.D., Volgograd State Medical University,
Pyatigorsk, Russia, a.v.ivchenko@pmedpharm.ru ©Smirnova L., ORCID: 0000-0002-1151-925X, PhD., Volgograd State Medical University,
Pyatigorsk, Russia, LPSmirnova1@yandex.ru
Аннотация. В статье приводятся модифицированный метод синтеза 2-замещенных 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3^]пиримидин-4(3Я)-она и прогноз их противовоспалительной активности. Предложенная методика получения производных тетрагидротиенопиримидина является препаративно эффективной и простой. Их синтез осуществлялся путем гетероциклизации азометиновых производных 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида в среде ледяной уксусной кислоты при каталитическом добавлении диметилсульфоксида. Предварительный прогноз противовоспалительной активности in silico позволили выявить наиболее перспективные соединения. Из них наибольший интерес может представлять структура 4b, содержащая 2-гидроксифенильный фрагмент во втором положении пиримидин-4(3Н)-она. Представляется целесообразным дальнейшее исследование спектра биологической активности изучаемых соединений.
Abstract. The article presents a modified method for the synthesis of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-one and the predict of their anti-inflammatory activity. The proposed method for obtaining tetrahydrothienopyrimidine derivatives is preparatively effective and simple. Their synthesis was carried out by heterocyclization of azomethine derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide in the medium of glacial acetic
Бюллетень науки и практики /Bulletin of Science and Practice Т. 7. №12. 2021
https://www.bulletennauki.com https://doi.org/10.33619/2414-2948/73
acid with the catalytic addition of dimethyl sulfoxide. Preliminary prognosis of anti -inflammatory activity in silico method allowed us to identify the most promising compounds. Of these, the 4b structure containing a 2-hydroxyphenyl fragment in the second position of pyrimidine-4(3^)-one may be of the greatest interest. It seems appropriate to further study the spectrum of biological activity of the studied compounds.
Ключевые слова: in silico, прогноз, молекулярный докинг, ЦОГ-2, азометины, тетрагидротиенопиримидины, синтез, противовоспалительная активность.
Keywords: in silico, predict, molecular docking, COX 2, azomethines, tetrahydrothienopyrimidines, synthesis, anti-inflammatory activity.
Введение
Поиск новых соединений, обладающих высокой эффективностью и низкой токсичностью, является основополагающим направлением разработки новых лекарственных средств. Перспективным центроидом для дизайна биологически активных соединений является ядро пиримидинона, так этот субструктурный фрагмент входит в различные эндогенные соединения, например, азотистые основания и витамины группы В. Производные пиримидинона используют для лечения инфекционных, онкологических, неврологических заболеваний и многих других патологических процессов [1].
Данные фармакологических исследований свидетельствуют о возможности применения тетрагидротиенопиримидинов для лечения рака предстательной железы [2], толстой кишки человека [3] и молочных желез [4]. Также они могут ингибировать продукцию медиаторов воспаления [5]. Некоторые производные тетрагидробензотиенопиримидина проявляли выраженную антимикробную активность [6].
В современных публикациях приводятся результаты исследований, в которых показано, что ядро тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3^]пиримидина может служить центроидом для разработки противомалярийных средств [7]. Азометиновые производные 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида являются менее изученным классом органических соединений, так как их не выделяют в качестве интермедиатов в процессе синтеза 2-замещенных 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3^]пиримидин-4(3Н)-она. Они могут ингибировать протеинкиназу G из Mycobacterium tuberculosis [8] и фактор роста фибробластов [9], проявлять антибактериальные свойства [10].
Таким образом поиск биологически активных соединений среди производных тетрагидротиенопиримидинона и их ациклических предшественников является актуальным и целесообразным направлением создания новых эффективных и безопасных нестероидных противовоспалительных средств.
Материалы и методы исследования
В качестве объектов исследования выступают 2-замещенные 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3^]пиримидин-4(3Н)-она.
Молекулярный докинг осуществлялся с использованием программы Autodock 4.0 [11]. Молекулярное моделирование проводилось с учетом конформационной подвижности лигандов, торсионные углы которых были установлены в данной программе. Атомные заряды моделируемой системы рассчитаны алгоритмом гастейгера (Gasteiger algorithm) с учетом только полярных атомов водорода. Энергия лиганд-ферментного взаимодействия
Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice Т. 7. №12. 2021
https://www.bulletennauki.com https://doi.org/10.33619/2414-2948/73
вычислялась ламарковской скоринговой функцией (Lamarckian GA 4.2). Для расчета энергии взаимодействия с ферментом генерировалось 200 энергетически выгодных конформаций исследуемых структур с целью поиска устойчивого молекулярного комплекса с ЦОГ2. Расстояние между точками сетки составляло 0,375 ангстрема. Прогноз противовоспалительной активности проводился с использованием человеческой циклооксогеназа 2-го типа с идентификационным номером 5IKT [12]. В этом комплексе находится ингибитор данного фермента — толфенамовая кислота. Областью вычислительного эксперимента является куб, центр которого находится по следующим координатам: x = 165,42, y = 185,74, z = 192,38. Количество точек в измерениях по осям x, y и z равно 46.
