CC BY
46
Химия растительного сырья. 2011. №4. С. 57-64.
УДК 542.91:1’128’118
СИНТЕЗ И БАКТЕРИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АРИЛФОСФОНОДИТИОВЫХ И БИС(АРИЛФОСФОНОДИТИОВЫХ) КИСЛОТ, ИХ АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ, ГЕРМИЛОВЫХ И ПЛЮМБИЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
© Л. А. Альметкина1, И.С. Низамов1’2 , A.B. Софронов1, Г.Т. Габдуллина1, Р.А. Черкасов1,
П.А. Гуревич3, Б.П. Струнин3, Л.Ф. Саттарова4, В.А. Антипов5
1 Казанский (Приволжский) федеральный университет, ул. Кремлевская,18,
Казань, 420008 (Россия), e-mail: nizamov@iopc.knc.ru
2Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН, ул. Арбузова, 8, Казань, 420088 (Россия)
3Казанский государственный технологический университет, ул. К. Маркса,
68, Казань, 420015 (Россия)
4Институт нефтехимпереработки Республики Башкортостан, ул. Инициативная, 12, Уфа, 450065 (Россия)
5Краснодарский научно-исследовательский ветеринарный институт, ул. Первая линия, 1, Краснодар, 350004 (Россия)
С помощью реакций тиофосфорилирования ¿-(-)-ментола, ,0-(+)-ментола, рацемического ментола и ¿-(+)-ди-метилтартрата получены новые оптически активные и рацемические арилфосфонодитиовые и бис(арилфосфоно-дитиовые) 0,>?-кислоты, их аммониевые и диаммониевые соли, S,S’-дигермиловые и S,S’-диплюмбиловые производные, обладающие бактерицидной активностью.
Ключевые слова: 1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфиды, ментол, тартрат, германий, свинец, фосфонодитиоа-ты, бис(фосфонодитиоаты), оптическая активность, бактерицидная активность,
Введение
Исследования в области химии изопреноидов приобретают в настоящее время особую актуальность в связи с проблемой использования богатых сырьевых ресурсов, предоставляемых лесной и деревообрабатывающей промышленностью [1-7]. В настоящее время ветеринария и медицина испытывают потребность в новых синтетических лекарственных средствах биорегуляторного типа, содержащих фосфор в качестве биогенного элемента. На основе фосфорпроизводных изопреноидов могут быть получены практически полезные вещества для фармацевтической и парфюмерной промышленности [8-16]. В целях создания новых биологически активных соединений в реакции фосфорилирования и тиофосфорилирования нами вовлечены такие дипреноиды, как рацемический камфен, (+)-лимонен, ß-пинен, гераниол, нерол, (RS)-линалоол, .EZ-цитраль, (К£)-цитронеллаль и (1^)-(-)-миртеналь [17-25]. В развитие этих исследований в качестве новых объектов тиофосфорилирования нами выбраны природные хиральные одно- и двухосновные спирты и их производные, такие как ¿-(-)-ментол, .0-(+)-ментол и ¿-(+)-диметилтартрат, содержащие несколько асимметрических атомов углерода и обладающие оптической активностью. Ранее для определения энантиомерного и диастереомерного избытка изопреноидных спиртов с хиральными центрами методом спектроскопии ЯМР 31Р был использован тетрафосфордекасульфид [26, 27]. Мы ожидали, что как перспективные дериватизирующие агенты нерацемических природных спиртов могут быть использованы 1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфиды, содержащие прохиральные атомы фосфора. В настоящей статье
* Автор, с которым следует вести переписку,
представлены результаты синтеза новых оптически активных и рацемических арилфосфонодитиовых и бис(арилфосфонодитиовых) О^-кислот, их аммониевых солей и гермиловых и плюмбиловых производных, обладающих бактерицидной активностью.
Экспериментальная часть
ИК-спектры записаны на Фурье-спектрометре Bruker Vector 22 (KBr). Спектры ЯМР :Н получены на спектрометре Bruker Avance-600 (600 МГц) в CDCl3; спектры ЯМР 31Р - на приборе Bruker CXP-100 (36,5 МГц) относительно внешнего стандарта (85%-ная Н3Р04). Масс-спектры зарегистрированы на масс-спектрометре TRACE MS Finnigan MAT (70 эВ, прямой ввод). Величину [a]22D определяли на поляриметре Perkin Elmer 341 (X 589 нм, натрий-галогеновая лампа).
