CC BY
15
"Medical & pharmaceutical Journal "Pulse" I "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
УДК 547.857.4, 615.273.53
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-7-26-38
SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF SALTS OF 2-[l-iso-BUTYL-3-METHYL-7-(l-OXOTHIETANYL-3) XANTHINYL-8-THIO] ACETIC ACID
Mamatov1 Zh.K, Timirkhanova1 G.A., Bashirova2 L.I., Samorodov1 A. V., Khaliullin1 F.A.
1 Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation 2Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk, Russian Federation
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЛЕЙ 2-[1-шо-БУТИЛ-3-МЕТИЛ-7-(1-ОКСОТИЕТАНИЛ-3) КСАНТИНИЛ-8-ТИО] УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Маматов1 Ж.К., Тимирханова1 Г.А., Баширова2 Л.И., Самородов1 А.В., ХалиуллинФ.А.
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Уфа, Российская Федерация.
2ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ, г. Ижевск, Российская Федерация.
Аннотация. Реакцией окисления 8-бром-1-изо-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина (I) пероксидом водорода синтезирован 8-бром-1-изо-бутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантин (II). Замещением атома брома соединения II тиогликолевой кислотой получена 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3) ксантинил-8-тио] уксусная кислота (III). Взаимодействием полученной кислоты III со щелочами и аминами с выходом 53-96% синтезированы соответствующие соли 2-[1-изо-бутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (IVa-и). Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК-, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Установлено, синтезированные соединения проявляют антиоксидантную и антиагрегационную активность, превышающую показатели некоторых препаратов сравнения.
Ключевые слова: тиетаны; ксантины; антиагрегационная активность; антикоагуляционная активность; антиоксидантная активность.
Abstract. 8-Bromo-1-iso-butyl-3-methyl-7-(1-
oxothietanyl-3) xanthine (II) was synthesized by oxidation of 8-bromo-1-iso-butyl-3-methyl-7-(thietanyl-3) xanthine (I) with hydrogen peroxide. 2-[1-iso-Butyl-3-methyl-7-(1-oxothietanyl-3) xanthinyl-8-thio] acetic acid (III) was synthesized by reaction of nucleophilic substitution of the bromine atom of compound II with thioglycolic acid. The reaction of acid III with alkalis and amines gave the corresponding salts 2-[1 -iso-butyl-3 -methyl-7-(1 -oxothietanyl-3) xanthinyl-8-thio] acetic acid (IV) with yields of 53-96%. The structure of synthesized compounds was confirmed by IR, and 13C NMR spectroscopy. It has been established that the synthesized compounds exhibit antioxidant and antiplatelet activity that exceeds the performance of some comparison drugs.
Keywords: thietanes; xanthines; antiaggregation activity; anticoagulation activity; antioxidant activity.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1]. Singh, N. Xanthine scaffold: scope and potential in drug development / N. Singh, A.K. Shreshtha, M.S. Thakur, and S. Patra // Heliyon. - 2018. - Vol. 4, № 10.
[2]. Халиуллин Ф.А., Муратаев Д.З., Шабалина Ю.В., Камилов Ф.Х., Тимирханова Г.А., Самородова
_А.И. Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-
REFERENCES
[1]. Singh, N. Xanthine scaffold: scope and potential in drug development / N. Singh, A.K. Shreshtha, M.S. Thakur, and S. Patra // Heliyon. - 2018. -Vol. 4, № 10.
[2]. Khaliullin F.A, Murataev D.Z., Shabalina Yu.V., Kamilov F.Kh., Timirkhanova G.A., Samorodova A.I. Tsiklogeksilammonievaya sol' 2-[3-metil-7-
"Medical & pharmaceutical Journal "Pulse" I "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
(1,1 -диоксотиетанил-3)-1 -этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая
антитромбоэмболическое действие // Патент РФ №2504546. 20.01.2014. Бюл. №2.
[3]. Халиуллин, Ф.А. Синтез и антиагрегационная активность 2-[3-метил-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, Д.З. Муратаев // Хим. - фарм. журнал. - 2018. - Т. 52, № 1. - С. 29-32.
[4]. Камилов Ф.Х., Тимирханова Г.А., Самородов А.В., Халимов А.Р., Халиуллин Ф.А., Губаева Р.А., Шабалина Ю.В. Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность // Патент РФ №2459825. 27.08.2012. Бюл. № 24.
[5]. Халиуллин Ф.А., Филипенко Ю.В., Саитгаллина А.З., Спасов А.А., Науменко Л.В. Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью // Патент РФ №2316551. 10.02.08. Бюл № 4.
[6]. Шабалина, Ю.В. Синтез и антиагрегантная активность 8-замещенных 1-алкил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинов / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов, Л.В. Науменко, В.А. Кузнецова // Хим. - фарм. журнал. - 2013. - Т. 47, № 3. - С. 27-29.
[7]. Шабалина, Ю.В. Синтез и антидепрессивная активность 8-аминозамещенных 1-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, И.Л. Никитина, А.Ф. Мифтахова, Р.М. Шарафутдинов // Хим. -фарм. журнал. - 2019. - Т. 53, № 11. - С. 21-24.
[8]. Constantin, S. Synthesis and biological evaluation of the new 1,3-dimethylxanthine derivatives with thiazolidine-4-one scaffold / S. Constantin, F.G. Lupascu, M. Apotrosoaei, I.M. Vasincu, D. Lupascu, F. Buron, S. Routier and L. Profire // Chemistry Central Journal. - 2017. - Vol. 11, № 12.
[9]. Гуревич, К.Г. Синтез и биологическая активность этиловых эфиров 2-[8-арилметилиденгидразино-3 -метил-7-(1 -оксотиетанил-3 )ксантинил-1]уксусных кислот / К.Г. Гуревич, А.Л. Ураков, Е.Э. Клен, А.В. Самородов, И.Л. Никитина, Ф.А. Халиуллин, В.А. Небогатова, Н.Н. Макарова, С.О. Шепилова, Л.И Баширова, А.Р. Радыкович // Хим. - фарм. журнал. - 2020. - Т. 54, №3. - С. 3-10.