Виртуальные структуры исследуемых соединений были построены в программе HyperChem 8.0.4, а затем геометрически оптимизированы методом молекулярной механики с использованием метода MM+ [13]. Окончательная оптимизация геометрии виртуальных структур была рассчитана в программе ORCA 4.1 с использованием метода теории функционала плотности (UB3LYP) и базового набора 6-311G**. Преобразование формата hin в pdb, необходимое для молекулярного моделирования, было выполнено в программе Open Babel 2.4.1.
1Н ЯМР-спектры регистрировали на приборе Bruker Avance III 400 МГЦ с датчиком CryoProbe Prodigy (Bruker, Германия).
Общая методика синтеза азометиновых производных 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида.
В 30 мл безводного этанола растворяют 0,01 молям (1,96 г) 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида и частями добавляют эквимолекулярное количество соответствующего альдегида (2) (в случае соединения 3е 0,012 моля). Далее реакционную смесь кипятили в течение 30-60 минут. Полноту прохождения реакции контролировали ТСХ. После охлаждения реакционной среды образуется осадок, который отфильтровывают и промывают этанолом. В случае 2-[(4-Гидрокси-3-метоксифенил)метиленамино]-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиофен-3-карбоксамид полученный продукт дополнительно осаждают водой. Очищают продукты реакции перекристаллизацией из этанола. Характеристики полученных соединений приведены по следующей ссылке [14].
Общая методика синтеза 2-замещенных 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она. В 10-30 мл ледяной уксусной кислоты при кипячении растворяют 0,08 моль соответствующего азометинового производного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида в течение 30-60 минут. Далее прикапывают 1,0-2,0 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и продолжают кипятить реакционную смесь еще 60 минут. На следующий день отфильтровывают образовавшийся осадок. Затем оставшийся в фильтрате целевой продукт осаждают раствором хлорида натрия. Осадки объединяли и промывали уксусной кислотой. Перекристаллизацию целевых продуктов проводили из ЛУК.
Результаты и их обсуждение
Из результатов молекулярного докинга следует (таблица 2), что наиболее энергетически устойчивый комплекс образуют соединения 4b, 4f и 4j. Их энергия формирования лиганд-ферментного комплекса превосходит толфенамовую кислоту. Наиболее перспективным соединением среди моделируемых структур является 4b, которое содержит во втором положении конденсированного гетероциклического ядра 2-гидроксифениловый фрагмент. Главным образом, 2-замещенные 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3^]пиримидин-4(3Н)-
Бюллетень науки и практики /Bulletin of Science and Practice Т. 7. №12. 2021
https://www.bulletennauki.com https://doi.org/10.33619/2414-2948/73
она вступают во взаимодействие со следующими остатками активного сайта циклооксигеназы 2-го типа: Val 116, Val 349, Leu 352, Tyr 355, Leu 359, Leu 384, Tyr 385, Trp 387, Met 522, Gly 526, Ala 527, Ser 530 и Leu 531. Межмолекулярную водородную связь образует только соединение 4i, взаимодействуя атомом кислорода карбонильной группы с аминокислотным остатком Ser 530. Результаты молекулярного докинга представлены в Таблице 1.
Таблица 1
МИНИМАЛЬНЫЕ ЭНЕРГИИ ОБРАЗОВАНИЯ УСТОЙЧИВОГО КОМПЛЕКСА ЛИГАН-ЦОГ-2
Соединение Энергия докинга (ккал/моль) Соединение Энергия докинга (ккал/моль)
4a -8,70 4g -8,36
4b -9,61 4h -8,38
4c -8,07 4i -8,05
4d -8,01 4j -9,01
4e -7,94 4k -8,03
4f -9,22 4l -8,52
толфенамовая кислота -8,52
На Рисунке 1 показано расположение толфенамовой кислоты (А) и соединения 4Ь (В). Из рисунка следует, что карбоксигруппа лекарственного препарата накладывается на 2-гидроксифенольный заместитель тетрагидротиенопиримидина. При этом атом азота гетероциклической сопряженной пиримидиновой системы практически находится в одной точке в пространстве с атомом азота толфенамовой кислоты. Таки образом, полярные атомы моделируемых соединений занимают схожее расположение в активном сайте фермента, что возможно приводит к близкому электростатическому взаимодействую с активным центром ЦОГ-2. Следовательно, можно предположить соответствие в величине и селективности ингибирующего фермента соединений А и В при взаимодействии с ЦОГ-2.
