CC BY
8УДК 547.541.2.
Исмайлова С.В., науч.сотр. лаборатории «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений» Института Нефтехимических процессов Национальной Академии Наук Азербайджана
(Баку, Азербайджан)
СИНТЕЗ И ПРИМЕНЕНИЕ МЕНТОЛСОДЕРЖАЩИХ ИОННЫХ ЖИДКОСТЕЙ
Аннотация. В представленной статье показаны результаты исследований в области получения ментолсодержащих ионных жидкостей и применения их в органической химии. Показаны основные области их использования, а также отмечена перспектива дальнейших разработок для синтеза ментолсодержащих ионных жидкостей.
Ключевые слова, ментол, ионные жидкости, хиральность, антигрибковые препараты
Ионные жидкости на основе (-)-ментола в последнее время находят все большее применение в различных областях. В этой работе представлены результаты исследований в области синтеза и применения ментолсодержащих ионных жидкостей в органической химии.
Так, в работе [ 1] описывается механизм токсичности хиральных ионных жидкостей с (1R,2S,5R)-(-)-ментолом [Cn-Am-Men][Cl] (n=10, 11 или 12) для грибка Candida albicans. Ионные жидкости были более токсичными по отношению к штамму Candida, у которого отсутствовали все идентифицированные оттокные насосы с множественной лекарственной устойчивостью. Кроме того, испытанные соединения ингибировали филаментацию C. albicans в концентрации, при которой оторванные клетки грибов также прилипали к поверхности пластика. Полученные результаты (табл. 1) показали высокую активность всех протестированных хиральных ионных жидкостей в отношении проницаемости мембран C. albicans, а также в переваривании и разрушении клеточной стенки. Таким образом, исследованные ионные жидкости на основе ментола могут использоваться в качестве дезинфицирующих средств, поскольку помимо их противогрибкового и антиадгезивного действия, эти соединения не вызывают гемолиза.
Таблица 1.
_Состав и свойства хиральных ионных жидкостей на основе ментола_
Ионная жидкость Структура ионной жидкости Выход, % Содержа ние ПАВ, % Минимальн ая концентрац ия, мМ
[Сш-Am-MenKQ} Децил[(1^^Н-)- ментоксиметил]димет иламмоний] хлорид , 99,0 А °сг 99,8 0,38
[С 11 -Am-Men]{Cl} [(1R,2S,5R)-(-)- ментоксиметил]димет илундециламмоний] хлорид , 98,5 1 ° о- V 99,1 0,20
[C12-Am-Men]{Cl}
[(1R,2S,5R)-(-)-
ментоксиметил]димет
илдодециламмоний]
хлорид
97,5
98,1
0,,55
Синтезированы и охарактеризованы новые хиральные ионные жидкости на основе имидазолия, содержащие (1R,2S,5R)-ментоловый заместитель, имеющие симметричное строение солей [2]. Моноциклический терпеновый спирт: (1R,2S,5R)-(-)-ментол, полученный из различных сортов мяты (Menthae L.), использовали в качестве субстрата в двух различных реакциях для получения 1,3-бис[(1R,2S,5R)-(-)-ментоксиметил]имидазолий хлорида, который является прототипом хиральных ионных жидкостей. После этого был проведен метатезис этого симметричного хлорида имидазолия с различными органическими и неорганическими солями в ментоле или растворе вода/ментол. Реакция ионного обмена протекает плавно, с удовлетворительным превышением (от 94 до 99%). Обсуждаемые симметричные соли относятся к хиральным ионным жидкостям (ХИЛ), где хиральность находится в катионе и связана с присутствием оптически активного (1R, 2S, 5R)-(-)-ментола. Полученные симметричные соли гидрофобны, устойчивы к воздуху и влаге в условиях окружающей среды. Кроме того, они нелетучие и негорючие. Некоторые из солей 1,3-6to[(1R,2S,5R)-(-)-ментоксиметил]имидазолия [например: хлорид, бис (трифторметансульфонил)имид, ацесульфам, сахаринат] обладают превосходными антиэлектростатическими свойствами и их способность отводить поверхностный заряд аналогична способности известного антистатического агента (Catanac 609: American Cyanamin Co.).