[10]. Тимирханова, Г.А. Тиетансодержащие 1-бутилзамещенные ксантины: синтез и биологическая активность / А.В. Самородов, Ф.А. Халиуллин, Ж.К. Маматов, Н.Ж. Аматова // Сбор. тез. V Всеросс. конф. с междунар. участием по органич. химии. Владикавказ. 2018. С. 482.
[11]. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К. 2012.
(1,1 -dioksothietanil-3)-1 -etilksantinil-8-tio]uksusnoy kisloty, proyavlyayushchaya antitromboembolicheskoe deystvie // Patent RUS №2504546. 20.01.2014. Bull. № 2.
[3]. Khaliullin, F.A. Sintez i antiagregatsionnaya aktivnost' 2-[3 -metil-1 -etilksantinil-8-tio]uksusnoy kisloty, soderzhashchikh thietanovyy tsikl / F.A. Khaliullin, Yu.V. Shabalina, A.V. Samorodov, F.Kh. Kamilov, G.A. Timirkhanova, D.Z. Murataev // Pharm. Chem. J. - 2018. - T. 52, № 1. - S. 29-32.
[4]. Kamilov F.Kh., Timirkhanova G.A., Samorodov A. V., Khalimov A.R., Khaliullin F.A., Gubaeva R.A., Shabalina Yu.V. Soli [3-metil-1-n-propil-7-(1,1 -dioksothietanil-3)ksantinil-8-tio]uksusnoy kisloty, proyavlyayushchie proagregantnuyu aktivnost' // Patent RUS 2459825. 27.08.2012. Bull. № 24.
[5]. Khaliullin F.A., Filipenko Yu.V., Saitgallina A.Z., Spasov A.A., Naumenko L.V. Proizvodnye 3-metil-7-(thietanil-3)ksantina, obladayushchie gemoreologicheskoy aktivnost'yu // Patent RUS 2316551. 10.02.08. Bull. № 4.
[6]. Shabalina, Yu.V. Sintez i antiagregantnaya aktivnost' 8-zameshchennykh 1-alkil-3-metil-7-(1-oksothietanil-3)ksantinov / Yu.V. Shabalina, F.A. Khaliullin, A.A. Spasov, L.V. Naumenko, V.A. Kuznetsova // Pharm. Chem. J. - 2013. - T. 47, № 3. - S. 27-29.
[7]. Shabalina, Yu.V. Sintez i antidepressivnaya aktivnost' 8-aminozameshchennykh 1-butil-3-metilksantinov, soderzhashchikh thietanovyy tsikl / Yu.V. Shabalina, F.A. Khaliullin, I.L. Nikitina, A.F. Miftakhova, R.M. Sharafutdinov // Pharm. Chem. J. - 2019. - T. 53, № 11. - S. 21-24.
[8]. Constantin, S. Synthesis and biological evaluation of the new 1,3-dimethylxanthine derivatives with thiazolidine-4-one scaffold / S. Constantin, F.G. Lupascu, M. Apotrosoaei, I.M. Vasincu, D. Lupascu, F. Buron, S. Routier and L. Profire // Chemistry Central Journal. - 2017. - Vol. 11, № 12.
[9]. Gurevich, K. G. Sintez i biologicheskaya aktivnost' etilovykh efirov 2-[8-arilmetilidengidrazino-3-metil-7-(1 -oksotietanil-3 )ksantinil- 1]uksusnykh kislot / K.G. Gurevich, A.L. Urakov, E.E. Klen, A.V. Samorodov, I.L. Nikitina, F.A. Khaliullin, V.A. Nebogatova, N.N. Makarova, S.O. Shepilova, L.I Bashirova, A.R. Radykovich // Pharm. Chem. J. - 2020. - T. 54, №3. - S. 3-10.
[10]. Timirkhanova, G.A. Tietansoderzhashchie 1-butilzameshchennye ksantiny: sintez i biologicheskaya aktivnost' / A.V. Samorodov, F.A. Khaliullin, Zh.K. Mamatov, N.Zh. Amatova // Sbor. tez. V Vseross. konf. s mezhdunar. uchastiem po organich. khimii. Vladikavkaz. 2018. s. 482.
~ 2l ~
[11]. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. Chast' pervaya. - M.: Grif i K. 2012.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Author contributions. Mamatov Zh.K., Timirkhanova G.A. - synthesis, literature review, writing a text; Bashirova L.I., Samorodov A.V. - biological assay, writing a text, statistical data processing; Khaliullin F.A. - definitive redaction, head of research group.
Mamatov Zh.K. - SPIN-ID: 3171-6425; ORCID ID: 0000-0001-9829-2096; Timirkhanova G.A. - SPIN-ID: 1204-0382; ORCID ID: 0000-0002-6122-6500 Bashirova L.I. - SPIN-ID: 5789-4962; ORCID ID: 0000-0001-5370-7796; Samorodov A.V. - SPIN-ID: 2396-1934; ORCID ID: 0000-0001-9302-499X; Khaliullin F.A. - SPIN-ID: 1736-0514; ORCID ID: 0000-0003-0564-4246
Заявление о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Вклад авторов. Маматов Ж.К., Тимирханова Г.А. - синтез, обзор литературы, написание текста; Баширова Л.И., Самородов А.В. - биологические исследования, написание текста, статистическая обработка данных; Халиуллин Ф.А. - руководитель, окончательная редакция.
Маматов Ж.К. - SPIN-ID: 3171-6425; ORCID ID: 0000-0001-9829-2096;
Тимирханова Г.А. - SPIN-ID: 1204-0382; ORCID ID: 0000-0002-6122-6500;
Баширова Л.И. - SPIN-ID: 5789-4962; ORCID ID: 0000-0001-5370-7796;
Самородов А.В. - SPIN-ID: 2396-1934; ORCID ID: 0000-0001-9302-499X;
Халиуллин Ф.А. - SPIN-ID: 1736-0514; ORCID ID: 0000-0003-0564-4246
Интенсивные исследования производных ксантина связаны с возможностью химической модификации ксантинового ядра по разным положениям и широким спектром фармакологической активности, обусловленным ингибированием различных типов
фосфодиэстераз и антагонизмом к аденозиновым рецепторам [1].
