CC BY
23
10
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
щее время является оптимизация метода ФДТ с целью увеличения его эффективности.
Цель исследования — оптимизировать применение фотосенсибилизатора (ФС) на основе фталоцианина цинка водорастворимых мицеллярных, липосомальных и смешанных форм, изучение их фотофизических и фотодинамических свойств.
Материалы и методы. Изготовление различных форм фталоцианина цинка: липосомальных на основе фосфоли-пидов, мицелярных на основе водорастворимых неиноген-ных полимеров и смешанных форм на основе сочетания (фосфолипидов и водорастворимых неиногенных полимеров) осуществляли методом гидратации пленки. Для экспериментов in vitro были приготовлены гомогенаты тканей головного мозга мышей (поставщик — УНУ «Питомник и виварий» ИПХФ РАН) и перевиваемой опухоли АКАТОЛ.
Результаты. Показано, что для липосомальной формы фталлоцианина цинка PcZn характерно формирование максимума поглощения со сдвигом в более длинноволновую область — 740 нм. Для смешанной формы выявлено формирование нового максимума поглощения при длине волны ближнего ИК диапазона 820 нм. Установлено, что различные формы фталлоцианина цинка имеют существенные отличия в их физико-химических свойствах, что непосредственно сказывается на их фотоактивности. Данный эффект связан со значительным влиянием поверхностно-активных веществ (ПАВ) на способность PcZn формировать разные по структуре, а значит и по свойствам агрегаты. В ходе эксперимента in vitro был обнаружен до-зозависимый эффект увеличения фотоокислительной активности в зависимости от дозы облучения и концентрации ФС. Сделано предположение о возможности получения ФС, удовлетворяющего критериям 3-го поколения, изменяя сольватную оболочку PcZn с помощью различных сочетаний ПАВ.
Заключение. Таким образом показана возможность повышения фотодинамической активности ФС в дальнем красном диапазоне спектра с помощью влияния ПАВ на структуру агрегатов ФС на примере PcZn.
А.А. Белоглазкина, Г.А. Котовский, А.А. Барашкин, М.А. Кунин, Н.А. Карпов, М.Е. Кукушкин, А.Г. Мажуга, Е.К. Белоглазкина, Н.В. Зык ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ОРГАНИЧЕСКОГО ДИСПИРОПРОИЗВОДНОГО ДЛЯ ТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия
Введение. Злокачественные новообразования являются одной из основных причин смерти и инвалидизации населения развитых, а в последние годы и развивающихся стран. Несмотря на множество вариантов химиотерапии онкологических заболеваний, остается открытой задача разработки эффективной и доступной таргетной терапии. Наш подход заключается в разработке перспективной инновационной лекарственной молекулы, которая представляет собой ингибитор белок-белкового взаимодействия p53-MDM2. В клетках р53 выполняет роль регулятора жиз-
ненного цикла и отвечает за апоптоз, являясь тем самым опухолевым супрессором. MDM2 при нормальном функционировании клетки связывается с p53, ограничивая его действие, однако в опухолях имеет аномально высокую активность, в связи с чем является онкобелком. Для индукции апоптоза в раковых клетках необходимо наличие свободногор53, высвобождения которого можно достичь, если блокировать образование связи p53-MDM2.
Цель исследования — провести доклинические исследования лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний на основе ингибитора p53/MDM2.
Материалы и методы. Все целевые диспиросоединения на основе различных N-, O-содержащих гетероциклических производных легко получены на 2-й — 3-й синтетической стадии. Структуры полученных соединений установлены с помощью комплекса физико-химических методов (ЯМР, ИК, масс-спектроскопия, в случае необходимости — РСА). Биологическая активность синтезируемых ингибиторов определена в стандартном МТТ-тесте на цитотоксичность на клеточных линиях LNCap, PC3 и HCT p53 (+/+), HCT p53 и ЛЭЧ, биотестирование по проникновению соединения в клетку произведено на клеточной линии HEK с использованием красителя diSulfoCy5.