(1£,2Л,5£)-(+)-0-(2-1-метилэтил-5-метилциклогексил)-3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидроксифенилфосфонодитиовая О^-кислота 3(a). К раствору 1,0 г (6.4 ммоль) £>-(+)-ментола 2(a) в 40 мл безводного хлороформа при 20 °С в токе сухого аргона при перемешивании прибавляли порциями 2,0 г (3,8 ммоль) 2,4-бис(3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидроксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида 1(a). Смесь нагревали 1 ч при 50 °С при перемешивании. После охлаждения до ~20 °С смесь фильтровали, из фильтрата упаривали растворитель при пониженном давлении (0.5 мм рт. ст.) при 40 °С в течение 1 чив вакууме (0,02 мм рт. ст.) при 40 °С в течение 1 ч. В остатке получено 2,9 г (97%) кислоты 3(a) в виде густого масла, [a]22D +32,4° (с 1,0, С6Н6). ИК-спектр (жидкая пленка, v, см-1): 3065 сл, 3039 сл v (=С-Н, Ar); 2955 с, 2927 с, 2868 ср S (СН3 as, s; СН2 as, s); 2546 сл v (S-H, своб.); 2441 сл v (S-H, связ.); 1583 с, 1488 с v (С=С, Ar); 1455 cp 5 (СН3 as); 1370 cp 5 (CH3 s); 1111 с v [(P)O-C]; 979 о.с.ш v (O-C); 692 с v (P=S); 540 cp v (P-S). Спектр ЯМР 'H, 5, м.д., (J, Гц): 0,86 (д, 3Н, СН3СН, 3Jhh 6,6); 0,94 и 0,96 [два д, 6Н, (СН3)2СН, 3Jhh 6,6]; 1,12 [м, 1H, (CH3)2CH-CH]; 1,23 (м, 1Н, СН3СН цикл.); 1,49 [с, 18Н, (СН3)3С, Ar]; 1,58 (м, 2Н, СН3СНСН2СН2 цикл., 3Jhh 6,6); 1,47 (м, 1Н, POCHCHH-a цикл.); 1,74 (м, 2Н, POCHCHCH2 цикл., 3Jhh 7,0); 2,11 (м, 1Н, POCHCH цикл., 3Jhh 7,0); 2,44 (м, 1Н, POCHCHH-e); 3,77 (уш. м, 1H, S-H); 4,70 (д.д.т, 1Н, POCH цикл., 3Jhh 6,6, 3Jph 8,1); 7,03 (д.д, 2Н, 3,5-C6H20, 3Jhh 7,0); 7,09 (д.д, 2Н, 3,5-C6H2P, 3Jhh 7,7, 4JPh 1,1); 7,2 (д.д, 1Н, 4-C6HO, 3Jhh 7,3, 4Jph 1,1); 7,41 (м, 2Н, 3,5-C6H20, 3Jhh 7,3, 4JPh 1,1); 7,96 (д.д, 2H, 2,6-C6H2P, 3Jhh 8,8, 3JPh 14,7). Спектр ЯМР 31P (CHCl3) 5p, М.Д.: 86,0, Масс-спектр (ЭУ), m/z (I^, %): 456,5 [M]+ (1). Найдено, %: С 62,96; H 8,93; P 6,50; S 14,19, C24H4102PS2. Вычислено, %: С 63,12; H 9,05; P 6,78; S 14,04, M 456,7.
