Синтез и компьютерное прогнозирование биологической активности o,s-, s,s-, o,Se-, Se,Se-АЦЕТАЛЕЙ пиразольного ряда Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

тивного управления процессом, что позволит сэкономить расход химических реагентов, увеличить надёжность, повысить интенсивность извлечения, стабили-

Библиографический список

1. Лодейщиков В.М. Исследование процесса и разработка 1999. аммиачно-цианистой технологии переработки медистых золотых руд. Иркутск, 2011.

2. Лодейщиков В.В. Технология извлечения золота и серебра из упорных руд. В 2 т. Иркутск: ОАО «Иргиредмет»,

зировать процесс без увеличения потери золота в хвосты.

3. Металлургия благородных металлов: учебник для вузов. 2-е изд., перераб. и доп. / Л.В. Чугуев [и др.]; под общ.ред. Л.В. Чугуева. М.: Металлургия, 1987. 432 с.

УДК 547.772’571.5/425.3

СИНТЕЗ И КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ O,S-, S,S-, O,Se-, S^Se-АЦЕТАЛЕЙ ПИРАЗОЛЬНОГО РЯДА

12 3

© Л.К. Паперная', А.А. Шатрова2, Г.Г. Левковская3

Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН,

664033, Россия, г. Иркутск, ул. Фаворского, 1.

Ацетализацией пиразолкарбальдегидов бинуклеофилами в присутствии триметилхлорсилана осуществлен синтез гидрохлоридов открытоцепных и циклических халькогеноацеталей. Разработаны методы превращения солей пиразолов в свободные основания с целью проведения теоретической оценки их биологической активности. Выявленные расчетным методом с высокой степенью вероятности виды активности позволят направленно осуществлять синтез и экспериментальное исследование биологических свойств производных пиразолкарбальдеги-дов.

Табл.1. Библиогр. 10 назв.

Ключевые слова: биологическая активность; синтез; компьютерное прогнозирование; пиразолкарбальдегиды; O, S-, S, S-, O, Se-, Se, Se-ацетали.

SYNTHESIS AND COMPUTER PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF O, S-, S, S-, O, Se-, Se, Se-PYRAZOLYL ACETALES L.K. Papernaya, A.A. Shatrova, G.G. Levkovskaya

A.E. Favorsky Institute of Chemistry, SB RAS,

1 Favorsky St, Irkutsk, 664033, Russia.

The synthesis of hydrochlorides of open-chain and cyclic chalcogen acetales is carried out by the acetalization of pyra-zole carbaldehydes with bisnucleophiles in the presence of trimethylchlorosilane. The methods have been developed to transform the salts of pyrazole series into free bases in order to conduct theoretical estimation of their biological activity. The activity types revealed by a high probability computational method will allow pointed synthesis and experimental researches of biological properties of pyrazole carbaldehyde derivatives.

1 table. 10 sources.

Key words: biological activity; synthesis; rnmputer-based prediction; pyrazole carbaldehydes; O, S-, S, S-, O, Se-, Se, Se-acetales.

Пиразол и его производные привлекают внимание химиков благодаря широчайшему спектру их фармакологической активности, такой как антибактериальная [1], антидепрессантная [2], противовоспалительная [3], противоопухолевая [4] и др. Среди наиболее известных препаратов на основе пиразола, нашедших применение в современной медицинской практике, можно отметить нестероидные противовоспалительные препараты - целеб-рекс, тибузон, большой ряд обезболивающих препаратов, например, анальгин, мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы, ФДЭ5 - виагра. Кроме того, разнообразные виды специфической активности многочисленных производных пиразола позволяют широко использовать их в качестве агрохимикатов

[5].

Особое значение имеют производные пиразола, которые проявляют инсектоакарицидную активность и широко используются в современной практической дезинсекции - фипронил, фенпироксимат, тебуфенпирад и др.

