Синтез и озонолитические трансформации транс-5-винилментона Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

раздел ХИМИЯ

УДК 547.313

СИНТЕЗ И ОЗОНОЛИТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ГРАЯС-5-ВИНИЛМЕНТОНА

© Г. Ю. Ишмуратов 1*, Э. Р. Латыпова 2, Р. Я. Харисов 1, Р. Р. Муслухов 1,

А. В. Баннова 2, Р. Ф. Талипов 2

1 Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, 450054, Проспект Октября, 71.

Тел./факс: + 7 (347) 235 60 66.

* Е-шаИ: insect@anrb.ru 2 Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, 450074, ул. Фрунзе,32. Тел./факс:+ 7 (34 7) 273 6 7 78.

Расширен синтетический потенциал перспективного субстрата для направленного органического синтеза — оптически чистого (К)-4-ментенона — с использованием в качестве основополагающих реакций 1,4-сопряжённого присоединения реактива Нормана и озонолитического расщепления образующегося транс-5-винилментона.

Ключевые слова: (Я)-4-ментенон, транс-.

Оптически активные монотерпеновые циклические еноны, входящие в состав эфирных масел, широко используются при получении более сложных по структуре соединений, многие из которых обладают той или иной биологической активностью [1]. Однако часто предлагаемые методы синтеза не находят дальнейшего применения из-за высокой стоимости субстратов. Поэтому актуальным является поиск доступных оптически активных соединений. Таким является (Л)-4-ментенон (1), получаемый в результате несложных трансформаций 1-ментола (ее ~ 100%) [2] и удовлетворяющий вышеуказанным требованиям. Причём использование сопряжённого енона 1 в направленном органическом синтезе ограничено лишь несколькими примерами [3-12].

В данной работе мы расширили синтетический потенциал хирального енона 1, используя в качестве основополагающих последовательные реакции 1,4-сопряжённого присоединения винилмагнийб-ромида и озонолитической фрагментации.

При исследовании поведения (Я)-4-ментенона 1 в реакциях 1,4-присоединения нуклеофильных реагентов нами была констатирована пониженная реакционная способность исследуемого енона в такого рода превращениях, что, по-видимому, является следствием как нарушения поляризации кратной связи в еноновой системе, так и стериче-ских затруднений в циклогексеновом кольце, которые вносит а-изопропильная группа. Его удалось вовлечь в реакцию с реактивом Нормана лишь в присутствии комплекса Си1-эфират трёхфтористого бора, увеличивающего поляризацию сопряжённых енонов за счёт взаимодействия с кислородом карбонильной группы [13, 14], тогда как другие варианты катализа (Ы2СиС14, СиВгМе28) были безуспешными. При этом полученный с выходом 61% 5-

-винилментон, озонолитическое расщепление.

винилментон (2) представлял собой смесь (18:1) транс-(2а)- и цис-(2Ъ)-изомеров, согласно данным капиллярной ГЖХ, что свидетельствует о высокой стереоселективности присоединения купратного реагента и согласуется с известными данными о даранс-ориентирующем эффекте 5-алкильного заместителя в сопряжённом циклогексеноне на входящую Р-группу [13]. Такой вывод был сделан на основании анализа спектров ЯМР смеси изомеров 2а и 2Ъ. Величины химических сдвигов атомов углерода Ме- и Рг-групп близки значениям в спектрах ментола и ментолактона [15] и указывают на экваториальную ориентацию обеих групп. Сигнал метинового атома углерода винильной группы преобладающего стереоизомера 2а расположен в более сильном магнитном поле (~ на 5 м.д.) и свидетельствует о её аксиальной ориентации, что также подтверждается мультиплетностью сигнала (ддд) протона С4На и величинами КССВ (20 = -12.0 Гц, V = 13.4 Гц и V = 4.4 Гц). Таким образом, преобладающим в продукте присоединения является транс-изомер 2а, в котором винильная и метильная группы находятся в транс-положении относительно друг друга.