Рисунок 1. Лиганд-рецепторный комплекс с ЦОГ-2. А — Толфенамовая кислота (рентгеноструктурный анализ). В — Расположение соединения 4Ь (молекулярный докинг)
Достаточно высокую достоверность расчетов методом молекулярного докинга, подтверждает среднее квадратическое отклонение между местоположением толфенамовой
Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice https://www.bulletennauki.com
Т. 7. №12. 2021 https://doi.org/10.33619/2414-2948/73
кислоты в комплексе 51КТ (рентгеноструктурный анализ) и ее расположение в лиганд-рецепторном комплексе по данным молекулярной стыковки, которое составляет 0,86 ангстрема.
Рисунок 2. Расположение толфенамовой кислоты в активном сайте ЦОГ-2. А — рентгеноструктурный анализ (зеленый цвет), Б — молекулярный докинг (розовый цвет)
Синтез целевых 2-замещенных 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3^]пиримидин-4(3Н)-она осуществлялся в два этапа. На первом этапе проходило взаимодействие 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида с альдегидами, в результате которого получали азометиновые производные, которые в дальнейшем подвергали циклоконденсации с образованием соответствующих 2-замещенных 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она. Этот процесс проводился в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением полярного апротонного растворителя ДМСО. Схема получения прогнозируемых соединений приведена на Рисунке 3.
этанол, t0
-nh2 R (2) S 2(1)
но 0-
Ri = . R2 = -J~\ ;R3 = -Гу0Н ; R4= -^Vo Н ;
(4a)W ; (4b)W (4c)W (4d)W
(4c)
ОН НО_О— ОН
■ -TCc/;R. = ; R7 "^WR. = -TV- ;
(4f)W (4g)W (4h)W
ОН
-OA.
(4i)W
-Q
(4k) 0
r\
(4l) 0'
Рисунок 3. Схема синтеза целевых соединений
R
R
R
11
10
9
Бюллетень науки и практики /Bulletin of Science and Practice Т. 7. №12. 2021
https://www.bulletennauki.com https://doi.org/10.33619/2414-2948/73
В Таблице 2 приведены выходы целевых тетрагидротиенопиримидин-4(3Н)-онов и характеристики протонных сигналов связи КН, наличие которой указывает о формировании конденсированных гетероциклических систем пиримидин-4(3Н)-она. В результате модифицированных условий синтеза получаются 2-замещенные 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-ё]пиримидин-4(3Н)-она с высокими выходами. Модифицированная методика препаративно проста и эффективна, экономически выгодна и экологически безопасна. Она может с успехом использоваться для синтеза активной фармацевтической субстанции производных тетрагидробензопиримидин-4(3Н)-она с целью создания новых высокоэффективных НПВС.
Таблица 2
ВЫХОДЫ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 5,6,7,8-ТЕТРАШДРОБЕНЗО[4,5]ТИЕНО[2,3^]ПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА И ХАРАКТЕРИСТИКА 1ЧН - СВЯЗИ ГЕТЕРОЦИКЛА ТЕТРАГИДРОБЕНЗТИЕНОПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА
Соединение Выход, % NH Соединение Выход, % NH
4a 96 12.53, етнглет 4g 88 12.39, етнглет
4b 86 12.04, етнглет 4h 90 12.34, етнглет
4c 83 12.26, отнглет 4i 85 12.38, cииглет
4d 72 12.30, етнглет 4j 89 12.38, котлет
4e 75 12.28, етнглет 4k 90 12.51, cииглет
4f 80 12.16, етнглет 41 92 12.35, cииглет
Выводы
Согласно результатам молекулярного докинга наиболее активными соединения по противовоспалительной активности являются соединения 4b, 4f и 4j. Из них наиболее персептивным соединением предположительно обладающим ингибированием ЦОГ2 является 4b. В ходе проведенных исследований был предложен модифицированный метод синтеза 2-замещенные 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3^]пиримидин-4(3Н)-она, который является препаративно доступным, экономически выгодным и экологически безопасным. Представляется целесообразным дальнейшее изучение противовоспалительной активности 2-замещенных 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3^]пиримидин-4(3Н)-она с целью подтверждения достоверности результатов молекулярного конструирования.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №20-315-90060.