(1£,2й,5>У)-(+)-0-(2-1-метилэтил-5-метилциклогексил)-4-феноксифенилфосфонодитиовая O,S-
кислота 3(b), получена аналогично, выход 94%, [a]22D +33,5° (с 1,0, С6Н6). ИК-спектр (жидкая пленка, v, см-1): 3065 сл, 3039 сл V (=С-Н, Ar); 2955 с, 2927 с, 2868 ср S (СН3 as, s; СН2 as, s); 2546 сл v (S-H, своб.); 2441 сл v (S-H, связ.); 1583 с, 1488 с v (С=С, Ar); 1455 ср S (СН3 as); 1370 ср S (СН3 s); 1111 с v [(P)O-C]; 979 о.с.ш v (O-C); 692 с v (P=S); 540 ср v (P-S). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д., (J, Гц): 0,86 (д, 3Н, СН3СН, 3Jhh 6,6); 0,94 и 0,96 (два д, 6Н, (СН3)2СН, 3Jhh 6,6); 1,12 [м, 1H, (CH3)2CH-CH]; 1,23 (м, 1Н, СН3СН цикл.); 1,48-1,58 (м, 2Н, СН3СНСН2СН2 цикл., 3Jhh 6,6); 1,47 (м, 1Н, POCHCHH-a цикл.); 1,74 (м, 2Н, POCHCHCH2 цикл., 3Jhh 7,0); 2,11 (м, 1Н, POCHCH цикл., 3Jhh 7,0); 2,44 (м, 1Н, POCHCHH-e); 3,77 (уш. м, 1H, S-H); 4,70 (д.д.т, 1Н, POCH цикл., 3Jhh 6,6, 3Jph 8,1); 7,03 (д.д, 2Н, 3,5-C6H20, 3Jhh 7,0); 7,09 (д.д, 2Н, 3,5-C6H2P, 3Jhh 7,7, 4JPh 1,1); 7,2 (д.д, 1Н, 4-C6HO, 3Jhh 7,3); 7,41 (м, 2H, 3,5-C6H20, 3Jhh 7,3, 4JPh 1,1); 7,96 (д.д, 2H, 2,6-C6H2P, 3Jhh 8,8, 3JPh 14,7). Спектр ЯМР 31P (CHCl3) 5P, м.д.: 83,5. Масс-спектр (ЭУ), m/z (IOTH, %): 420,5 [M]+ (2). Найдено, %: С 62,52; H 6,92; P 7,38; S 15,44, C22H2902PS2. Вычислено, %: С 62,83; H 6,95; P 7,36; S 15,25, M 420,6.
(±)-0-(2-1-метилэтил-5-метилциклогексил)-3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидроксифенилфосфоно-дитиовая О^-кислота 3(c) получена аналогично из DL-ментола, выход 92%, параметры ИК- и ЯМР 'Н-спектров идентичны данным соединений 3(a) и 3(b). Спектр ЯМР 31Р (C6H6) 5Р, м.д.: 86,1. Найдено, %: С 63,33; Н 9,24; Р 6,90; S 14,43, C24H4102PS2, Вычислено, %: С 63,12; Н 9,05; Р 6,78; S 14,04.
Аммониевая соль (^,2й,5£)-(+)-0-(2-1-метилэтил-5-метилциклогексил)-4-феноксифенил-фосфонодитиовой 0,S-киcлoты 4(b). К суспензии 4,0 г (7,6 ммоль) 2,4-бис(4-феноксифенил)-1,3-дитиа-
2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида 1(b) в 15 мл безводного бензола при 20 °С в токе сухого аргона при перемешивании прибавляли порциями 2,4 г (15,4 ммоль) тонко измельченного твердого 0-(+)-ментола 1(a). Смесь нагревали 1 ч при 50 °С при перемешивании. После охлаждения до ~20 °С через полученный раствор барботировали газообразный аммиак, осушенный с помощью твердого КОН, в течение 45 мин при 20 °С при перемешивании. Смесь выдерживали ~12 ч при 20 °С и фильтровали. Фильтрат упаривали 1 чв
вакууме (0,02 мм рт. ст.) при 40 °С. В остатке получено 4,0 г (61%) соли 4(Ь) с т. пл. 86-88 °С (в запаянном капилляре), [а]22с +0,14° (с 1,0, С6Н6). ИК-спектр (таблетка, V, см-1): 3419 о.с.ш, 3130 с V (ЩЫ+); 3130 о.сл V (=С-Н, Аг); 2953 о.с, 2924 о.с, 2866 с 5 (СН3 ає, 8; СН2 ає, 8); 1646 ср, 1583 с, 1487 о.с V (С=С, Аг); 1454 ср 5 (СН3 ає); 1101 ср V [(Р)О-С]; 976 с, 957 с V (О-С); 673 о.с V (Р=8); 561 ср V (Р-8). Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д. (^ Гц): 0,66 (д, 3Н, СН3СН, 3./нн 6,1); 0,80 и 0,81 (два д, 6Н, (СН3)2СН, 3./нн 6,3); 0,90-1,11 [м, 1Н, (СН3)2СН-СН]; 1,29 (м, 1Н, СН3СН цикл.); 1,59 (м, 2Н, СН3СНСН2СН2 цикл.); 1,97 (м, 1Н, РОСНСН цикл.); 2,08 (м,