Озонолитическое расщепление транс-

винилментона 2а, выделенного хроматографически из смеси стереоизомеров, было выполнено в нескольких вариантах. Во-первых, гидридным восстановлением перекисных продуктов озонолиза винилкетона 2а был получен единственный эпимер диола (3), в котором образующаяся вторичная гидроксильная группа имеет аксиальную ориентацию. Этот вывод был сделан на основании анализа его ЯМР 1Н спектра с использованием экспериментов двойного резонанса. Из трех групп слабопольных сигналов два относятся к диастереотопным прото-

нам оксиметиленовой группы. Сигнал оксимети-нового протона (5 4.12 м.д.) имеет две малые по значению КССВ (V = 3.1 Гц, V = 3.3 Гц), что соответствует его экваториальной ориентации и, следовательно, аксиальной гидроксильной группы.

Окисление по Джонсу полученного диола 3 и последующая обработка МеОН должны были бы привести к кетоэфиру 4. Однако в данном случае наблюдалось окисление первичной гидроксильной группы с последующей лактонизацией. В углеродном спектре полученного лактона 5 химические сдвиги Ме и РГ -групп близки значениям сигналов в спектрах ментола и ментолактона [15], указывая на экзо-ориентацию Ме-группы в бицикле и антиположение Рг^заместителя. Ориентацию Ме-группы также подтверждает наличие у аксиальных протонов при С2 и С4 двух больших КССВ с соответствующими геминальными протонами и протоном при С-3. Шестичленный фрагмент бицикла 5

имеет кресловидную конфигурацию с экзофрагментом С2 - С3 - С4, его спектральные характеристики близки литературным [16].

Другой подход к кетоэфиру 4 был осуществлен на основе озонолиза винилкетона 2а «до посинения» при -78оС в МеОН в присутствии №НСО3 с последующей обработкой смесью Лс2О-Е1;3Ы по методу [17]. Однако продукт реакции представлял собой смесь веществ, трудно разделяемых хроматографически. Поэтому нами осуществлен озонолиз в метанольном растворе №ОН, в условиях которого, согласно [18], происходит образование сложноэфирной функции. Полученный таким образом с выходом 64% ключевой кетоэфир 4 далее превращен в оксим 6 - азотсодержащий бифункциональный хиральный синтон, в котором, согласно данным ЯМР 13С, преобладает анти-изомер (ан-ти/син=3:1, по соотношению интенсивностей сигналов анти-(57.79)- и син-(49.71) - С2).

а. CH2=CHMgBr, Си1-ВГ3-ОЕ12, Е^О-ЮТ, 78^20°С; Ь. 8іО2; с. О3/МеОН-СН2С12, 5°С; а. №БН4, 15^20°С; е. Н2СгО4, 30^60°С;

£ О3/МеОН-СН2С12, №ОН, -78^20°С; g. МН2ОН-НС1, Ру, 20°С.

14

раздел ХИМИЯ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК-спектры записывали на приборе «Specord M-82» в тонком слое. Спектры ЯМР (5, м. д., J/Гц) получены на спектрометре «Bruker AM-300» (рабочая частота 300.13 МГц для ЯМР 1Н и 75.47 МГц для ЯМР 13С) в CDCl3 относительно ТМС. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 1Н и определение величин КССВ проводилось с использованием методов двойного резонанса и двумерной корреляционной спектроскопии COSY(H-H) и COSY(C-H). Хроматографический анализ проводили на приборе “Chrom - 5” [длина колонки 2.4 м; неподвижная фаза - ПЭГ-6000 (5%) на Inerton AW-DMCS (0.125-0.160 мм); рабочая температура - 50-200°С] и на хроматографе GC-9A «Shimadzu» (кварцевая капиллярная колонка длиной 25м, неподвижная фаза - 0V-101, рабочая температура 80-260°С), газ-носитель - гелий. Оптическое вращение измерено на поляриметре «Perkin-Elmer-241-MC». Колоночная хроматография выполнена на силикагеле L (70-230 мкм) марки «Lancaster» (England). Контроль ТСХ проводили на Si02 марки «Sorbfil» (Россия). Для хроматографии использовали петролей-ный эфир (ПЭ) с т. кип. 40-70°С. Растворители сушили по стандартным методикам; ТГФ и Et20 перед реакцией перегоняли над диизобутилалюми-нийгидридом.