Список литературы:
1. Самотруева М. А., Цибизова А. А., Ясенявская А. Л., Озеров А. А., Тюренков И. Н. Фармакологическая активность производных пиримидинов // Астраханский медицинский журнал. 2015. Т. 10. №1. С. 12-29.
2. Amawi H., Hussein N., Boddu S. H., Karthikeyan C., Williams F. E., Ashby C. R., Tiwari A. K. Novel thienopyrimidine derivative, RP-010, induces ß-catenin fragmentation and is efficacious against prostate cancer cells // Cancers. 2019. V. 11. №5. P. 711. https://doi .org/10.3390/cancers 11050711
Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice Т. 7. №12. 2021
https://www.bulletennauki.com https://doi.org/10.33619/2414-2948/73
3. Wang Y. D., Johnson S., Powell D., McGinnis J. P., Miranda M., Rabindran S. K. Inhibition of tumor cell proliferation by thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (lH)-one-based analogs // Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2005. V. 15. №16. P. 3763-3766. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2005.05.127
4. Ouyang L., Zhang L., Liu J., Fu L., Yao D., Zhao Y., Liu B. Discovery of a small-molecule bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitor that induces AMP-activated protein kinase-modulated autophagy-associated cell death in breast cancer // Journal of medicinal chemistry. 2017. V. 60. №24. P. 9990-10012. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00275
5. Zhang, Y., Luo, L., Han, C., Lv, H., Chen, D., Shen, G., ... & Ye, F. Design, synthesis, and biological activity of tetrahydrobenzo [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives as antiinflammatory agents // Molecules. 2017. V. 22. №11. P. 1960.
6. Bhuiyan M. D., Rahman K., Mizanur M., Hossain M. K., Rahim A., Hossain I., Naser M. A. Synthesis and antimicrobial evaluation of some new thienopyrimidine derivatives // Acta pharmaceutica. 2006. V. 56. №4. P. 441-450.
7. Pal K., Raza M. K., Legac J., Rahman M. A., Manzoor S., Rosenthal P. J., Hoda N. Design, synthesis, crystal structure and anti-plasmodial evaluation of tetrahydrobenzo [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives //RSC Medicinal Chemistry. 2021. https://doi.org/10.1039/D1MD00038A
8. Missio A., Bacher G., Koul A., Choidas A., inventors; Axxima Pharmaceuticals AG., assignee. 4,5,6,7-Tretrahydrobenzo[B] thiophene derivatives and methods for medical intervention against mycobacterial infections. United States patent US 20090018149. 2009 Jan 15.
9. Zhu W., Chen H., Wang Y., Wang J., Peng X., Chen X., Liu H. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of novel multisubstituted pyridin-3-amine derivatives as multitargeted protein kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer // Journal of medicinal chemistry. 2017. V. 60. №14. P. 6018-6035. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00076
10. El-Sharief A. S., Micky J. A. A., Shmeiss N. A. M. M., El-Gharieb G. Synthesis and reactions of some tetrahydrobenzothieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives with biological interest // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2003. V. 178. №3. P. 439-451. https://doi.org/10.1080/10426500307912
11. Morris G. M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M. F., Belew R. K., Goodsell D. S., Olson A. J. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility // Journal of computational chemistry. 2009. V. 30. №16. P. 2785-2791. https://doi.org/10.1002/jcc.21256
12. Orlando B. J., Malkowski M. G. Substrate-selective inhibition of cyclooxygeanse-2 by fenamic acid derivatives is dependent on peroxide tone // Journal of Biological Chemistry. 2016. V. 291. №29. P. 15069-15081. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.725713
13. Teppen B. J. HyperChem, release 2: molecular modeling for the personal computer // Journal of chemical information and computer sciences. 1992. V. 32. №6. P. 757-759. https://doi .org/10.1021/ci00010a025
14. Чиряпкин А. С., Кодониди И. П., Ларский М. В. Целенаправленный синтез и анализ биологически активных азометиновых производных 2-амино-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021. Т. 10. №2. С. 25-31. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-2-25-31
Бюллетень науки и практики /Bulletin of Science and Practice Т. 7. №12. 2021
https://www.bulletennauki.com https://doi.org/10.33619/2414-2948/73
References:
1. Samotrueva, M. A., Tsibizova, A. A., Yasenyavskaya, A. L., Ozerov, A. A., & Tyurenkov, I. N. (2015). Farmakologicheskaya aktivnost' proizvodnykh pirimidinov. Astrakhanskii meditsinskii zhurnal, 10(1), 12-29.