1Н, РОСНСН цикл.); 2,23 и 2,33 (два м, 1Н, РОСНСНН); 4,32 (д.д.т, 1Н, РОСН цикл., 3./нн 6,6, 3./рН 10,8); 6,92 (д.д, 2Н, 3,5-С6Н20, 8,6, 3,2); 6,97 (д, 2Н, 3,5-С6Н2Р, 3^нн 7,9); 7,10 (д.д, 1Н, 4-С6НО, 3^нн 7,3);
7,29 (м, 2Н, 3,5-С6И20, 31/НН 7,5); 7,94 (д.д, 2Н, 2,6-С6И2Р, 8,6, 3./рН 14,0). Спектр ЯМР 31Р (СНС13) 5Р,
м.д.: 100,4. Найдено. %: С 60,60; И 7,01; N 3,33; Р 7,44; 8 14,88, С22Н32Ж)2Р82. Вычислено, %: С 60,38; И 7,37; N 3,20; Р 7,08; 8 14,60.
Аммониевая соль (15,,2й,55)-(+)-0-(2-1-метилэтил-5-метилциклогексил)-3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидроксифенилфосфонодитиовой О^-кислоты 4(а) получена аналогично, выход 83%, параметры ИК- и ЯМР 1Н-спектров идентичны данным соединения 4(Ь). Спектр ЯМР 31Р (С6Нз) 5р, м.д.: 104,0. Найдено, %: С 61,22; И 9,07; N 3,13; Р 6,35; 8 13,77, С24Н44Ш2Р82. Вычислено, %: С 60,85; И 9,36; N 2,96; Р 6,54; 8 13,54.
Аммониевая соль (±)-0-(2-1-метилэтил-5-метилциклогексил)-3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидрокси-фенилфосфонодитиовой 0,5-кислоты 4(с) получена аналогично, выход 74%, т. пл. 86-88 °С, параметры ИК и ЯМР 1Н-спектров сходны с данными соединения 4(Ь). Спектр ЯМР 31Р (С6Н6) 5Р, м.д.: 104,8. Найдено, %: С 60,51; И 9,28; N 2,48; Р 6,80; 8 13,73, С24Н44Ш2Р82. Вычислено, %: С 60,85; И 9,36; N 2,96; Р 6,54; 8 13,54.
0,0'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диоксо)бутан-2,3-диил]-2,3-бис(3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидрокси-фенилфосфонодитиовая) О,5-кислота 6. К раствору 2,1 г (11,8 ммоль) £-(+)-диметилтартрата 5 в 20 мл безводного бензола и 20 мл хлороформа при 20 °С в токе сухого аргона при перемешивании прибавляли порциями 7,0 г (11,7 ммоль) 2,4-бис(3,5-ди-2,2-диметилэтил-4-гидроксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-
2,4-дисульфида 1(а). Смесь нагревали 1 ч при 50 °С и выдерживали ~12 ч при 20 °С. Смесь фильтровали, фильтрат упаривали 1 чв вакууме (0,5 мм рт. ст.) при 40 °С и 1 чв вакууме (0,02 мм рт. ст.) при 40 °С. В остатке получено 9,0 г (99%) кислоты 6 в виде густого масла, [а]22с -13,6° (с 1,0, С6Н6). ИК-спектр (жидкая пленка, V, см-1): 3446 V (О-Н, Аг); 2950 ср, 2925 с, 2800 ср V (СН3 ає, є; СН); 2550 сл. ш V (8-Н); 1742 с V (0-С=0); 1560 с, 1518 с V (С=С, Аг); 1430 ср 5 (СН3 ає); 1144 с V [(Р)О-С], V (О-С); 684 ср V (Р=8); 618 ср V (Р-8). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (^ Гц): 1,47 и 1,48 [два с, 36Н, (СН3)3С, Аг]; 3,68 и 3,71 (два с, 6Н, СН3О); 5,70 (м, 2Н, 8Н); 5,84 и 5,85 (два д, 2Н, РОСН-СНОР, 3./рН 16,5); 7,90 (д, 4Н, 2,6-С6Н2Р, 3./рН 16,5). Спектр ЯМР 31Р (С6Н6) 5Р, м.д.: 94,3. Масс-спектр (ЭУ), ш/і (І„ІН %): 778,5 [М]+- (5). Найдено, %: С 52,13; Н 6,88; Р 7,76; 8 16,23, С34Н52О8Р284. Вычислено, %: С 52,42; Н 6,73; Р 7,95; 8 16,47.