(25,3Й,5й)-2-изопропил-5-метил-3-винил-циклогексанон (2). К перемешиваемому раствору винилмагнийбромида, генерированному из 2.76 мл (39.5 ммоль) винилбромида и 2.18 г (90.9 мг-атом) Мg, в 30 мл абс. THF (-30оС, Ar) прибавляли 7.51 г (39.5 ммоль) CuI в 30 мл абс. Et20, перемешивали 5 мин, охлаждали до -78оС, добавляли 3.52 мл (39.5 ммоль) BF3-Et20 в 30 мл абс. Et20. Реакционную массу перемешивали 15 мин при -78оС, добавляли 2.00 г (13.2 ммоль) ментенона (I) в 30 мл абс. Et20. Реакционную массу перемешивали 1 ч, постепенно повышая температуру до комнатной, затем ещё в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего охлаждали до 5оС, прибавляли 40 мл насыщенного раствора NH4Cl и продукт реакции экстрагировали Et20 (3x30 мл). Объединённые экстракты промывали насыщенным раствором №Cl, сушили Na2S04, упаривали и хроматографировали на колонке с Si02 (элюент-ПЭ). Выделяли 1.45 г (61%) винилкетона (2) (согласно данным капиллярной ГЖХ, соотношение транс- (2а) : цис- (2b) изомеров 18:1). [a]D21 +4.5° (с 3.69; CHCl3), Rf 0.63 (ПЭ : Bu‘ 0Me, 2:1). ИК-спектр (V, см-1): 934, 1654, 1708, 3015, 3078. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 0.75 и 0.82 оба д [6Н, (СН3)2С, 3J=6.4 Гц), 0.97 д (3Н, CH3C5, 3J=6.8 Гц),

1.59 ддд (1Н, НаС4, 2J= -12.0 Гц, 3J=4.4 Гц, 3J=13.4 Гц), 1.73-1.83 м (1Н, НСС2), 1.85-1.94 м (1Н, H6C4), 2.03 - 2.12 м (1Н, HC5), 2.07 дд (1Н, HC2, 3J=4.8 Гц, 3J=10.3 Гц), 2.08 дд (1Н, HSC6, 2J=-7.7 Гц, 3J=12.4 Гц), 2.28 дд (1Н, НеС6, 2J=-7.7 Гц, 3J=2.1 Гц), 2.88-

2.99 м (1Н, НС3), 5.02 ддд (1Н, =СН, 2J=0.9 Гц, 3J= 10.2 Гц, 4J=1.6 Гц), 5.09 ддд (1Н, =СН, 2J=0.9 Гц,

31=17.1 Гц, 41=1.6 Гц), 5.58 ддд (1Н, НСС3, 31=9.2 Гц, 1=10.2 Гц, 1=17.1 Гц). Спектр ЯМР 13С*, 5, м.д.:

18.61 (16.8) и 22.36 (20.40) к [(СН3)2С], 22.44 (22.36) к (СН3С-5), 24.29 (26.63) д (НСС-2), 31.64 (33.04) д (С-5), 41.92 (41.82) т (С-4), 46.24 (44.33) д (С-3), 51.75 (51.03) т (С-6), 60.31 (58.24) д (С-2), 116.68 (114.40) т (Н2С=), 137.02 (141.85) д (НСС-3), 212.18 (210.97) с (С-1). Найдено, (%): С 80.21; Н 11.05. С12Н20О. Вычислено, (%): С 80.00; Н 11.11. М: 180.3.