Так, среди тиетансодержащих производных (3-метилксантинил-8-тио)уксусной кислоты в литературе описаны вещества, обладающие выраженным антиагрегантным [2, 3] и проагрегантным [4] действием, проявляющие высокую гемореологическую активность [5]. В ряду 1-алкил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный или
тиетандиоксидный циклы, известны также вещества, проявляющие антиагрегационную [6] и антидепрессивную активность [7]. В некоторых работах [8, 9] изучена антиоксидантная активность синтетических производных ксантина.
Целью данной работы является синтез, изучение антиагрегационной,
антикоагуляционной и антиоксидантной активности 2-(1-изо-бутил-3-метилксантинил-8-
тио)уксусной кислоты и ее солей, содержащих тиетаноксидный цикл.
Материалы и методы. Экспериментальная химическая часть. ИК-спектры соединений в таблетках с калия бромидом сняты на спектрофотометре «Инфралюм ФТ-02». Спектры ЯМР 1Н с рабочей частотой 300 МГц записаны на приборе «Bruker AM-300», спектры ЯМР 13C с рабочей частотой 125 МГц и ЯМР 1Н рабочей частотой 500 МГц записаны на приборе «Bruker AV-500».
В качестве растворителей использованы дейтерированные хлороформ и
диметилсульфоксид, в качестве внутреннего стандарта - сигналы растворителей. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом ТСХ на пластинках «Sorbfil» в системах хлороформ - этанол (объемное соотношение 1:2) или бутиловый спирт - уксусная кислота - вода (объемное соотношение 4:1:2). Температура плавления измерена на приборе «SMP 30». Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют вычисленным значениям. Характеристики синтезированных соединений приведены в табл. 1.
"Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
Выход и характеристики синтезированных соединений.
Таблица 1
Соединение Выход, % Т °С 1 пл, ^ Брутто-формула
II 83 191,5-192,7 (этанол) Ci3Hi7BrN4O3S
III 85 217,6-218,9 (метанол) C15H20N4O5S2
IVa 96 219,9-221,9 (н-пропанол) C15H19KN4O5S2
IV6 90 265 разл. (н-бутанол) Ci5Hi9N4NaO5S2
IVb 91 185,3-186,9 (изо-пропанол) C19H31N5O8S2
IVr 90 154,6-155,2 (изо-пропанол) C17H27N5O6S2
ГУд 53 162,0-163,2 (изо-пропанол) C19H31N5O7S2
IVe 89 176,8-178,2 (ацетонитрил) C19H29N5O6S2
^ж 95 166,8-168,2 (изо-пропанол) C20H31N5O5S2
IV3 89 198,4 разл. (изо-пропанол) C20H31N6O5S2
^и 82 180,4-181,4 (изо-пропанол) C19H32N6O5S2
Table 1
The yield and characteristics of the synthesized compounds.
Compound Yield, % M.p, oc Formula
II 83 191,5-192,7 (ethanol) CisHi7BrN4OsS
III 85 217,6-218,9 (methanol) C15H20N4O5S2
IVa 96 219,9-221,9 (propanol) C15H19KN4O5S2
IV6 90 265 paM. (butanol) Ci5Hi9N4NaO5S2
IVb 91 185,3-186,9 (/-propanol) C19H31N5O8S2
IVr 90 154,6-155,2 (/-propanol) C17H27N5O6S2
I^ 53 162,0-163,2 (/-propanol) C19H31N5O7S2
IVe 89 176,8-178,2 (acetonitrile) C19H29N5O6S2
IVж 95 166,8-168,2 (/-propanol) C20H31N5O5S2
IV3 89 198,4 pa^. (/'-propanol) C20H31N6O5S2
IVи 82 180,4-181,4 (/-propanol) C19H32N6O5S2
Исходное соединение 8-бром-1-изобутил-3-метил-7-(тиетанил-3) ксантин (I) получен по известной методике, описанной в работе [10].
8-Бром-1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3) ксантин (II). К 1,86 г (5 ммоль) раствора 8-бром-1 -изобутил-3 -метил-7-
(тиетанил-3) ксантина (I) в 38 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,2 г (10 ммоль) 30% раствора пероксида водорода. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Нейтрализуют концентрированным раствором аммиака при температуре не выше 15оС до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом, сушат.
2- [1-изо-Бутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3) ксантинил-8-тио] уксусная кислота (III). Раствор 1,68 г (30 ммоль) калия гидроксида в 6 мл воды с 1,84 г (20 ммоль) тиогликолевой кислоты добавляют к 3,89 г (10 ммоль) смеси соединения II в 100 мл этанола. Реакционную смесь кипятят в течение 1,5 часов. Охлаждают, упаривают в вакууме до густой массы, растворяют в 50 мл воды, фильтруют, фильтрат подкисляют разбавленной
хлористоводородной кислотой до рН=3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом, сушат.
Таблица 2
Данные ИК-спектров синтезированных соединений, vmax, см-
Соединение
(S=O) (С=С, C=N, C=O)
(N+Н).
