CC BY
45
М. Ю. Беликов, О. В. Ершов, О. Е. Насакин,
Б. П. Струнин, В. А. Антипов, Л. Ф. Саттарова, П. А. Гуревич
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 4-ОКСОАЛКАН-1,1,2,2-ТЕТРАКАРБОНИТРИЛОВ
С АМИНАМИ
Ключевые слова: 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы, диэтиламин, уротропин, 4-арил-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-иды, биологическая активность.
4-Оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы, синтезированные на основе жирноароматических кетонов, при реакциях с аминами образуют с высокими выходами 4-арил-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-иды, для которых проведён скрининг биологической активности.
Keywords: 4-oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles, diethylamine, urotropine, 4-aryl-4-oxo-1,1,2-
tricyanobut-2-en-1-ides, biological activity.
4-Oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles, are synthesized from aromatic ketones in reactions with amines form with high yields of 4-aryl-4-oxo-1,1,2-tricyanobut-2-en-1-ides for which the screening of biological activity.
4-Оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы - продукты взаимодействия тетрациано-этилена и кетонов, являются исходными соединениями для синтеза разнообразных веществ, в том числе и с противоопухолевой активностью [1]. В настоящее время интенсивно исследуется отношение данных соединений к N-нуклеофилам [2, 3], что связано с наличием в их структуре нескольких конкурирующих электрофильных центров и, как следствие, неоднозначностью протекания процессов взаимодействия. В работе [2] показано взаимодействие карбонильной группы, в- и у-цианогрупп тетрацианоэтилированных цик-логексанонов в реакциях с аминами. В свою очередь, при реакциях 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, синтезированных на основе жирноароматических кетонов, карбонильная группа с безводным аммиаком не реагирует [3].
Целью данной работы являлось изучение реакционной способности 4-оксоалкан-
1,1,2,2-тетракарбонитрилов 1, полученных на основе алкиларил(гетерил)кетонов, по отношению к аминам. В качестве аминов использовали диэтиламин и биологически активный уротропин. Обнаружено, что соединения 1 при пониженной температуре в этилацетате в реакциях с аминами первоначально образуют 4-арил-4-оксо-1,1,2,2-тетрацианобутан-1-иды
2а-в.
1
2а-в
За-в
№ соединения Р1 Р2 в
2а, 3а 0+ Н н НзС. ^N1—^сн3
2б, 3б ".«0+ со Н О НзС^М^СНз
2в, 3в НзСО^З^ Н їЛО
Соли 2а-в оказались неустойчивыми и при выдерживании на воздухе самопроизвольно элиминируют циановодород, приводя к ранее не описанным в литературе 4-арил-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-идам 3а-в. Первоначальное образование солей 2а-в доказывается данными ИК-спектроскопии. Если снимать ИК-спектры продуктов сразу после их получения, то в них обнаруживаются полосы поглощения несопряжённых цианогрупп. Если же вещества выдерживать на воздухе определенное время и затем снять ИК-спектр, то полосы несопряжённых ОЫ-групп исчезают.
Синтезированные соединения 3а-в имеют одинаковый анион с описанными солями на основе тетрацианоэтилированных арил(гетерил)метилкетонов и аммиака [3], что свидетельствует о схожести процессов взаимодействия жирноароматических 4-оксоалкан-
1,1,2,2-тетракарбонитрилов с безводным аммиаком и аминами.
Строение соединений 3а-в подтверждено с использованием методов ИК, ЯМР 1Н спектроскопии, масс-спектрометрии и данных элементного анализа.
Экспериментальная химическая часть
Контроль над ходом реакций и чистотой синтезированных веществ осуществлялся методом ТСХ на пластинках «8йийэ1 иУ-254», проявитель - УФ облучение, пары йода, термическое разложение. ИК-спектры снимали на приборе ИК-Фурье-спектрометре ФСМ-1202 в тонком слое (суспензия в вазелиновом масле). Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Бгикег БИХ-500, рабочая частота 500.13 МГц, растворитель - ДМСО—б6, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры получены на приборе Ріп^ап МАТ.ШС08 50 (электронный удар 70 эВ).
4-Оксо-4-(2-тиенил)-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-ид диэтиламмония (3а). К раствору 0.127 г (0.5 ммоль) 4-оксо-4-(2-тиенил)бутан-1,1,2,2-тетракарбонитрила в 2 мл этилацетата при температуре -10 0С и интенсивном перемешивании добавляли 0.55 ммоль диэтиламина; наблюдали образование желтого раствора. Через 30-60 секунд выпадал осадок, который сразу отфильтровывали, промывали на фильтре охлаждённым этилацетатом. Выдерживали на воздухе в течение 5-7 суток. Выход 0.142 г (95%), т.пл. 88-89 0С. ИК спектр, V, см-1: 2224, 2192 (С=Ы), 1668 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (и, Гц): 1.15 т (6Н, 2ОН3, 3и=7.3), 2.89 к (4Н, 2ОН2, 3и=7.3), 6.42 с (1Н, ОН), 7.16 м (1Н, О4Н3Б), 7.15-7.40 уш с (2Н, ЫН2+), 7.65 д.д. (1Н, О4Н3Б, 3и=3.8, 4и=1.1), 7.81 д.д. (1Н, О4Н3Б, 3и=4.9, 4и=1.1). Масс-спектр, т/х (/отн, %): 227 (12) [М-Б12ЫН]+. Найдено, %: О 59.87, Н 5.46, N 18.79. СібНіб^ОБ. Вычислено, %: О 59.98, Н 5.37, N 18.65.