Результаты. По итогам работы разработаны синтетические подходы к созданию диспиропроизводных на основе различных гетероциклических производных, а именно: 2-тиогидантоинов, их 5-алкилированных производных, гидантоинов и оксазолонов. Получена библиотека соединений с различными заместителями, которая была исследована на цитотоксичность на клеточных линиях LNCap, PC3 и HCT p53 (+/+) и HCT p53 (-/-), а также на клеточной линии нормальных фибробластов ЛЭЧ. Исследовано проникновение данных соединений в клетку и изучен механизм гибели клетки под их воздействием.
Заключение. В рамках данной работы создана библиотека диспиропроизводных на основе гетероциклических соединений различных классов, произведено ее биотестирование. На основании связи «структуры — активность» выявлено соединение-лидер.
Работа выполнена при поддержке РФФИ, грант № 16-33-60166.
А.П. Бер, А. Э. Мачулкин, Н. С. Воробьева,
Е.К. Белоглазкина, С.В. Ковалев, В.Э. Котелянский,
А.Г. Мажуга
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ КОНЪЮГАТОВ ПАКЛИТАКСЕЛА ДЛЯ ТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет, Москва, Россия
Введение. По данным мировой статистики на 2012 г., рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-е место по распространенности среди мужского населения (1,1 млн новых случаев). Несмотря на широкий спектр подходов к лечению этого заболевания, ни один из них не позволяет проводить эффективное лечение опухолей, имеющих метастазы, и многие из современных методов лечение обладают спектром побочных действий. Одно из решений дан-
Спецвыпуск / том 16 / 2017
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
11
ной проблемы — адресная доставка противоопухолевых препаратов. В клетках РПЖ повышена экспрессия простатического специфического мембранного антигена (ПСМА) по сравнению со здоровыми клетками. Существуют несколько малых молекул, селективно связывающихся с ПСМА.
Цель исследования — синтезировать и охарактеризовать конъюгаты противоопухолевого лекарства «Паклитак-сел» с лигандами, специфично связывающиеся с ПСМА. Конъюгаты состояли из трех фрагментов, один из которых обеспечивал селективное связывание с ПСМА (вектор). Этот фрагмент связан с активным веществом (паклитак-сел) углеродным линкером, который обеспечивает высвобождение лекарства внутри клетки. Длина линкера варьировала от 5 до 10 атомов углерода. Вектор с линкером соединялись амидным или мочевинным фрагментом.
Материалы и методы. Все полученные вещества охарактеризованы спектроскопией ЯМР 'H и 13C. Чистота конъюгатов подтверждалась с помощью метода ВЭЖХ/МС. Также конечные соединения протестированы in vitro и in vivo.
Результаты. Синтезировано пять конъюгатов. Проведены in vitro испытания на клеточных линиях РПЖ LNCaP (ПСМА +) и PC3 (ПСМА -). Конъюгаты с амидным сочленением показали токсичность, близкую к паклитакселу, но низкую избирательность по отношению к ПСМА-экс-прессирующим клеткам. Также проведены in vivo испытания конъюгата с амидным сочленением и 5-атомным линкером. Соединение показало способность ингибировать рост опухоли, сопоставимую с оригинальным препаратом.
Заключение. В результате синтезированы пять конъюгатов, строение которых подтверждено спектрами ЯМР 1H и 13C, масс-спектрометрией высокого разрешения. Чистота соединений подтверждена методом ВЭЖХ/МС. Также проведены биологические испытания in vitro и in vivo.
Ю.В. Береснева1, Ф.А. Ибрагимов1, Ш.Н. Мусаева2 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТА «СОЯФЛАН» НА УВЕЛИЧЕНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ С ПЕРЕВИВАЕМОЙ ОПУХОЛЬЮ САРКОМА-180 Институт биоорганической химии АНРУз, Ташкент, Узбекистан;
2Республиканский онкологический научный центр МЗ РУз, Ташкент, Узбекистан
Введение. Применение традиционных методов лечения онкологических заболеваний часто приводит к снижению резистентности организма вследствие побочных реакций из-за образования в организме высокотоксичных продуктов. В Институте биоорганической химии АН РУз получена стандартизированная комбинация полипептидов из сои с молекулярной массой 12,5-79,0 кДа, богатая изофлавонами, — препарат «Сояфлан».