(1Й, 2S, 3S, 5й)-3-(Гидроксиметил)-2-изопро-пил-5-метилциклогексанол (3). Через раствор 1.00 г (5.6 ммоль) винилкетона 2а в смеси 20 мл (1:1) абс. МеОН и абс. СН2С12 при 5°С барботировали смесь О3/О2 (производительность озонатора 30 ммоль О3/ч) до полного расходования исходного соединения (контроль - ТСХ). Через реакционную массу пропускали Аг, добавляли 1.18 г (31.1 ммоль) №ВН4 при 15°С, перемешивали 12 ч при комнатной температуре и упаривали. К полученному остатку добавляли 10 мл ледяной АсОН, перемешивали 2 ч и упаривали. Затем добавляли 100 мл Е1:2О, промывали насыщенным раствором №С1 до рН ~ 7, сушили №28О4, упаривали и хроматографировали (Б1О2, ПЭ : Ви‘ОМе, 2:1). Выделили 0.71 г (68 %) диола 3. [а]с21 -6.7° (с 0.09; СНС13), 0.11 (ПЭ :

Ви‘ОМе, 2:1). ИК-спектр (V, см-1): 1016, 1350, 3296 (О-Н). Спектр ЯМР 'Н: 0.88 и 0.93 [оба д, 6Н, 1=6.5, (СН3)2С], 1.09 (д, 3Н, 1=6.5, СН3С-5), 1.04-1.20 (м, 2Н, Н-2, На-4), 1.52-1.70 (м, 1Н, НСС-2), 1.78-1.94 (м, 3Н, Не-4, Н-5, На-6), 2.08-2.15 (м, 2Н, Н-3, Не-6), 2.80-2.95 (уш.с., 2Н, ОН), 3.63 (дд, 1Н, 21=11.2, 31=3.1, ОСН’С-3), 3.89 (дд, 1Н, 21=11.2, 31=3.1, ОСН”С-3), 4.12 (дт, 1Н, Н-1, 31=3.1, 31=3.3). Спектр ЯМР 13С: 20.93 к и 21.22 к [(СН3)2С], 22.70 к (СН3С-5), 22.75 д (НСС-2), 25.72 д (С-3), 35.88 д (С-5), 39.56 т (С-4), 43.11т (С-6), 49.32 д (С-2), 63.15 т (ОСН2С-3), 66.12 д (С-1). Найдено, (%): С 70.90; Н

11.72. С„Н22О2. Вычислено, (%): С 70.97; Н 11.83. М: 186.3.

8-Изопропил-3-метил-6-оксабицикло[3.2.1]-октан-7-он (5). К реактиву Джонса, полученному из 0.96 г (3.7 ммоль) К2Сг2О7 в 5 мл Н2О и 1 мл конц. Н28О4, при 30°С и перемешивании добавляли 0.56 г (3.0 ммоль) диола 3. Температуру реакционной смеси повышали до 60°С и перемешивали в течение 1 ч, охлаждали, продукт реакции экстрагировали Ви4ОМе, сушили №28О4 и упаривали. Полученный остаток хроматографировали на колонке с 81О2 (ПЭ : СН2С12, 3:1). Выделили 0.40 г (73 %) лактона 5. [а]с21 +11.5° (с 0.35; СНС13), 0.45 (ПЭ

: Ви‘ОМе, 2:1). ИК-спектр (V, см-1): 1755 (С=О), 1105, 1150 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н: 0.85 (д, 3Н, 31=6.5, СН3С-3), 0.89 и 0.91 [оба д, 6Н, 31=6.3 Гц, (СН3)2С], 1,12 (дд, 1Н, 21=13.7, 31=11.2, На-4), 1.18 (ддд, 1Н, 21=13.4, 31=2.4, 31=12.3, На-2), 1.34 (д, 1Н, 3І=9.3, Н-8), 1.42-1.55 (м, 1Н, Н-3), 1.81-1.94 (м, 1Н,

* В скобках указаны сигналы минорного 2b изомера.