(О-Н)
(N+Н, О-Н)
II
III
1049 1607, 1654, 1706, 1719
1050 1605, 1666, 1704
2260-3050
"Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | "Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
IVa 1047 1585, 1649, 1708 - - -
IV6 1055 1599, 1621, 1653, 1697, 1701 - - -
IVb 1042 1581, 1665, 1671, 1708 - - 2500
IVr 1054 1610, 1662, 1669, 1701 2300-3100 3200-3600 -
IV 1032 1589, 1663, 1700 2300-3050 3130-3480 -
IVe 1050 1604, 1656, 1706 2300-3100 - -
IVж 1048 1601, 1657, 1705 2300-3100 - -
IV3 1048 1576, 1655, 1701 2400-3100 - -
1Уи 1052 1606, 1652, 1658, 1702 2300-3200 - -
Table 2
The data of the IR spectra of the synthesized compounds, Vmax, cm-1.
impound (S=O) (С=С, С=N, C=O) (N+Н). (О-Н) (N+Н, О-Н)
II 1049 1607, 1654, 1706, 1719 - - -
III 1050 1605, 1666, 1704 - 2260-3050 -
ГУа 1047 1585, 1649, 1708 - - -
IV6 1055 1599, 1621, 1653, 1697, 1701 - - -
ГУв 1042 1581, 1665, 1671, 1708 - - 2500-3500
IV 1054 1610, 1662, 1669, 1701 2300-3100 3200-3600 -
IV 1032 1589, 1663, 1700 2300-3050 3130-3480 -
IV 1050 1604, 1656, 1706 2300-3100 - -
ГУж 1048 1601, 1657, 1705 2300-3100 - -
IV 1048 1576, 1655, 1701 2400-3100 - -
IV 1052 1606, 1652, 1658, 1702 2300-3200 - -
Таблица 3
Данные ЯМР 13С спектров синтезированных соединений, 8, м. д.
Соединени е 1-ИЗ0-С4Н9 3-CH3 7-(1-оксотиетанил-3) SCH2 С=О Углероды ксантина
(СНэ)2 СН 1-СН2
7-CH S(CH2)2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
II 20,07 27,17 48,76 30,07 52,73 55,29 - - 108,69; 128,14; 149,93; 150,91; 154,30
III 20,09 27,21 48,66 30,02 50,97 55,49 36,40 170,25 108,08; 150,08; 150,21; 151,17; 154,58
Table 3
13C NMR spectra data of synthesized compounds, 8, ppm.
■я 1-/-С4Н9 3-CH3 7-(1-oxothietanyl-3) SCH2 С=О Carbon xanthine
¡3 о Л (СНэ)2 СН 1-СН2
Е о О 7-CH S(CH2)2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
II 20,07 27,17 48,76 30,07 52,73 55,29 - - 108,69; 128,14; 149,93; 150,91; 154,30
III 20,09 27,21 48,66 30,02 50,97 55,49 36,40 170,25 108,08; 150,08; 150,21; 151,17; 154,58
Таблица 4
Данные ЯМР 1Н спектров синтезированных соединений, б, м. д.
Соединение 1-УЗО-С4Нэ 3-СНз ЗНГ с 7(1- оксотиетанил-З) БСНг 2Н. с Другие протоны
(СНз)2 6Нгд СН 1Н, м 1-СН2 2Н. д 3(СН)2 2Н, м 3(СН)2 2Н, м 7-СН 1Н, м
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
II 0.91 2.10-2,18 3.86 3.54 3.43-3,47 4.30-4,34 6.46-6,53 -
III 0.91 2.09-2,17 3.84 3.54 3.64-3,68 4.32-4,36 6.63-6,70 4.14 -
0.84 1,99-2,10 3.72 * 3,31-3,50 * 4:07-4,17 6:28-6,40 3,77 -
Ш* 0.84 1.98-2,11 3.72 * 3Г33-3,60 * 4.05-4,20 6.28-6,43 3.77 -
•[••.••л-Ш- 0.84 1.98-2,10 3,71 * А* 4,07-4,15 6.28-6,41 3.84 3.38-3,53 (м, 11Н. 3-СНз, (СН2)з; 3(СН)2ГЛ
1Уг 0.83 1.98-2,10 3,71 * 3.37-3,51 * 4.07-4,15 6.28-6,40 3.83 2.82 (т. 2Н, 3 5,15 Гц, ЫСНг): 3,56 (т, 2Н^ 5,15 Гц, ОСН2)
0.84 1.99-2,10 3,71 * 3.36-3,52 * 4,07-4,15 6.27-6,37 3.85 2.93 (т. 4Н, ^ 5,25 Гц, 1\1(СН2)2); 3,61 (т, 4Н..) 5,25 Гц^О(СН2)2)
Ш 0.83 1.97-2,12 ** * 3.36-3,58 * 4.07-4,22 6.28-6,42 3.92 2.95-3,11 (ущ-с, 4Н, N(042)2); 3,65-3.81 (м, 6Н, 0{СНг)2, 1-СН2Г*
0.84 1.97-2,11 3,71 * 3.35-3,55 * 4.05-4,20 6.28-6,41 3.84 1.50-1,70 (м, 6Н, (СН2)з); 2,88-3.05 (уш-с. 4Н, М(СН2}2)
1Уз 0.84 1.99-2,10 3,71 * 3.31-3,55 * 4.05-4,17 6.29-6,41 3.85 2.18 (с, ЗН, 1ЧСНэ); 2,38-2.45 (ущ-с, 4Н, N(042)2); 2,90-3,05 (уш-сг 4Н, N(042)2)
0.83 1.98-2,09 3.70 * 3.38-3,52 * 4.06-4,15 6.27-6,39 3.93 2.22 (с, 6Н, Ы(СНз>2>; 2,51 (т, 2Н, ^ 6.1 Гц, ЫСНг); 2,89 (т, 2Н, и 6,1 Гц, N042)
г
Примечание: * - сигнал перекрывается сигналами протонов одной Э(СН>2группы
** - сигналы перекрываются сигналами протонов остатков соответствующих аминов
*** - интенсивность протонов в 2 раза больше, чем указано в таблице, кроме протонов остатков аминов.
Ta|ble 4
'H NMR spectra data of synthesized compounds, d, ppm.