1Паперная Любовь Константиновна, доктор химических наук, старший научный сотрудник лаборатории химии серы, тел.: 89149440482, e-mail: [email protected]

Papernaya Lyubov, Doctor of Chemistry, Senior Researcher of the Laboratory of Sulfur Chemistry, tel.: 89149440482, e-mail: [email protected]

Шатрова Александра Александровна, инженер лаборатории химии серы, тел.: 89501204273, e-mail: [email protected] Shatrova Aleksandra, Engineer of the Laboratory of Sulfur Chemistry, tel.: 89501204273, e-mail: [email protected]

3Левковская Галина Григорьевна, доктор химических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории химии серы, тел.: 89149028589, e-mail: [email protected]

Levkovskaya Galina, Doctor of Chemistry, Professor, Leading Researcher of the Laboratory of Sulfur Chemistry, tel.: 89149028589, email: [email protected]

[6]. Известно, что наиболее активные инсектоакарициды последнего поколения также относятся к классу пиразо-лов. Ранее было проведено исследование инсектоакарицидной активности некоторых производных пиразола и показано наличие у ряда соединений высокой активности против имаго двух видов блох - Citellophilus tesquorum (блоха сусликов) и Xenopsylla cheopis (блоха крыс) и самок клещей - Ixodes persulcatus, переносчиков клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов [7].

Повышенный интерес к этому классу гетероциклических соединений обусловлен также их огромным потенциалом в современных технологиях как красителей в косметике, фотографии и технике, флуоресцентов, стабилизаторов. Очень ценно, что соединения пиразольного ряда используются в крупнотоннажном и тонком органическом синтезе, супрамолекулярной и полимерной химии, как жидкие кристаллы и лиганды для металлокомплексных катализаторов и др. В последние годы увеличивается значение полипиразольных ансамблей, которые являются наиболее перспективными лигандами [8].

Современное состояние науки в области дизайна новых производных пиразола - биологически активных и технически ценных веществ, определяется созданием новых многопрофильных синтетических заготовок. Особенно перспективным в этом направлении является развитие химии пиразолкарбальдегидов, которое открывает широкие возможности для получения разнообразных представителей ряда пиразола, в том числе полиядерных и аннелированных гетероциклических продуктов.

На основе пиразолкарбальдегидов нами получены большие ряды открытоцепных и бисгетероциклических неописанных ранее S,S- O.S- O,Se и Se,Se производных пиразола с различными заместителями с целью проведения теоретической оценки их биологической активности.

Особо следует отметить, что у бициклического селенсодержащего производного тиофена 2-(5-хлортиофен-2-ил)диселенана [7] было выявлено инсектоакарицидное действие, отражающееся на двигательной активности (нокдаун-эффект) имаго блох и иксодовых клещей, что некоторым образом характеризует воздействие соединений с диселенановым циклом на рецепторы нервной системы насекомых.

Синтез пиразолсодержащих открытоцепных и циклических O.S-, S,S-, O,Se - и Se^e-тиоацеталей осуществлен из пиразолкарбальдегидов и соответствующих бинуклеофилов по ранее разработанным нами методам [9] (схемы 1, 2). Соответствующие 0,0-ацетали для исследуемых пиразолов нам не удалось получить в чистом виде вследствие их высокой неустойчивости в процессе выделения.

Разработанный метод синтеза характеризуется доступностью реагентов, мягкими условиями проведения реакций (комнатная температура или небольшой нагрев), в большинстве случаев отсутствием растворителя, селективностью процесса, простотой выделения и хорошим выходом целевых продуктов.

Схема 1

За-е, 4а-д, 4ж

X = S, R = Me (3а), Pr (3б), Bn (3в), (-Рг (3г), All (3д), 4-NO2-C6H4 (3е), К-1 = Ме;

X = Se, К = Ме (4а), Рг (4б), Вп (4в), (-Рг (4г), А11 (4д), К1 = Ме;

X = Se, К = РЬ, К1 = С1(4ж).

Получение диселеносодержащих соединений 5а-д, 6б, 6в также осуществлено по разработанному методу и характеризуется устойчивым течением процесса и хорошими выходами конечных продуктов.

Схема 2

Me y=O

у

N

N Me I

R

SeH -Y SeH

Me

>

Me3SiCl r HCl-< XSe

20-22 oC N Me

Y

R

I SiO2

Y = H, R = Me (5a), Pr (56), Bn (5в), i-Pr (5г), All (5д);

Y = OH, R = Pr (66), i-Pr (6в)

Y

N Me I

R

5а-д, 66, бв

Синтезированные соединения 2-6 характеризуются устойчивостью при комнатной температуре. 4-[Бис(2-гидроксиэтилсульфанил)метил]пиразолы 2а-е представляют собой светло-желтые масла с легким запахом. Циклические производные пиразола 3-6 выделены в виде белых или слегка окрашенных кристаллов.

В настоящей работе нами с помощью программного комплекса PASS INet [10] проведена оценка вероятности проявления разных видов биологической активности полученных классов пиразолсодержащих открытоцепных и циклических ацеталей.