Диаммонивая соль О,О'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диоксо)бутан-2,3-диил]-2,3-бис(3,5-ди-1,1-диметил-этил-4-гидроксифенилфосфонодитиовой) о,«-кислоты 7. Через раствор 2,0 г (2,6 ммоль) кислоты 6 в 30 мл безводного бензола при 20 °С при перемешивании барботировали сухой аммиак в течение 1,5 ч. Смесь выдержали ~12 ч при 20 °С и фильтровали. Получено 1,9 г (90%) соли 7 ст. пл. 155-156 °С, [а]22а +45,5° (с 0,9, С6Н6). ИК-спектр (суспензия в вазелиновом масле, V, см-1): 3625 ср V (О-Н); 3471 сл. ш V (НфЫ+, своб.); 3176 ср.о.ш V (ЩЧ+, связ.); 2970 с, 2924 с, 2854 ср V (СН3 ає, є; сн); 1746 ср V (0-С=0); 1462 ср 5 (СН3 ає.); 1371 ср 5 (СН3 ає); 1067 ср V [(Р)О-С]; 683 ср V (р=є); 570 ср V (Р-8). Спектр ЯМР 31Р ^Не) 5Р, м.д.: 115,2, масс-спектр (эу), ш/і (І^ %): 796,0 [М-ЫН3]+- (5); 779,4 [М-2МН3]+(5). Найдено, %: С 50,47; Н 6,98; N 3,84; Р 7,52; 8 15,68, С34Н58^О8Р284, вычислено, %: С 50,48; Н 6,73; N 3,46; Р 7,66; 8 15,85, М 813,0.
0,0'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диоксо)бутан-2,3-диил]-2,3-бис(3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидрокси-фенил-8-трифенилгермилфосфонодитиоат) 9(а). К раствору 0,7 г (0,9 ммоль) соли 7 в 15 мл безводного бензола при 20 °С в токе сухого аргона при перемешивании прибавляли 0,6 г (1,8 ммоль) трифенилхлор-германа. Смесь нагревали 2 ч при 80 °С и выдерживали ~12 ч при 20 °С. Из смеси упаривали растворитель 1 ч в вакууме (0,5 мм рт. ст.) при 40 °Си 1 чв вакууме (0,02 мм рт. ст.) при 40 °С. В остатке получено 1,0 г (83%) продукта 9а с т. пл. 77-78 °С, [а]20с -0,9° (с 1,3, С6Н6). ИК-спектр (таблетка, V, см-1): 3621 V (О-Н, Аг); 3069 о.сл, 3050 о.сл V (=С-Н, Аг); 2956 о.с, 2914 пл, 2874 ср V (СН3 ає, є; СН); 1746 ср V (0-С=0); 1681 ср, 1585 ср, 1482 ср V (С=С, Аг); 1430 о.с 5 (СН3 ає); 1144 с V [(Р)О-С]; 696 о.с V (Р=8); 610 ср V (Р-8); 463 ср V (веРИ3 ає). Спектр ЯМР 31Р (С6Н6) 5Р, м.д.: 93. Найдено, %: С 60,70; Н 5,61; ве 10,15; Р 4,77; 8 9,50, С70Н80ве2О8Р284. Вычислено, %: С 60,71; Н 5,82; ве 10,49; Р 4,47; 8 9,26.