НСС-8), 1.98-2.03 (м, 1Н, Не-2), 2.56 (дт, 1Н, 31=2.2, 3І=2.04, Н-1) 2.03-2.19 (м, 1Н, Не-4), 4.64 (д, 1Н 3І=4.7, Н-5). Спектр ЯМР 13С: 20.25 и 20.32 [(СН3)С], 21.04 (СН3С-3), 25.80 д (НСС-8), 27.76 д (С-3), 37.87 т (С-4), 39.50 т (С-2), 42.93 д (С-1),

36.99 д (С-8), 79.78 д (С-5), 178.92 (С-7). Найдено, (%): С 72.84; Н 9.55. С„Н18О2. Вычислено, (%): С 72.53; Н 9.89. М: 182.3.

Метиловый эфир (1S,2S,5.R)-2-изопропил-5-метил-3-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (4). Через раствор 0.50 г (2.8 ммоль) винилкетона 2а в смеси 4 мл 2.5 М №ОН в МеОН и 15 мл СН2С12 при -78°С барботировали смесь О3/О2 (производительность озонатора - 25 ммоль О3 в час) до полного расходования исходного соединения (контроль - ТСХ). Через реакционную массу пропускали Аг до исчезновения голубой окраски раствора, затем перемешивали 12 ч при комнатной температуре и упаривали. К остатку добавляли 30 мл Е12О, промывали насыщенным раствором №С1 до рН~7, сушили МgSO4, упаривали и остаток хроматографировали (81О2, ПЭ : Ви4ОМе, 10:1). Выделили 0.27 г (64 %) кетоэфира 4. [а]с21 +21.8° (с 0.27; СНС13) Я 0.5 (ПЭ : Ви‘ОМе, 2:1). ИК-спектр (V, см-1): 1708 , 1732 (С=О), 1112, 1256 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н: 0.83 (д, 3Н, 31=6.7, СН3С-5), 0.96 и 0.99 [оба д, 6Н, 31=6.3, (СН3)2С-2], 1.58-1.73 (м, 1Н, На-6), 1.87-2.25 (м, 4Н, Н-1, На-4, Н-5, Н-2), 2.302.38 (м, 1Н, Не-6), 3.00-3.12 (м, 1Н, Не-4), 3.66 (с, 3Н, СН3О). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 19.55 к и 21.92 к [(СН3)С], 22.93 к (СН3С-5), 24.80 д (НСС-2),

30.61 д (С-5), 36.97 т (С-6), 45.14 д (С-1), 50.31 т (С-4), 51.64 к (Н3СО), 173.82 с (ОСС-1), 211.60 с (С-3). Найдено, (%): С 67.78; Н 9.26 С12Н20О3. Вычислено, (%): С 67.92; Н 9.43. М: 212.29.

Метиловый эфир (1S,2S,5й)-3-(гидро-

ксиимино)-2-изопропил-5-метил-циклогексан-карбоновой кислоты (6). К 0.50 г (2.4 ммоль) кетоэфира 4 в 5 мл Ру при перемешивании (20°С) добавляли 0.65 г (9.6 ммоль) КН2ОН-НС1. После 1 ч перемешивания реакционную смесь разбавляли 15 мл этилацетата, промывали Н2О (2 х 20 мл), сушили №28О4 и упаривали. Получили 0.26 г (48%) ок-сима 6. 0.42 (ПЭ : Ви4ОМе, 2:1). ИК-спектр (V,

см-1): 970 (№О), 1654 (С=М), 1738 (С=О), 3260 (ОН). Спектр ЯМР 1Н: 0.89 (д, 3Н, 31=6.1, СН3С-5), 0.97 и 1.07 [оба д, 6Н, 31=6.5, (СН3)2С], 1.41-1.56 (м,