Межмолекулярные взаимодействия и влияние длины алкильной цепи были исследованы для трех бинарных систем ионной жидкости 3-алкил-1-[(1R,2S,5R)-(-)-ментоксиметил]имидазолий бис(трифторметилсульфонил)имид (алкил=бутил, октил и додецил) с ацетонитрилом при 298,15 К путем измерения плотности во всем диапазоне составов [3]. Из экспериментальных значений были рассчитаны избыточные молярные объемы и парциальные мольные объемы, которые впоследствии были подогнаны с использованием уравнения Редлиха-Кистера. Авторы обнаружили, что избыточные молярные объемы были отрицательными для всех трех систем, что соответствовало лучшему расположению молекул и/или более сильным взаимодействиям. Параметры уравнения Редлиха-Кистера были оптимизированы с помощью робастной регрессии по функции гностического влияния. Это сделало возможным более глубокий анализ экспериментальных данных. Затем можно рассчитать парциальные молярные объемы и избыточные мольные объемы при бесконечном разбавлении с использованием этих параметров, что позволит сделать надежную оценку взаимодействия растворенного вещества и растворителя между исследуемыми ионными жидкостями и ацетонитрилом.
В работе [4] новые хиральные ионные жидкости на основе (-)-ментола и (-)-борнеола были разработаны и синтезированы с очень хорошими выходами с использованием простой и эффективной трехступенчатой стратегии. Обсуждаются свойства и характеристика этих соединений.
Показано, что инфекции Candida spp. обычно встречаются у тех, кто давно носит зубные протезы, и в условиях иммуносупрессии могут привести к стоматиту [5]. Имидазолиевые ионные жидкости с алкильной или алкилоксиметильной цепью и природным заместителем (1R,2S,5R)-(-)-ментолом обладают высокими противогрибковыми и антиадгезивными свойствами по отношению к C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata и C. krusei. Авторы протестировали три соединения и обнаружили, что они нарушают плазматические мембраны грибов без значительных гемолитических свойств. В самых малых гемолитических концентрациях все соединения ингибировали образование биопленки C. albicans на акриле и частично на протезах из фарфора и сплавов. Удаление биопленки может быть результатом ингибирования гиф (для алкилпроизводных) или лизиса клеточной
стенки и снижения уровня адгезинов (для алкилоксиметилпроизводных). Таким образом, авторы предлагают полученные соединения, в качестве потенциальных противогрибковых средств для очистки зубных протезов или фиксаторов зубных протезов, особенно из-за их низкой токсичности по отношению к эритроцитам млекопитающих после кратковременного воздействия.
Около 150 новых хиральных четвертичных ментоксиметилтриалкиламмониевых, алкилпиридиновых и алкилимлдазолиевых солей с различными неорганическими и органическими анионами были синтезированы, охарактеризованы и изучены на биологическую активность и антиэлектростатические свойства. (1R,2S,5R)-(-)-Ментол хлорметилировали и использовали в качестве сырья для получения солей (в основном ионных жидкостей). Имидазолин и хлориды аммония проявили наивысшую блокадную и бростатическую активность против бактерий и грибов. И хлориды, и бис (трифторметансульфонил)имидные основания четвертичного аммония показали отличную электростатическую способность [6].
В работе [7] отмечается, что сорняки составляют огромную группу нежелательных растений, широко распространенных во всем мире. Они представляют собой большую проблему для большинства фермеров, которые применяют различные методы борьбы с ними. Однако благодаря своей широкой распространенности сорняки могут быть отличным индикатором качества почвы и всей окружающей среды, в которой они присутствуют. В этой работе авторы изучили влияние четырех хлоридов алкилимидазолия с природным терпеновым компонентом, внесенным в почву: (1R,2S,5R)-(-)-ментол и алкильные заместители, содержащие 1, 4, 9 или 12 атомов углерода, на рост и развитие отдельных видов сорняков. Соединения с наивысшей фитотоксической активностью по отношению к доблестному солдату, белому гусиному лабиринту и щавелю обыкновенному были хлоридами с метильными и бутильными заместителями, в то время как соединения с нонильными и додецильными заместителями оказали слабое действие на эти сорняки. Фитотоксичность тестируемых солей в значительной степени зависела от применяемой концентрации соединения и генетического состава видов растений, использованных в эксперименте. Это отражалось в угнетении длины растений и их корней, а также в изменении содержания сухого вещества и фотосинтетических пигментов.