0,О'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диоксо)бутан-2,3-диил]-2,3-бис(3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидрокси-фенил-8-триэтилплюмбилфосфонодитиоат) 9(Ь) получен аналогично, выход 83%, т. пл. 109-110 °С, [а]20о +3° (с 0,2, С6Н6). ИК-спектр (суспензия в вазелиновом масле, V, см 1): 3623 V (О-Н, Аг); 2924 о. с, 2855 ср V (СНэ аБ, 8; СН2 аБ, 8; СН); 1744 ср V (0-С=0); 1580 ср, 1462 ср V (С=С, Аг); 1377 ср 5 (СН3 8); 1062 ср V [(Р)О-С]; 644 ср V (Р=8); 527 ср V (Р-8); 440 ср V (РЪ-С). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (I, Гц): 1,67 [т, 18Н, (СН3СН2)3РЪ, 3Jнн 5,2]; 2,15 [к, 12Н, (СН3СН2)3РЪ, 3Jнн 5,2]; 2,18 [уш. с, 36Н, (СН3)3С-Аг]; 3,18 [с, 6Н,
СН3(0)С0]; 5,80 (м, 2Н, РОСН-СНОР); 7,90 (д, 4Н, 2,6-С6Н2Р, 3JpH 16,0). Спектр ЯМР 31Р (С6Н6) 5Р, м.д.: 106,4. Найдено. %: С 40,78; Н 6,13; Р 4,84; РЪ 30,62; 8 9,22, С46Н8008Р2РЪ284. Вычислено, %: С 40,45; Н 5,90; Р 4,54; РЪ 30,34; 8 9,39.
0,О'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диоксо)бутан-2,3-диил]-2,3-бис(3,5-ди-1,1-диметилэтил-4-гидрокси-фенил-8-трифенилплюмбилфосфонодитиоат) 9(с) получен аналогично, выход 93%, т. пл. 86-87 °С, [а]20с +16° (с 0,4, С6Н6). ИК-спектр (суспензия в вазелиновом масле, V, см-1): 3115 ср V (О-Н, Аг); 3020 о. сл V (=С-Н, Аг); 2940 о. с, 2926 о. с, 2855 с V (СН3 аБ, 8; СН); 1779 ср, 1740 ср V (0-С=0); 1569 ср, 1463 ср V (С=С, Аг); 1408 ср 5 (СН3 аБ); 1377 ср 5 (СН3 б); 1061 ср V [(Р)О-С]; 679 ср V (Р=8); 520 ср V (Р-8); 439 ср V (РЪ-С). Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д. (/, Гц): 1,32 [с, 36Н, (СН3)3С-Аг]; 2,16 (м, НО-Аг); 3,69 [с, 6Н, СН3(0)С0];
5,32 (д, 2Н, Р0СН-СН0Р, 16,6); 7,38 уш. с. [30Н, (С6Н5)3Р]; 7,77 (д, 4Н, 2,6-С6Н2Р, 3JpH 16,6). Спектр ЯМР 31Р (С6Н6) 5Р, м.д.: 105,4. Найдено, %: С 50,53; Н 4,77; Р 3,99; РЪ 24,88; 8 7,82, С70Н8008Р2РЪ284. Вычислено, %: С 50,83; Н 4,88; Р 7,75; РЪ 25,05; 8 7,75.
Испытания на бактерицидную активность проведены методом лунок на агаровых пластинках для 1%-ных растворов препаратов в ДМСО по отношению к наиболее значимым для ветеринарии штаммам бактерий при термостатировании при 28 °С в течение 3-4 суток (см. табл.).
Бактерицидная активность аммониевых солей арилфосфонодитиовых 0,5-кислот и ^^’-дигермил- и 55”-диплюмбилбис(фосфондитиоатов)*
Соединение Зона ингибирования роста культуры, мм
Pseudomonas aerugenosa Escherichia coli Salmonella dublin Staphylococcus aureus
4а 25 23 27 34
4b 25 23 27 34
4c 34 30 32 36
9а 18 0 20 22
9b 20 15 22 26
9c 17 0 19 24
*Действие 1%-ных растворов препаратов в ДМСО.