1 I-/-C4H9 3-CH3 3H, s 7-(1 -oxothietanyl-3) SCH2 2H, s
(CH3)2 6H; d CH 1H, rn I-CH2 2Hrd S(CH)2 2H, m S(CH)2 2H, m 7-CH 1H, nn
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
II 0.91 2.10-2,18 3.86 3.54 3,43-3,47 4.30-4,34 6.46-6,53 -
III 0.91 2,09-2,17 3.84 3.54 3,64-3,68 4,32-4,36 6,63-6,70 4.14 -
• L.vvSi 0.84 1,99-2,10 3.72 ft 3?31-3350 * 4.07-4,17 6.28-6,40 3,77 -
- № 0.84 1,98-2,11 3.72 ft 3r33-3,60 * 4.05-4,20 6.28-6,43 3r77 -
- Us 0.84 1,98-2,10 3r71 ft ** 4.07-4,15 6.28-6,41 3.84 3.38-3,53 (m, 11H, 3-CH3 (CH2)3J S(CH)tT
IVr 0,83 1,98-2,10 3.71 ft 3.37-3,51 * 4.07-4,15 6.28-6,40 3.83 2r82 {t, 2H, J 5,15 J^g, NCH2); 3,56 (t, 2H, J 5.15 Hz, OCH2}
iStiijEl 0,84 1,99-2,10 3.71 ft 3.36-3,52 * 4.07-4,15 6.27-6,37 3.85 2r93 (tr 4H, J 5.25 tfc N(CH2)2); 3,61 (t, 4Hr J 5,25 Hz, 0(CH2)2)
■ 0:S3 1,97-2,12 ft* ft 3.36-3,58 * 4.07-4,22 6.28-6,42 3.92 2r95-3;11 (Md-sr 4H, N(CH2)2); 3,65-3,81 (rn.6H, 0(CH2)2; 1-CH2)T
/Wviti 0.84 1,97-2,11 3r71 ft 3.35-3,55 * 4.05-4,20 6.28-6,41 3.84 1,50-1,70 (m, 6H, (CH2)3); 2,38-3,05 (mj,-s, 4H, N(CH2)2)
IV3 0,84 1,99-2,10 3.71 ft 3.31-3,55 * 4.05-4,17 6.29-6,41 3.85 2r18 (s, 3H, NCH3}; 2,38-2,45 {mi s, 4H, N(CH2)2); 2,90-3,05 (wid-s, 4H, N(CH2)2)
IVh*** Q:83 1.98-2,09 3.70 ft 3.38-3,52 * 4,06-4,15 6.27-6,39 3.93 2.22 (s, 6H, N(CH3)2): 2,51 (t, 2H, J 6,1 Hz, NCH2>; 2,89 (t, 2H, J 6,1 Hz. NCH2)
Note: * - the signal is overlapped by proton signals of one S(CH): group
** - signals are overlapped by proton signals of the residues of the corresponding amines
*** - the intensity of protons is 2 times higher than indicated in the table, except for protons of amine residues.
Общая методика синтеза солей 2-[1-изобутил-3 -метил-7-(1 -оксотиетанил-3) ксантинил-8-тио] уксусной кислоты (IVa-и). В 50 мл ацетона при нагревании, растворяют 3 ммоль кислоты III, раствор охлаждают, добавляют 3,6 ммоль соответствующего основания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. При получении калиевой 1Уа, натриевой 1Уб и трисаммониевой 1Ув солей основание предварительно растворяют в 0,3 мл воды. Спектральные данные синтезированных соединений приведены в табл. 2,3,4.
Экспериментальная биологическая часть. Субстанции впервые синтезированных соединений II, III, 1Уа-и исследовали на антиагрегационную, антикоагуляционную и антиоксидантную активность. Влияние новых соединений на агрегацию тромбоцитов проводили по методу Born на агрегометре "АТ-02" (НПФ "Медтех", Россия) in vitro в концентрации 2 ммоль/л [11]. Биологические исследования выполнены на крови здоровых доноров-мужчин в возрасте от 18 до 24 лет. Забор крови проводился из кубитальной вены с помощью систем вакуумного забора крови BD Vacutainer® (Dickinson and Company, США). В качестве стабилизатора венозной крови применялся 3,8% раствор цитрата натрия в объемном соотношении 9:1. Индукторами агрегации тромбоцитов использовали
аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл и коллаген в концентрации 5 мг/мл (Технология-Стандарт, г. Барнаул, Россия).
Определение антикоагуляционной
активности проводили клоттинговыми тестами на турбидиметрическом гемокоагулометре Solar GGL 2110 (ЗАО "СОЛАР", Беларусь). Изучены показатели активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового времени (ПВ) и концентрации фибриногена по A.Clauss. Исследуемые субстанции и препараты сравнения использовали в концентрации 5 х 10-4 г/мл,
реактивы
производства Технология-Стандарт (г. Барнаул, Россия).
Влияние синтезированных соединений на перекисное окисление липидов (ПОЛ) определяли на липопротеиновых комплексах из куриного желтка (модель I). Исследование влияния новых соединений на генерацию активных форм кислорода фагоцитами использовали цельную гепаринизированную кровь (50 ЕД гепарина на 1 мл крови) здоровых добровольцев. Интенсивность генерации фагоцитами активных форм кислорода определяли регистрацией уровня
люминолзависимой хемилюминесценции.
«Кислородный взрыв» фагоцитов вызывали добавлением 1% взвеси зимозана с последующим инкубированием в течение 5 минут при 37 оС (модель II).
В качестве препаратов сравнения использовали пентоксифиллин (3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин, ОАО «Дальхимфарм», Россия), ацетилсалициловую кислоту (2-ацетилоксибензойная кислота, Фармацевтическая фабрика Шандонг Ксинхуа Фармасьютикал Ко., ЛТД, Китай), гепарин (гепарин натрия, ОАО «Синтез», Россия) и аскорбиновую кислоту (Фармацевтическая фабрика Шандонг Ксинхуа Фармасьютикал Ко., ЛТД, Китай).
Результаты исследования биологической активности обработаны с применением статистического пакета Statistika 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверка на нормальность распределения фактических данных выполнена с помощью критерия Шапиро-Уилка. Данные представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей. Дисперсионный анализ проведен с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости p для статистических критериев принимали равным 0,05.
Показатели антиагрегационной и антикоагуляционной активности новых веществ представлены в табл. 5.
Таблица 5
Влияние впервые синтезированных соединений и препаратов сравнения на показатели агрегации тромбоцитов и показатели плазменного звена гемостаза, Ме (0,25-0,75).