Сообщается [8], что ионные жидкости - это группа химических соединений с химическими свойствами, которые представляют большой интерес для различных областей науки и промышленности. Однако коммерческое использование этих веществ вызывает озабоченность, поскольку они могут угрожать естественным экосистемам. В настоящем исследовании использовались 2 типа (-)-ментолсодержащих хиральных ионных жидкостей имидазолия: 1-[(1R,2S,5R)-(-)-ментоксиметил]-3-метилимидазолия гексафторфосфат [Im-Men][PF6] и трифторацетат 1-[(1R,2S,5R)-(-)-ментоксиметил]-3-метилимидазолия [Im-Men][CF3CO2]. Исследовали влияние этих соединений на рост и развитие ярового ячменя (Hordeum vulgare) и редиса обыкновенного (Raphanus sativus L. subvar. Radicula Pers.). Продемонстрировано, что хиральные ионные жидкости обладают относительно высокой фитотоксичностью за счет сокращения длины и корней растений, что приводит к снижению свежего веса экспериментальных растений. Исследуемые ионные жидкости также привели к снижению уровней фотосинтетического пигмента, изменениям содержания перекиси водорода и малонового диальдегида и изменениям активности супероксиддисмутазы, каталазы и пероксидазы у обоих растений. Изменения этих ферментов использовались для определения уровней окислительного стресса у ярового ячменя и редиса. Было продемонстрировано, что фитотоксичность, вызванная имидазолиевой ионной жидкостью, в значительной степени зависит от типа аниона.
Различные биологические свойства ментола делают его полезным компонентом для медицинских и косметологических применений, а его три центра асимметрии означают, что его можно использовать в ряде органических реакций. Было обнаружено, что ментол-замещенные ионные жидкости проявляют многообещающие антимикробные и
антиэлектростатические свойства, а также полезны в органическом катализе и биохимических исследованиях. Однако до сих пор силовое поле, разработанное и проверенное специально для молекулы ментола, не было построено. В настоящей работе [9] представлена проверка и оптимизация параметров силового поля с учетом способности воспроизводить макроскопические свойства ментола. Набор оптимизированных потенциалов для моделирования жидкостей всех параметров, совместимых с атомом (OPLS-AA), был протестирован и тщательно настроен. Уточнение параметров включало подгонку частичных зарядов атомов, оптимизацию параметров Леннарда-Джонса и пересчет параметров двугранного угла, необходимых для воспроизведения квантовых энергетических профилей.Чтобы проверить силовое поле, для жидкого ментола были рассчитаны различные физико-химические свойства. Учитывались как термодинамические, так и кинетические свойства, включая плотность, поверхностное натяжение, энтальпию испарения и сдвиговую вязкость. Было доказано, что полученное силовое поле точно воспроизводит свойства исследуемого соединения, но при этом полностью совместимо с силовым полем OPLS-AA. Рассчитаны различные физико-химические свойства жидкого ментола. Учитывались как термодинамические, так и кинетические свойства, включая плотность, поверхностное натяжение, энтальпию испарения и сдвиговую вязкость.
Тепловые свойства новых ионных жидкостей (ИЖ) исследовались методами термогравиметрии (ТГ/ДТГ) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) [10]. Хлориды, тетрафторбораты и гексафторфосфаты катионов (-) ментолпирролидиния и (-)-ментолимидазолия показали хорошую термическую стабильность в атмосфере воздуха. Морфологические характеристики матриц полиметилметакрилата (ПММА), допированных 10% этих ИЖ, также исследовали с помощью DRX и теста на водопоглощение. В матрице они показали очень удовлетворительную картину термостабилизации полимера. Результаты ДСК показывают, что некоторые из этих ИЖ также обладают свойствами пластификатора, поскольку они могут снижать температуру стеклования полимера ( Tg ) до 317,15 К.