Обсуждениерезулътатов
Нами установлено, что 2,4-диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфиды 1(а,Ь) реагируют с Б-(+)-ментолом 2(а) при 50 °С в течение 1 чв безводных хлороформе или бензоле с образованием (15,2^,55)-(+)-0-(2-1-метилэтил-5-метилциклогексил)арилфосфонодитиовых 0,5-кислот 3(а,Ь) с выходами 94-97% (реакция 1).
1/2 HO'
S _ S
Ar-P' )P-Ar 2(а)
' і
S
S
1(a,b)
HS
Ar^
P-O
NH,
+ - S
II
P-O
h4n sn
(1)
Ar/
3(a,b)
4(a,b)
Ar = HO^ (1a, 3a, 4a), -O(1b, 3b, 4b)
S
Фосфонодитиовые 0,5-кислоты 3(а,Ь) можно рассматривать в качестве продуктов «внедрения» мономерных фрагментов 2,4-диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфиды 1(а,Ь) общей формулы АгР82
по связи Н-0 спирта 2(а). Параметры ИК, ЯМР 'Н и 31Р и масс-спектров соединений 3(а,Ь), подтверждающие их дитиофосфонатное строение, представлены в экспериментальной части. В спектрах ЯМР 31Р в СИС13 кислот 3(а) и 3(Ь) имеются синглетные сигналы при 5р 86,0 и 83,5 м.д. соответственно, что характерно для фосфонодитиовых 0,5-кислот [28]. Рацемизация в результате реакции тиофосфорилирования Б-(+)-ментола 2(а) не происходит. Кислота 3(а) имеет угол оптического вращения [а]22в +32,4° (с 1,0, С6Н6), тогда как кислоте 3(Ь) соответствует несколько больший угол [а]22в +33,5° (с 1,0, С6Н6). Оптическая активность кислот 3(а,Ь) обусловлена хиральностью атомов углерода ментального заместителя. Несмотря на то, что четырехкоординированный атом фосфора в кислотах 3(а,Ь) является асимметрическим, диастереомеры не образуются благодаря прототропному 1,3-смещению в триаде гетероатомов И-8-Р=8, что приводит к выровдению теоретически возможных диастереомеров.
Реакция 2,4-диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидов с Б-(+)-ментолом открывает путь к оптически активным фосфонодитиовым 0,5-кислотам с потенциальной биологической активностью. Однако в ряде случаев рацемические фосфорорганические соединения практически не уступают по биологической активности индивидуальным изомерам. В связи с этим нами на основе Б£-ментола синтезирована рацемическая 0-(2-1-метилэтил-5-метилциклогексил)-3,5-ди-2,2-диметилэтил-4-гидроксифенилфосфонодитиовая 0,5-кислота 3(с), параметры ИК- и ЯМР 1Н-спектров которой идентичны данным Б-(+)-изомера 3(а) (реакция 2). Фосфонодитиовые 0,5-кислоты 3(а-с) превращены в соответствующие аммониевые соли 4а-с при барботи-ровании сухого аммиака через бензольные растворы кислот 3(а-с) при 20 °С (реакции 1 и 2). Аммониевые соли 4(а-с) имеют температуры плавления в узком интервале (см. экспериментальную часть). В спектрах ЯМР 31Р в бензоле или хлороформе синглетные сигналы солей 4(а-с) смещены в низкое поле по сравнению с этими данными кислот 3(а-с) (5Р 104,0, 100,4 и 104,8 м.д. для солей 4(а), 4(Ь) и 4(с) соответственно).
1(а)
Аг = НО
Ж,
8Н
Аг
(1а, 3с, 4с)
(2)
Ранее реакциями 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с гликолями [29-31] были синтезированы бисфосфонодитиовые кислоты с двумя терминальными фрагментами 8=Р-8И. В развитие этих исследований мы получили 0,0'-[бис(1,4-диметокси-1,4-диоксо)бутан-2,3-диил]-2,3-бис(3,5-ди-2,2-диметил-этил-4-гидроксифенилфосфонодитиовую) 0,5-кислоту 6 при нагревании смеси 1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-
2,4-дисульфида 1(а) с ¿-(+)-диметилтартратом 5 при 50 °С в течение 1 ч (реакция 3).