После проведения расчетов во внимание нами были приняты результаты, полученные для ряда пиразолза-мещенных S,S- O.S- O,Se и Se^e-ацеталей, обладающих потенциально возможными видами биологической активности с вероятностью Pa (потенциальная активность) не менее 60% (таблица).

Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений

Соеди- нение Структура предполагаемая активность Pa

2а но но \ N ч S S^lMe Me^vN Me Противовоспалительная Антипротозойная (возбудитель трипаносомы) Противоязвенная Противоаллергическая Противоастматическая 0.812 0.779 0.709 0.672 0.652

2б 1 HO \ \—4 S Me M^^VN kz Противоастматическая Противоаллергическая Противоязвенная Противовоспалительная 0.764 0.757 0.685 0.652

2в HO HO \ \ ^ s S^( Me Me^vN Противоастматическая Противовоспалительная Противоаллергическая Противоязвенная 0.772 0.701 0.669 0.668

2г HO HO \ N\ JS S— Me^Me Противоастматическая Противоаллергическая Противоязвенная Противовоспалительная Ингибитор секреции медиатора 0.850 0.765 0.661 0.655 0.644

2д но но ^ \ 8 Б-—( Ме Противоастматическая Противоязвенная Противовоспалительная 0.760 0.648 0.653

2е ноч \ —4 _/ 8—\ Ме ф N02 Противоастматическая Противоаллергическая Лечение бокового амиотрофического склероза (болезнь Шарко) Ингибитор синтеза холестерина 0.802 0.705 0.734 0.682

3а о Б—( Ме Ме^уК Ме 5-Гидрокситриптамин-1 D антагонист Психотропная 5-Гидрокситриптамин-1 антагонист Антидепрессантная Агонист бензодиазепина Лечение ожирения Лечение психосоматических расстройств Кортиколиберина антагонист 0.985 0.979 0.966 0.932 0.893 0.851 0.775 0.748

4а С0 БеЧ Ме Ме^И Ме Кортиколиберина антагонист Субстрат изофермента CYP2A8 Ингибитор продуцирования тромбоцитов Нейротоксин 0.850 0.710 0.695 0.643

4б Го БеЧ Ме 1 сн2сн2сн3 Допамин^4 агонист Кортиколиберина антагонист 0.739 0.718

4г (^о 8^Ч/Ме МеЧ> Мє^Цмє Ингибитор секреции медиатора Кортиколиберина антагонист 0.876 0.709

4ж С^/е 6 Кортиколиберина антагонист Кардиотоническая Гипотензивная Нейротоксин Ингибитор лигазы Субстрат изофермента CYP2A8 0.830 0.812 0.782 0.668 0.684 0.667

5а /^Бе^/Ме Ме^И Ме Кортиколиберина антагонист Субстрат для изофермента CYP2A8 Ингибитор лигазы Энхансер антибактериальной активности Антинеопластическая 0.851 0.768 0.634 0.660 0.611

5б /"''Se^,Me ^ "Se Me^N-N 1 CH2CH2CH3 Допамин-D4 агонист Кортиколиберина антагонист Антагонист ГАМК-А рецептора 0.781 0.726 0.605

5в /""-Se^,Me " Se Me-VN Кортиколиберина антагонист Ингибитор лигазы Антагонист калмодулина (протеин) 0.691 0.628 0.627

5г / Se^Me Se Me^VN M^^Me Ингибитор секреции медиатора Ингибитор лигазы Кортиколиберина антагонист 0.866 0.712 0.642

5д /--Se^,Me "Se Me^'N 1 CH2CH=CH2 Агонист сигма-рецептора Кортиколиберина антагонист Ингибитор СоА-синтазы жирных кислот 0.687 0.616 0.600

6б /-—с —74 Me ^— Se fpi Me^%'N Ch2ch2ch3 Допамин D4 агонист Кортиколиберина антагонист Антагонист ГАМК-А рецептора Ингибитор глюкан 1,4-альфамальтотриогидролазы 0.680 0.653 0.616 0.614

6г /"—Se^ /Me HO^^eSTW Me^NN Me^Me Ингибитор секреции медиатора Кортиколиберина антагонист 0.852 0.634

Из таблицы видно, что дитиоацетали с открытой цепью 2а-д обладают противовоспалительным, противоаст-матическим, противоаллергическим действием. Введение различных заместителей - алкильного, арильного или аллильного в положение 1 пиразольного цикла не оказывает существенного влияния на эти виды активности у исследуемых бис(2-гидроксиэтил)дитиоацеталей 2а-д. В то же время введение нитрофенильной группы (пиразол 2е) обусловливает появление у соединения 2е свойства ингибитора синтеза холестерина. При переходе к бицик-лическим производным пиразола наблюдается появление потенциального психотропного, противомигренозного, а также транквилизаторного и антидепрессивного действия.