В работе [11] определено поверхностное натяжение и краевой угол ряда гомологов хиральных 3 -алкил- 1-[(1К,28,5Я)-(-)-ментоксиметил] имидазолий
бис(трифторметилсульфонил)имид ионных жидкостей (ИЖ), [Сп-1ш-СН2ОМеп][КТ1У, п=1-10. Несмотря на сложную структуру, теоретические значения поверхностного натяжения, рассчитанные на основе модифицированной концепции парахоров, хорошо согласуются с экспериментальными значениями. Краевой угол смачивания исследуемых ИЖ измеряли на поли(тетрафторэтилене), полипропилене, стекле оптического качества, нержавеющей и кислотостойкой стали и алюминиевом сплаве. Полученные результаты показывают, что присутствие (1R,2S,5R)-(-)-ментола в имидазолиевом катионе влияет на влияние длины алкильной цепи на поверхностную активность этих веществ. Также было обнаружено, что бис(трифторметилсульфонил)имиды с естественным хиральным заместителем (1R,2S,5R)-(-)-ментол в катионе имидазолия проявляет очень хорошую смачиваемость на всех поверхностях, или они могут проникать в твердые материалы, как в пленке из поли(тетрафторэтилена). Хорошая смачиваемость ИЖ [Сп-1ш-СН2ОМеп] [КТ^] на неполярной поверхности очень хорошо коррелирует с их способностью отводить поверхностный заряд аналогичного материала.
За последние несколько десятилетий ионные жидкости стали многообещающей альтернативой обычным органическим растворителям. Первоначально ионные жидкости описывались как «экологически чистые» вещества. Однако результаты многочисленных исследований доказали, что воздействие этих соединений на отдельные экосистемы может быть неблагоприятным. В представленной статье [12] обсуждается влияние ионных солей, содержащих природный хиральный заместитель: (1R,2S,5R)-(-)-ментол в катионе и тетрафторборат-анион общей формулы [Сп-1ш-Меп][ББ4] реализации. в почву при росте ярового ячменя и редиса на ранних стадиях их развития. Полученные результаты показали, что наибольшей фитотоксичностью обладают ионные жидкости, содержащие заместители с
минимально возможным числом атомов углерода. Дальнейшее увеличение длины цепи не увеличивало токсичность этих солей для наземных растений. Более того, соединение с заместителем, имеющим длину цепи из 11 атомов углерода, оказалось нетоксичным для редиса. Обсуждаемый эксперимент показал также действие этих тетрафторборатов, используемых в виде спрея, на развитие щавеля обыкновенного, храброго солдата и белой гусиной лапки. Проведенные испытания также показали, что наиболее токсичными оказались соединения с 1 и 3 атомами углерода. Фитотоксичность тетрафторборатов положительно коррелировала с концентрацией этих соединений в почве и зависела от генетических особенностей растений.
Лакказы привлекают внимание из-за их потенциала для производства фармацевтических промежуточных продуктов из широкого спектра фенольных и нефенольных субстратов, которые плохо растворимы в воде. Из-за высокой полярности ионных жидкостей (ИЖ) они могут растворять полярные и неполярные соединения и заявлены как «зеленая» альтернатива летучим органическим растворителям. Основная цель работы [13] состояла в том, чтобы найти несмешивающиеся с водой ИЖ, подходящие для одноцветной лакказы Сеггепа. Для этого были синтезированы пять ИЖ с анионами бис (трифторметансульфонил)имида, связанными с катионами, производными природного спирта - (1R,2S,5R)-(-)-ментола, а именно: (I) 3-бутил-1-[(1R,2S,5R)-(-)-ментоксиметил] имидазолий, (II) 1-[(1R,2S,5R)-(-)- ментоксиметил]-3-гептилимидазолий, (III) 1-[(1R,2S,5R (-)-ментоксиметил] -3 -метилпиридиний, (IV) гептил-[(1R,2S,5R)-(-)-ментоксиметил] диметиламмоний и (V) ионы децил-[(1R,2S,5R)-(-)-ментоксиметил] диметиламмония. Активность лакказы тестировали в буфере, насыщенном ИЖ, тогда как тесты стабильности в двухфазных системах длились 5 дней. Было показано, что ГЬ I, III-V существенно не изменяли активность лакказы (составляя 90-123% относительно буфера), тогда как ИЖ II снижала реактивность на 20%. Тесты на стабильность показали, что Ш I, IV и V повышают стабильность фермента даже больше, чем в буфере. Для математической формализации курсов инактивации применялась изоферментная модель, но эта модель соответствовала экспериментальным данным только для наборов, полученных в буфере (контроль) и в присутствии ИЛ II. В остальных случаях было достаточно модели реакции первого порядка. Это показывает, что ИЖ даже в очень низких концентрациях влияют на конформационную стабильность белков, который зависит от структуры катиона. В целом соли имидазолия (I) и аммония (IV) с более короткими алкильными цепями поддерживают активность и стабильность лакказы.