IH, На-4), 1.95-2.15 (м, 3Н, Н-2, Н-5, На-6), 2.93-3.00 (м, 1Н, Н-1), 3.00-3.05 (м, 2Н, Не-4, Не-6), 3.65 (с, 3Н, СН3О). Спектр ЯМР 13С: 20.50 к (СН3С-5), 20.91 к и 22.44 к [(CH3)2C], 25.70 д (НСС-2), 26.68 т (С-4), 31.29 д (С-5), 31.13 т (С-6), 42.85 д (С-1), 49.71 д (Ссин-2), 51.38 к (Н3СО), 51.79 д (Санти-2), 158.94 (С-3), 174.20 (ОСС-1). Найдено, (%): С 58.25; Н 9.10. C„H21NO3. Вычислено, (%): С 58.15; Н 9.25. М: 215.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Латыпова Э. Р., Талипов Р.Ф. // Химия природ. соедин. 2006. № 4. С. 303-316.

2. Treibs W., Albrecht H. // J. pr. Chem. 1961. V. 13. S. 291.

3. Shono T., Matsumura Y., Hibino K., Miyawaki S. // Tetrahedron Lett. 1974. № 14. P. 1295-1298.

4. Santi M., Taher H. A., Malinskas G. // Essenze yerive. rum. 1985. V. 55 № 1. P. 62-64.

5. Харисов Р. Я., Газетдинов Р. Р., Ишмуратов Г. Ю., Толсти-ков Г. А. // Химия природ. соедин. 2001. № 2. С. 122-124.

6. Харисов Р. Я., Газетдинов Р. Р., Боцман О. В., Ишмуратов Г. Ю., Толстиков Г. А. // Изв. АН. Сер. Хим. 2001. № 6. С. 1067.

7. Харисов Р. Я., Газетдинов Р. Р., Боцман О. В., Муслухов Р. Р., Ишмуратов Г. Ю., Толстиков Г. А. // ЖорХ. 2002. № 7. С. 1047-1050.

8. Газетдинов Р. Р., Харисов Р. Я., Ишмуратов Г. Ю., Зорин

B. В. // Башкирский химический журнал. 2003. Т. 10. № 1.

C. 37-39.

9. Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Газетдинов Р. Р., Зорин

B. В. // Башкирский химический журнал. 2004. Т. 11. № 1.

C. 39-41.

10. Харисов Р. Я., Латыпова Э. Р., Талипов Р. Ф., Ишмуратов Г. Ю., Толстиков Г. А. // Химия природ. соедин. 2004. № 5. С. 396-397.

II. Харисов Р. Я., Латыпова Э. Р., Талипов Р. Ф., Муслухов Р. Р., Ишмуратов Г. Ю., Толстиков Г. А. // Изв. АН. Сер. Хим. 2003. № 10. С. 2146-2148.

12. Харисов Р. Я., Латыпова Э. Р., Талипов Р. Ф., Муслухов Р. Р., Ишмуратов Г. Ю., Толстиков Г. А. // Химия природ. соедин.2003. № 6. С. 569-572.

13. Yamamoto Y., Yamamoto S., Yatagai H., Ishihsrs Y. and

Maruyama K. // J. Org. Chem. 1982. V. 47. № 1. P. 119 - 126.

14. Yamamoto Y., Maruyama K. // J. Am. Chem. Soc. 1978. P.

3240.

15. Daniewski A. R., Warchol T. // Leibigs Ann. Chem. 1992. P. 965-973.

16. Whitesell J. K., Minton M. A. Stereochemical analysis of

alicyclic compounds by C-13 NMR spectroscopy. NY: Chap-

man and Hall Ltd., 1987. - 231 p.

17. Hall S. S., McEnroe J. F. // J. Org. Chem. 1975. V. 40. № 3. P. 271 - 275.

18. Kim S., Moon Y. C. // Bull. Korean. Chem. Soc. 1982. V. 3. № 2. P. 81 - 82.

Поступила в редакцию 19.08.2007 г.