Соединение Латентный период*, % к контролю Максимальная амплитуда, % к контролю Скорость агрегации, % к контролю АПТВ, % к контролю
II + 8,4 (7,68,5)*, ff, ## -3,7 (3,2-4,6) ff, ## +3,6 (3,2-5,3) ff, ## 6,3 (5,1-7,8)*, tt
III +7,9 (6,5-7,1)*, ff, ## -16,3 (14,5-17,4)**, ff -5,7 (4,9-6,1)*, ff, # 7,6 (6,3-8,5)*, tt
IVa +5,6 (5,4-7,2)*, §§ +14,8 (11,216,7)**, §§ +19,8 (15,620,1)** 3,6 (2,9-4,8) tt
IV6 +20,6 (17,523,9)**, §§ +8,9 (7,4-10,5)*, § -3,9 (3,4-4,7) §§ 5,9 (4,4-8,3)*, tt
IVb +3,4 (2,7-3,6) ff, # -7,5 (6,9-8,2)*, ff, # -6,9 (5,7-8,9)*, ff, # 1,9 (1,4-2,8) tt
IVr +8,6 (7,1-9,3)*, §§ +12,7 (11,514,3)**, §§ +25,4 (24,130,5)**, §§ 2,7 (2,1-5,3) tt
I^ + 7,9 (6,710,3)*, ff, ## -10,3 (8,9-11,4)**, ff, # -5,1 (4,6-5,8)*, ff,# 5,9 (5,4-6,9)*, tt
IVe +3,4 (2,9-5,1) ff, # -7,3 (6,5-8,9)*, ff, # +7,3 (6,8-8,4)*, ff, ## 9,1 (8,7-11,3)*, tt
ГУж +7,1 (6,5-8,3)*, ff, ## -15,3 (13,217,1)**, ff -0,2 (0,1-0,8) ff, ## 8,3 (8,2-10,1)*, tt
IV3 + 3,4 (2,3-4,7) ff, # -8,3 (6,7-10,3)*, ff, # -5,4 (4,1-6,3)*, ff, # 8,2 (6,7-11,3)*, tt
ГУи +8,3 (7,110,4)*, ff, # -13,6 (11,216,3)**, ff -10,9 (9,813,5)*, ff 7,1 (6,3-7,5)*, tt
Этамзилат - 16,7 (13,518,4)** +3,4 (2,7-4,4)* +16,7 (14,320,1)** -
Ацетилсали циловая кислота -2,1 (1,1-2,6) -13,7 (10,8- 16,4)** -10,5 (7,612,3)* -
Пентоксиф иллин +32,4 (28,735,6)** -48,4 (42,756,5)** - 34,9 (28,739,6)** -
Гепарин натрия - - - 20,3 (19,7-21,4)**
Примечание: Латентный период представлен для агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном, остальные параметры для АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. *р<0.05, **р<0.001 - в сравнении с контролем; fр<0.05, 11р<0.001 - в сравнении с пентоксифиллином; #р<0.05, ##р<0.001 - в сравнении с ацетилсалициловой кислотой; £р<0.05, ££р<0.001 - в сравнении с гепарином натрия; §р<0.05, §§р<0.001 - в сравнении с этамзилатом. n=6. н.э. - нет эффекта.
Table 5
The effect of the first synthesized compounds and comparison drugs on platelet aggregation indices
and plasma hemostasis indices, Ме (0,25-0,75).
Compound Latent period *, % of control Maximum amplitude, % of control Aggregation rate, % to control APTT, % to control
II + 8,4 (7,68,5)*, ff, ## -3,7 (3,2-4,6) ff, ## +3,6 (3,2-5,3) ff, ## 6,3 (5,1-7,8)*, {{
III +7,9 (6,5-7,1)*, ff, ## -16,3 (14,5-17,4)**, ff -5,7 (4,9-6,1)*, ff, # 7,6 (6,3-8,5)*, tt
IVa +5,6 (5,4-7,2)*, §§ +14,8 (11,216,7)**, §§ +19,8 (15,620,1)** 3,6 (2,9-4,8) tt
IV6 +20,6 (17,523,9)**, §§ +8,9 (7,4-10,5)*, § -3,9 (3,4-4,7) §§ 5,9 (4,4-8,3)*, tt
IVb +3,4 (2,7-3,6) ff, # -7,5 (6,9-8,2)*, ff, # -6,9 (5,7-8,9)*, ff, # 1,9 (1,4-2,8) tt
IVr +8,6 (7,1-9,3)*, §§ +12,7 (11,514,3)**, §§ +25,4 (24,130,5)**, §§ 2,7 (2,1-5,3) tt
I^ + 7,9 (6,710,3)*, ff, ## -10,3 (8,9-11,4)**, ff, # -5,1 (4,6-5,8)*, ff, # 5,9 (5,4-6,9)*, tt
IVe +3,4 (2,9-5,1) ff, # -7,3 (6,5-8,9)*, ff, # +7,3 (6,8-8,4)*, ff, ## 9,1 (8,7-11,3)*, tt
ГУж +7,1 (6,5-8,3)*, ff, ## -15,3 (13,217,1)**, ff -0,2 (0,1-0,8) ff, ## 8,3 (8,2-10,1)*, tt
IV3 + 3,4 (2,3-4,7) ff, # -8,3 (6,7-10,3)*, ff, # -5,4 (4,1-6,3)*, ff, # 8,2 (6,7-11,3)*, }}
ГУи +8,3 (7,110,4)*, ff, # -13,6 (11,216,3)**, ff -10,9 (9,813,5)*, ff 7,1 (6,3-7,5)*, tt
Этамзилат - 16,7 (13,518,4)** +3,4 (2,7-4,4)* +16,7 (14,320,1)** -
Ацетилсалициловая кислота -2,1 (1,1-2,6) -13,7 (10,8- 16,4)** -10,5 (7,612,3)* -
Пентоксифиллин +32,4 (28,735,6)** -48,4 (42,756,5)** - 34,9 (28,739,6)** -
Гепарин натрия - - - 20,3 (19,7-21,4)**
Note: The latent period is presented for platelet aggregation induced by collagen, other parameters are for ADP-induced platelet aggregation. * p<0.05, ** p<0.001 - compared to control; f p<0.05, ff p<0.001 -compared to Pentoxifylline; # p<0.05, ## p<0.001 - compared to Acetylsalicylic acid; fp<0.05, ff p<0.001 -compared to Heparin sodium; §p<0.05, §§p<0.001 - compared to etamzilat. n=6. n.e - no effect.