\ j
X.
\ <.
фермент лакказа
ЛИТЕРАТУРА
1. Suchodolski J. Antifungal activity of ionic liquids based on (-)-menthol: a mechanism study / J. Suchodolski, J. Feder-Kubis, A. Krasowska // Microboilogical Research. - 2017. Vol. 197. - pp. 56-64.
2. Feder-Kubis J. Design and synthesis of new chiral ionic liquids as potential antielectrostatic agents // International Conference on Organic Chemistry. - 10-11 august. - 2018. -Las-Vegas. - Nevada, - USA. - 175 p.
3. Andresova A. Volumetric properties of binary mixtures containing chiral ionic liquids with a (-)-menthol substituent with acetonitrile at 298.15 K / A. Andresova, J. Feder-Kubis, Z. Wagner, M. Bendova // Monatshefre fur Chemie - Chemical Monhtly. - 2018. - Vol. 149. - pp. 445-451.
4. Matos R.A. Synthesis of new chiral ionic liquids based on (-)-menthol and (-)-borneol / R.A. Matos, C.K. Andrade // Tetrahedron Letters. - 2008. - N 3. - pp. 3245-3249.
5. Suchodolski J. Antiadhesive Properties of Imidazolium Ionic Liquids Based on (-)-Menthol Against Candida spp. / J. Suchodolski, J. Feder-Kubis, A. Krasowska // Inter. Journal Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, N 14. -pp. 7543-7551.
6. Feder-Kubis J. Menthol. A component of chiral ionic liquids // Przenysl. Chemiczny. -2010. - Vol. 89, N 11. - pp. 1422-1426
7. Biczak R. The Effect of Ionic Liquids With (-)-Menthol Derivative Containing a Chloride Anion to Weed / R. Biczak, B. Pawlowska, J. Feder-Kubis // Ecological Chemistry and Engineering. - 2017. - Vol. 24, N 4. - pp 42-51.
8. Biczak, R. Comparison of the effect of ionic liquids containing hexafluorophosphate and trifluoroacetate anions on the inhibition of growth and oxidative stress in spring barley and common radish / R. Biszak, B. Pawlowska, J. Feder-Kubis, A. Telesinski // Environ Toxicol Chem. - 2017. -Vol.36: - pp. 2167-2177.
9. Jasik M. Parameterization and optimization of the menthol force field for molecular dynamics simulations / M. Jasik, B. Szefczyk // Journal Mol. Model. - 2016. - Vol. 22, N 10. - pp. 234-240.
10. Andrade C. Thermal study and evaluation of new menthol-based ionic liquids as polymeric additives /C. Andrade, R. Matos, V. Oliveira, J. Duraes // Journal of Termal Analysis and Calorimetry. - 2919. - Vol. 99. - pp. 539-543.
11. Feder-Kubis, J. Exploring the surface activity of a homologues series of functionalized ionic liquids with a natural chiral substituent: (-)-menthol in a cation / J. Feder-Kubis, M. Geppert-Rybczyuska, M. Musial, E, Talik // Colloids and Surfaces A. Physico-chemical and Engineering Aspects. - 2017. - Vol. 529. - pp. 341-349.
12. Biczak R. The phytotoxicity of ionic liquids from natural pool of (-)-menthol with tetrafluoroborate anion / r. Biczak, B. Pawlowska, J. Feder-Kubis // Environmetal Science and Pollution Research. - 2015. - Vol. 22, N 15. - pp. 542-547.
13. Feder-Kubis J. Laccase activity and stability in the presence of menthol-based ionic liquids / J. Feder-Kubis, A. Bryiak // Acta Biochim. Pol. - 2013. - Vol. 60, N 4. - pp. 741-745.