2. Amawi, H., Hussein, N., Boddu, S. H., Karthikeyan, C., Williams, F. E., Ashby, C. R., ... & Tiwari, A. K. (2019). Novel thienopyrimidine derivative, RP-010, induces P-catenin fragmentation and is efficacious against prostate cancer cells. Cancers, 11 (5), 711. https://doi .org/10.3390/cancers 11050711
3. Wang, Y. D., Johnson, S., Powell, D., McGinnis, J. P., Miranda, M., & Rabindran, S. K. (2005). Inhibition of tumor cell proliferation by thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (1H)-one-based analogs. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 15(16), 3763-3766. https://doi.org/10.1016Zj.bmcl.2005.05.127
4. Ouyang, L., Zhang, L., Liu, J., Fu, L., Yao, D., Zhao, Y., ... & Liu, B. (2017). Discovery of a small-molecule bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitor that induces AMP-activated protein kinase-modulated autophagy-associated cell death in breast cancer. Journal of medicinal chemistry, 60(24), 9990-10012. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00275
5. Zhang, Y., Luo, L., Han, C., Lv, H., Chen, D., Shen, G., ... & Ye, F. (2017). Design, synthesis, and biological activity of tetrahydrobenzo [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives as anti-inflammatory agents. Molecules., 22(11), 1960.
6. Bhuiyan, M. D., Rahman, K., Mizanur, M., Hossain, M. K., Rahim, A., Hossain, I., & Naser, M. A. (2006). Synthesis and antimicrobial evaluation of some new thienopyrimidine derivatives. Actapharmaceutica, 56(4), 441-450.
7. Pal, K., Raza, M. K., Legac, J., Rahman, M. A., Manzoor, S., Rosenthal, P. J., & Hoda, N. (2021). Design, synthesis, crystal structure and anti-plasmodial evaluation of tetrahydrobenzo [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives. RSC Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1039/D1MD00038A
8. Missio A., Bacher G., Koul A., Choidas A., inventors; Axxima Pharmaceuticals AG., assignee. 4,5,6,7-Tretrahydrobenzo[B] thiophene derivatives and methods for medical intervention against mycobacterial infections. United States patent US 20090018149. 2009 Jan 15.
9. Zhu, W., Chen, H., Wang, Y., Wang, J., Peng, X., Chen, X., ... & Liu, H. (2017). Design, synthesis, and pharmacological evaluation of novel multisubstituted pyridin-3-amine derivatives as multitargeted protein kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer. Journal of medicinal chemistry, 60(14), 6018-6035. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00076
10. El-Sharief, A. S., Micky, J. A. A., Shmeiss, N. A. M. M., & El-Gharieb, G. (2003). Synthesis and reactions of some tetrahydrobenzothieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives with biological interest. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 178(3), 439-451. https://doi.org/10.1080/10426500307912
11. Morris, G. M., Huey, R., Lindstrom, W., Sanner, M. F., Belew, R. K., Goodsell, D. S., & Olson, A. J. (2009). AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. Journal of computational chemistry, 30(16), 2785-2791. https://doi.org/10.1002/jcc.21256
12. Orlando, B. J., & Malkowski, M. G. (2016). Substrate-selective inhibition of cyclooxygeanse-2 by fenamic acid derivatives is dependent on peroxide tone. Journal of Biological Chemistry, 291(29), 15069-15081. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.725713
Бюллетень науки и практики /Bulletin of Science and Practice Т. 7. №12. 2021
https://www.bulletennauki.com https://doi.org/10.33619/2414-2948/73
13. Teppen, B. J. (1992). HyperChem, release 2: molecular modeling for the personal computer. Journal of chemical information and computer sciences, 32(6), 757-759. https://doi .org/10.1021/ci00010a025
14. Chiriapkin, A. S., Kodonidi, I. P., & Larsky, M. V. (2021). Targeted Synthesis and Analysis of Biologically Active Azomethine Derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide. Drug development & registration, 10(2), 25-31. (in Russian). https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-2-25-31
Работа поступила Принята к публикации
в редакцию 16.11.2021 г. 21.11.2021 г.
Ссылка для цитирования:
Чиряпкин А. С., Кодониди И. П., Ивченко А. В., Смирнова Л. П. Синтез и прогноз противовоспалительной активности 2-замещенных 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3h)-она // Бюллетень науки и практики. 2021. Т. 7. №12. С. 25-33. https://doi.org/10.33619/2414-2948/73/02
Cite as (APA):
Chiriapkin, A., Kodonidi, I., Ivchenko, A., & Smirnova, L. (2021). Synthesis and Prognosis of Anti-inflammatory Activity of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3h)-one. Bulletin of Science and Practice, 7(12), 25-33. (in Russian). https://doi.org/10.33619/2414-2948/73/02