4-(4-Метилфенил)-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-ид диэтиламмония (3б). Получали аналогично соединению 3а из 0.138 г (0.5 ммоль) 4-(4-метилфенил)-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрила; время формирования осадка составляло 5-10 минут. Выход 0.132 г (82%), т.пл. 95-96 0С. ИК спектр, V, см-1: 2210, 2182 (С=Ы), 1672 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (и, Гц): 1.16 т
(6Н, 2CH3, 3J=7.3), 2.07 с (3Н, =CCH3), 2.35 с (ArCH3), 2.93 к (4H, 2CH2, 3J=7.3), 7.25 д (2H, Ar,
3J=8.0), 7.47 д (2H, Ar, 3J=8.0), 8.05-8.25 уш с (2Н, NH2+). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 249 (15) [M-Et2NH]+. Найдено, %: C 70.71, H 6.94, N 17.45. C19H22N4O. Вычислено, %: C 70.78, H 6.88, N 17.38.
4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-ид уротропиния (3в). К раствору
0.139 г (0.5 ммоль) 4-(4-метоксифенил)-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрила в 3 мл этилацетата при температуре -10 0С и перемешивании добавляли 0.5 ммоль уротропина. Интенсивно перемешивали до полного растворения уротропина. Через 5-10 минут выделялся осадок, который отфильтровывали, промывали охлажденным этилацетатом. Выдерживали на воздухе в течение 10-12 суток. Выход 0.170 г (87%), т.пл. 101-102 0С. ИК спектр, v, см-1: 2226, 2193 (C=N), 1665 (C=O). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 3.81 с (3Н, OCH3), 4.75 с (12H, уротропин), 6.52 c (1H, CH), 7.01 д (2H, Ar, 3J=8.9), 7.05-7.20 уш с (1Н, NH+), 7.79 д (2H, Ar, 3J=8.9). Масс-спектр, m/z (/отн, %): 251 (29) [M-(CH2)6N4]+. Найдено, %: C 61.29, H 5.50, N 25.16. C20H21N7O2. Вычислено, %: C 61.37, H 5.41, N 25.05.
Испытания биологической активности
Изучение биологической активности проведено совместно с сотрудниками кафедры органической химии КГТУ и ООО «Поливит», где такие исследования проводятся в течение длительного времени [4].
Биологические испытания препаратов осуществляется в Краснодарском научно -исследовательском ветеринарном институте (КНИВИ) на наиболее значимых для ветеринарии штаммах микроорганизмов.
Для первоначального скрининга были взяты образцы 3а и 3в в концентрации 1%, исследование проводилось на культурах: Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli и грибах рода Candida методом лунок.
Метод лунок. Стерильным пробочным сверлом из агаровой пластины вырезают диски диаметром 10 мм, получая три симметрично расположенных отверстия. Диски извлекают стерильной иголкой из пластины и выбрасывают, а в отверстия вносят по 100 мкл доз жидкости, содержащей исследованный препарат. После внесения жидкости в лунки чашки переносят в холодильник при 10 0С и спустя 10 часов переносят в термостат при температуре 28 0С на 3-4 суток.
Зона подавления роста микроорганизмов свидетельствует о бактерицидных свойствах препарата.
Результаты испытаний приведены в таблице 2.
Таблица 2 - Задержка роста суточной культуры бактерий (в миллиметрах)
Соединение Рас- твори- тель Задержка роста суточной культуры, мм
Escherichia coli Streptococcus aureus Strepto- coccus spp. Candida
4-Оксо-4-(2-тиенил)-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-ид ди-этиламмония (3а) 4-(4-Метоксифенил)-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-ид уротропиния (3в). ДМСО ДМСО Не подавляет Не подавляет Не подавляет 9 Не подавляет 8 Не подавляет 9
Таким образом, 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,1,2-трицианобут-2-ен-1-ид уротропи-ния обладает слабой активностью в отношении Streptococcus spp, Staphylococcus aureus и грибов рода Candida.
Работа выполнена по проекту 2010-1.2.1-102-020/10 Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России».
Литература
1. Насакин, О.Е. Противоопухолевая активность производных полинитрилов / О.Е. Насакин, А.Н. Лыщиков, Я.С. Каюков, В.П. Шевердов // Хим.-фарм. ж. - 2000. - Т. 34, вып. 4. - С. 11-23.
2. Беликов, М.Ю. Получение 3,4-дициано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-олятов диэтиламмония / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, А.В. Еремкин, Я.С. Каюков, О.Е. Насакин // Журн. орг. химии. -2010. - Т. 46, вып. 4. - С. 621-622.
3. Беликов, М.Ю. Получение нового органического аниона взаимодействием 4-арил(гетерил)-4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с аммиаком / М.Ю. Беликов, О.В. Ершов, А.В. Еремкин, Я.С. Каюков, О.Е. Насакин // Журн. орг. химии. - 2010. - Т. 46, вып. 4. - С. 604-605.
4. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин, Л.Ф. Саттарова, Л.К. Шарипова, Н.А. Фролова, С.Ю. Гармонов, А.Ф. Исмагилова, П.А. Гуревич // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 34-45.
© М. Ю. Беликов - асп. кафедры органической химии и химической технологии органических веществ Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова, belikovmil@mail.ru; О. В. Ершов - канд. хим. н., доцент той же кафедры О. Е. Насакин - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии и химической технологии органических веществ Чувашского госуд. ун-та им. И.Н.Ульянова; Б. П. Струнин - д-р техн. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; В. А. Антипов - д-р биол. наук, проф., дир. Краснодарского научно - исследовательского ветеринарного института; Л. Ф. Саттарова - канд. хим. наук, науч. сотр. Ин-та нефтехимпереработки РБ, г. Уфа; П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ, petr_gurevich@mail.ru.