Необходимо отметить, что потенциальное антидепрессивное действие в качестве антагонистов рецепторов кортиколеберина присуще всем исследуемым бициклическим производным пиразола. Замена атома серы на атом селена, а также введение второго атома селена в насыщенный цикл исследуемых халькогеноацеталей не привело к потере этого вида биологической активности.

Таким образом, из приведенных результатов расчета видно, что применение программного комплекса PASS позволяет на начальном этапе исследований с высокой степенью вероятности определить вид потенциальной биологической активности синтезированных соединений. Так, соединения 2а-д предположительно могут обладать противовоспалительным, противоязвенным, противоаллергическим действием; соединение 2е - проявлять свойства ингибитора синтеза холестерина и быть полезным при лечении амиотрофического склероза. 1,3,5-Триметил-4-(1,3-оксатиолан-2-ил)-1Н-пиразол (3а) с очень высокой вероятностью (более 98%) может обладать противомигренозной активностью, психотропным и антидепрессивным действием. Свойства антагониста корти-колиберина, нейротоксина, кардиотоническую и гипотензивную активность может проявлять 4-(1,3-оксаселенолан-2-ил)-5-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол (4ж).

Выявленные расчетным методом с высокой степенью вероятности виды активности позволят направленно осуществить синтез и экспериментальное исследование биологических свойств производных пиразолкарбальде-гидов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Сибирского отделения Российской Академии наук (грант СО РАН № 21) и Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований (грант № Х12СО -012). Исследование структуры полученных соединений проводилось с использованием оборудования Байкальского аналитического центра коллективного пользования.

Библиографический список

1. Genin M.J., Biles C., Keiser B.J., Poppe S.M., Swaney S.M., Tarpley W.G., Yagi Y., Romeo D.L. Novel 1,5-diphenylpyrazole nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors with enhanced activity versus the delavirdine-resistant P236L mutant: lead identification and SAR of 3- and 4-substituted derivatives // J. Med. Chem. 2000. Vol.43, N 18, P.1034-1040.

2. Bailey D. M., Hansen P. E., Hlavac A. G., Baizman E. R., Pearl J., Defelice A. F., Feigenson M. E. 3,4-Diphenyl-1H-pyrazole-1-propanamine antidepressants // J. Med. Chem. 1985. Vol.20, N 28. P.256-260.

3. Szabo G., Fischer J., Kis-Varga A., Gyires K. New celecoxib derivatives as anti-inflammatory agents // J. Med. Chem. 2008. Vol.51, N 1. Р.142-147.

4. Farag A.M., Mayhoub A.S., Barakat S.E., Bayomi A.H. Regioselective synthesis and antitumor screening of some novel N-phenylpyrazole derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2008. Vol.16, N 2. P.32-34.

5. Vicentini C.B., Romagnoli C., Andreotti E., Mares D. Synthetic pyrazole derivatives as growth inhibitors of some phytopathogenic fungi // J. Agric. Food Chem. 2007. Vol.55. Р.10331-10338.

6. Грапов А.Ф. Новые инсектициды и акарициды // Успехи химии. 1999. Т.68, вып.8. С.773-784.

7. Исследование инсектоакарицидной активности новых химических пестицидов и характера ответа популяции насекомых на хроническое действие яда / А.Я.Никитин [и др.] // Сибирь-Восток. 2006. № 6. С.13-16.

8. Potapov A.S., Domnina G.A., Petrenko T.V., Khlebnikov A.I. Synthesis and crystal structure of discrete complexes and coordination polymers containing 1,3-bis(pyrazol-1-yl)propane ligands // Polyhedron. 2012. Т.33, N 1. P.150-157.

9. Шатрова А.А. Изучение реакций тио- и селеноацетализации пиразолкарбальдегидов в присутствии алкилхлорсиланов: ав-тореф. дис. ...канд. хим. наук. 21. 05. 2013. Иркутск: ИЗК СО РАН, 2013. 18 с.

10. Компьютерное прогнозирование биологической активности природных соединений и их производных / В.В.Поройков [и др.] // Современные аспекты химии гетероциклов / под ред. В.Г.Карцева. М., 2010. С.142-148.