Результаты исследования соединений на антиоксидантную активность представлены в табл. 6.
Таблица 6
Показатели хемилюминесценции на модельных системах перекисного окисления липидов (I) и активности макрофагов крови (II) при добавлении исследуемых соединений, % к контролю.
Соединение Модель Светосумма Вспышка
II I - 13,6 (11,4-16,3)* - 12,3 (10,3-14,7)*
II - 34,1 (30,2-39,4)** - 38,1 (29,6-40,6)**
III I - 21,7 (19,8-25,4)** - 10,1 (9,8-10,5)*
II - 21,6 (18,7-24,3)** - 14,2 (11,4-15,3)*
IVa I - 24,1 (19,2-26,1)** -14,4 (10,1-18,3)*
II - 33,0 (29,4-36,5)** - 28,5 (25,9-36,9)**
IV6 I - 42,3 (40,1-46,9)** - 19,7 (16,1-21,2)**
II - 37,4 (31,2-40,4)* - 79,5 (74,2-84,1)**
IVb I - 33,1 (30,2-37,9)** - 15,6 (13,2-18,3)*
II - 52,3 (50,1-56,9)** - 53,4 (51,4-54,2)**
IVr I - 21,3 (17,9-23,7)* - 10,4 (8,4-12,6)*
II - 11,8 (9,6-12,5)* - 10,8 (9,1-14,5)*
IV I - 22,4 (20,7-24,5)** - 9,7 (7,5-13,4)*
II - 26,2 (22,1-29,1)** - 16,4 (15,3-18,2)**
IVe I - 20,5 (19,4-25,2)** - 10,4 (8,1-10,9)*
II - 10,4 (8,3-12,5)* - 12,1 (8,3-14,7)*
ГУж I - 14,5 (13,3-17,8)* - 8,6 (8,0-9,2)*
II - 17,6 (12,9-19,5)* - 9,9 (8,4-13,7)*
IV I + 12,3 (9,1-13,2)* - 11,2 (7,2-14,5)*
II - 36,7 (33,5-41,7)** - 48,6 (44,2-52,1)**
Аскорбиновая кислота I - 78,1 (70,4-82,4)** - 86,8 (80,3-92,1)**
II + 73,1 (66,7-75,2)** + 98,7 (94,8-100,3)**
Приведены медиана и межквартильный интервал по результатам 6 измерений. *р<0,05, **р<0,001 - в сравнении с контролем; уровень статистической значимости различий в группах аскорбиновой кислоты и соединений p<0,001.
Table 6
Indicators of chemiluminescence on model systems of lipid peroxidation (I) and activity of blood macrophages (II) with the addition of test compounds, % to control.
Compound Model Light sum Flash
II I - 13,6 (11,4-16,3)* - 12,3 (10,3-14,7)*
II - 34,1 (30,2-39,4)** - 38,1 (29,6-40,6)**
III I - 21,7 (19,8-25,4)** - 10,1 (9,8-10,5)*
II - 21,6 (18,7-24,3)** - 14,2 (11,4-15,3)*
IVa I - 24,1 (19,2-26,1)** -14,4 (10,1-18,3)*
II - 33,0 (29,4-36,5)** - 28,5 (25,9-36,9)**
IV6 I - 42,3 (40,1-46,9)** - 19,7 (16,1-21,2)**
II - 37,4 (31,2-40,4)* - 79,5 (74,2-84,1)**
IVb I - 33,1 (30,2-37,9)** - 15,6 (13,2-18,3)*
II - 52,3 (50,1-56,9)** - 53,4 (51,4-54,2)**
IVr I - 21,3 (17,9-23,7)* - 10,4 (8,4-12,6)*
II - 11,8 (9,6-12,5)* - 10,8 (9,1-14,5)*
IV I - 22,4 (20,7-24,5)** - 9,7 (7,5-13,4)*
II - 26,2 (22,1-29,1)** - 16,4 (15,3-18,2)**
IVe I - 20,5 (19,4-25,2)** - 10,4 (8,1-10,9)*
II - 10,4 (8,3-12,5)* - 12,1 (8,3-14,7)*
ГУж I - 14,5 (13,3-17,8)* - 8,6 (8,0-9,2)*
II - 17,6 (12,9-19,5)* - 9,9 (8,4-13,7)*
IV3 I - 30,7 (26,9-34,5)** - 7,1 (5,6-9,3)*
II - 90,7 (84,5-93,2)** - 91,4 (86,3-95,4)**
IVH I + 12,3 (9,1-13,2)* - 11,2 (7,2-14,5)*
II - 36,7 (33,5-41,7)** - 48,6 (44,2-52,1)**
Аскорбиновая кислота I - 78,1 (70,4-82,4)** - 86,8 (80,3-92,1)**
II + 73,1 (66,7-75,2)** + 98,7 (94,8-100,3)**
The median and interquartile interval according to the results of 6 measurements are given. * p<0.05, ** p<0.001 - in comparison with the control; the level of statistical significance of differences in the groups of ascorbic acid and compounds p <0.001.
Результаты и их обсуждение.
Окислением 8-бром-1 -изо-бутил-3 -метил-7-(тиетанил-3)ксантина (I) двукратным мольным избытком пероксида водорода в ледяной уксусной кислоте получен 8-бром-1-изо-бутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантин (II) с выходом 83%. Взаимодействием ксантина II с тиогликолевой кислотой и гидроксидом калия в среде этанола с выходом 85% синтезирована 2-[1-
изо-бутил-3 -метил-7-(1 -оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота (III).