Цель исследования — оценить продолжительность жизни животных с саркомой-180, получавших препарат «Со-яфлан», вводимый в монорежиме и в комплексной терапии с 5-фторурацилом (5-ФУ).
Материалы и методы. Трансплантацию солидной опухоли саркома-180 (С-180) производили гомогенатом опу-
холевой ткани в стерильном физиологическом растворе. Противоопухолевая терапия проводилась при моновоздействии (II группа — 5-ФУ, III группа — Сояфлан) и комплексном воздействии терапевтических агентов (IV группа — соевый белок + 5-ФУ). I группа являлась контрольной. 5-ФУ вводили животным-опухоленосителям в дозе 228 мг/кг, внутрибрюшинно трехкратно — на 10-й, 12-й и 14-й день после перевивки опухоли [Удут У.В., 2007]. Сояфлан растворяли в дистиллированной воде и вводили зондом в желудок мышам с саркомой-180 в дозе 75 мг/кг начиная с 10-го дня после перевивки опухоли. Наблюдения проводились в течение 90 дней с момента 1-го терапевтического воздействия. В течение этого периода регистрировался день смерти каждого животного.
Результаты. На момент смерти животных-опухолено-сителей Сояфлан, вводимый в монорежиме, вызывал торможение роста опухоли (ТРО) на 35,1 % по массе и на 66,5 % по объему. Терапия, проводимая только 5-ФУ, вызывала ТРО на 98,4 % по массе и на 99,4 % по объему. При введении Сояфлан совместно с 5-ФУ значение ТРО по массе составило 99,5 %, а по объему — 99,8 %. Оценка выживаемости животных-опухоленосителей в данном эксперименте показала, что средняя продолжительность жизни (СПЖ) контрольных животных — 45,7 ± 2,15. СПЖ животных пролеченных 5-ФУ при выраженном ци-тотоксическом действии последнего на опухоль была всего 7,1 ± 0,25 дней. Аналогичный показатель отмечался и в IV группе, где 5-ФУ использовался совместно с Сояфлан. Тогда как в группе, где лечение животных-опухо-леносителей проводилось только Сояфлан (III группа), СПЖ мышей — 49,2 ± 6,95 дней. III группа была единственной, в которой у 12,5 % животных отмечалась выживаемость более 90 дней.
Заключение. Сояфлан, обладая противоопухолевой активностью, способен увеличивать продолжительность жизни животных-опухоленосителей.
Т.Н. Богатыренко1, Н.В. Кандалинцева2, В.Р. Богатыренко1, Т.Е. Сашенкова1, Д.В. Мищенко1 СЕРОСОДЕРЖАЩИЕ ФЕНОЛЬНЫЕ АНТИОКСИДАНТЫ КАК ХЕМОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ ЦИТОСТАТИКОВ И ИХ КОМБИНАЦИЙ Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка, Россия;
2Новосибирский государственный педагогический университет, Новосибирск, Россия
Введение. Продолжено изучение путей и способов усиления действия противоопухолевых цитостатиков с помощью хемосенсибилизации полифункциональными противовоспалительными соединениями. В предыдущих работах было показано влияние оригинальных полифункциональных соединений из класса нестероидных противовоспалительных веществ (НСПВ). Другим представителем полифункциональных веществ, обладающим противовоспалительным действием, является серосодержащее производное алкилированных фенолов — антиоксидант ТС-13.
Цель исследования — изучить возможную противоопухолевую активность ТС-13 in vivo на модели лимфолейкоза
Спецвыпуск/ том 16 / 2017
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