Взаимодействием кислоты III с соответствующими основаниями в среде диоксана по общей методике получены соли 2-[1-изо-бутил-3 -метил-7-(1 -оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (^а-и). Калиевая ^а, натриевая IV6 и трисаммониевая ^в соли синтезированы аналогично с предварительным растворением оснований в
минимальном объеме воды. ДУ-Диметилэтилендиаммониевая соль ^и выделена как ДУ-диметилэтилендиамина ди-(2-[1-изо-
бутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-ил)тио]ацетат).
Схема-1
O
O
H3C
N^ ^N^^Br
H3C
-N^ NS
Ch3
ch3cooh*
N^ NS=O
H
II
O
O
N^ XS=O
N
N^ XSCH2COOH
N^ NS=O
ch
N^ ^N' ^SCH2COO/B+
ch
III
IV а-и
N
N
I
H3C
C
3
N
B
B+~K (а), Na (б),
n=1 (IV а-з), n=2 (IVи) i, H3^C(CH2OH)3 (B), H3N(CH2)2OH (г), H^CH^OH^) (д),
Н2^Ъ(е), Н2^^(ж), Н2^^_(з), hn(ch3)2(ch2)2nh3 (и)
В ЯМР 1Н-спектре соединения II регистрируются сигналы протонов изо-бутильного заместителя, метильной группы ксантина, а также характерные сигналы окисленной формы тиетанового цикла, 7-СН группа которой смещена в сторону слабых полей на 0,52 м.д. по сравнению с сигналами тиетанового цикла исходного соединения I, что свидетельствует об образовании тиетаноксидного цикла. В спектре ЯМР 13С соединения II наблюдается смещение сигнала углеродов 8(СН)2 группы тиетанового цикла в сторону слабых полей на 20,37 м.д. в отличие от соединения I, что также подтверждает образование тиетаноксидного цикла. В ИК-спектре соединения II образование тиетаноксидного цикла подтверждается наличием интенсивной полосы поглощения валентных колебаний 8=0 связи при 1049 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения III замещение атома брома остатком тиогликолевой кислоты подтверждается наличием синглета 8-8СН группы при 4,14 м.д. и соответствующими сигналами тиетаноксидного цикла, изо-бутильного заместителя и метильной группы ксантина. В ЯМР 13С - спектре соединения III сигналы углеродов остатка тиогликолевой
кислоты регистрируются при 36,40 м.д. (8-8СШ) и при 170,25 м.д (С=О).
Образование солей ^в-и подтверждается ЯМР 1Н-спектрами, где кроме соответствующих сигналов тиетаноксидного цикла, изо-бутильного заместителя, остатка тиогликолевой кислоты и метильной группы ксантина регистрируются сигналы протонированных аминов. Так, в спектре соединения ^г регистрируются сигналы протонов моноэтаноламина в виде триплетов КСШ группы при 2,82 м.д. и ОСН2 группы при 3,56 м.д. с КССВ 5,15 Гц. В диэтаноламмониевой соли ^д протоны амина также регистрируются в виде триплетов К(СШ)2 группы при 2,93 м.д. и О(СН2)2 группы при 3,61 м.д. с КССВ 5,25 Гц. В спектре пиперидиниевой соли ^ж сигналы протонов (СШ)з группы в виде мультиплета регистрируются при 1,50-1,70 м.д., сигналы К(СШ)2 группы - в виде уширенного синглета при 2,88-3,05 м.д.
В спектре соединения ^и содержание двух остатков кислоты подтверждается соотношением интенсивностей синглетов К(СНз)2 группы при 2,22 м.д. и 8СН группы при 3,93 м.д., равным 6:4.
В ИК спектрах калиевой ^а и натриевой ГУб солей отсутствует полоса поглощения валентных
колебаний О-Н связи в интервале 2260-3050 см-1, характерное для кислоты III.
По результатам фармакологического исследования установлено, что проагрегантную активность, превышающую показатели этамзилата, проявили соединения ^а, б, г. Соединения III, IV ж, и проявили антиагрегационную активность на уровне ацетилсалициловой кислоты. При этом данные соединения эффективнее ацетилсалициловой кислоты удлиняют латентный период, характеризующий реакцию высвобождения тромбоцитов (р<0.001). Синтезированные соединения показали различное влияние на плазменный компонент системы гемостаза, проявляющееся изменением показателя внутреннего пути свертывания крови - АПТВ. На значение ПВ и концентрацию фибриногена влияния не регистрировалось. На модельной системе перекисного окисления липидов синтезированные соединения проявляют исключительно антиоксидантный эффект, а по уровню антиоксидантных свойств уступают аскорбиновой кислоте. При этом новые соединения проявляют выраженный
антиоксидантный эффект и на модели активности
макрофагов, где аскорбиновая кислота в данной модели проявляет прооксидантную активность.
Выводы:
1. Окислением 8-бром-1-изо-бутил-3-метил-7-(тиетанил-З)ксантина (I) получен 8-бром-1-изо-бутил-3 -метил-7-(1 -оксотиетанил-3 )ксантин (II). Взаимодействием соединения II с тиогликолевой кислотой синтезирована 2-[1-изо-бутил-3-метил-7-(1 -оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота (III), на основе которой реакцией с различными основаниями получены 9 новых солей (^а-и). Структура синтезированных соединений подтверждена с помощью ИК-, :Н и 13С ЯМР-спектроскопии.
2. Исследована антиагрегационная, антикоагуляционная и антиоксидантная активность синтезированной 2-[1-изо-бутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (III) и ее солей (^а-и).
3. По результатам фармакологического исследования установлено, впервые синтезированные соединения проявляют антиагрегационную и антиоксидантную активность, превышающую показатели препаратов сравнения.
Ответственный за переписку: Халиуллин Феркат Адельзянович - д. фарм. н., профессор, зав. кафедрой фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», г. Уфа, Российская Федерация, e-mail:
khaliullin_ufa@yahoo. com
Corresponding Author: Ferkat Khaliullin - doctor of pharmaceutical Sciences, professor, chair, Department offharmaceutical chemistry, Bashkir state medical university, Ufa, Russian Federation, e-mail: khaliullin_u fa@yahoo. com