НО
МеООС
СООМе
8
,8
+ Аг-Р' )Р-Аг ОН 8 "
8
1(а)
8 8Н Аг-Р
ЧО
МеООС
СООМе
О
Н8
/Р-Аг
8
и
Аг-Р
/8МН4 ЧО
СООМе
(3)
МеООС
О
+- /Р-Аг
Щ, 8 ,,
48
7
(3)
Аг = НО/ ^ (1а, 6, 7)
8
5
6
В спектре ЯМР 31Р в бензоле кислоты 6 присутствует синглетный сигнал при 5р 94,3 м.д. Угол оптического вращения [а]22в кислоты 6 составляет -13,6° (с 1,0, С6Н6). Нами получена бисаммониевая соль 7
кислоты 6 (реакция 3), которой в спектре ЯМР 31Р в бензоле соответствует сигнал при 5р 115,2 м.д.; угол оптического вращения - [а]22в +45,5° (с 0,9, СбИ6). Бис(аммонийфосфонодитиоат) 7 служит удобным реагентом для получения соответствующих 8-элементоорганических производных с помощью реакций замещения с галидами элементов главных подгрупп. Так, при нагревании бензольных растворов соли 7 с три-фенилгерманом 8(а), триэтиплюмбаном 8(Ь) и трифенилплюмбаном 8(с) при 80 °С в течение 2 ч образуются 5,5'-дигермиловые и 5,5'-диплюмбиловые производные 9(а-с) с выходами 83-93% (реакция 4).
S
II
Ar-P
/
+
S NH,
O
MeOOC
COOMe
O
+- o/P-Ar
NH, S> и 4 S
7
2 R3ECl 8(a-c)
S/SER3
Ar-P
4O COOMe
-2 NH4Cl
MeOOC
O
R3ES 11
/P-Ar
и S
9(a-c)
(4)
(4)
Ar = HO
(7, 9a-c), R = Et, E = Ge (8a, 9a), R = Et, E = Pb (8b, 9b), R = Ph, E = Pb (8c, 9c)
Образование продуктов 9(a-c) сопровождается получением мелкокристаллического осадка хлорида аммония, после отделения которого из фильтратов выделены соединения 9(а-с) в виде твердых веществ с температурами плавления в узком интервале. Сигнал 5,5’-дигермилового производного 9(a) в бензоле (5р 93,0 м.д.) практически совпадает с сигналом исходной бис(фосфонодитиовой) 0,5-кислоты 6 (5р 94,3 м.д.). Сигналы 5,5’-диплюмбиловых производных 9(b) и 9(c) (5р 106,4 и 105,4 м.д. соответственно) смещены в низкое поле по сравнению с кислотой 6. Эти данные согласуются с низкопольным смещением химических сдвигов ядер атомов фосфора в 5-элементоорганических производных тиокислот четырехкоординированного атома фосфора с фрагментом S=P-S-E (E - Si, Ge, Sn, Pb) при переходе сверху вниз по производным элементов 14-й группы [32] и свидетельствуют о монодентантной координации для 5,5’-дигерманиевого производного 9(a) и бидентантной для 5,5’-диплюмбиловых производных 9(b) и 9(c) в соответствии с данными работы [33].
Предложенные подходы к синтезу оптически активных и рацемических арилфосфонодитиовых и бис(арилфосфонодитиовых) 0,5-кислот, их аммониевых и диаммониевых солей, 5,5’-дигермиловых и 5,5’-диплюмбиловых производных предоставили возможность провести среди них поиск веществ, обладающих биологической активностью. В последнее время возрастает интерес к созданию новых бактерицидных препаратов для защиты деревянных строений, казеиновых и альбуминовых клеев, эмульсионных красок и тому подобного от бактерий [34]. С целью поиска новых бактерицидов полученные аммониевые соли 4(a-c) и 5,5’-дигермиловые и 5,5’-диплюмбиловые производные 9(a-c) тиокислот фосфора испытаны по отношению к патогенным бактериям Pseudomonas aerugenosa, Escherichia coli, 5almonella dublin и 5taphylococcus aureus (табл.). Зона подавления роста колоний бактерий свидетельствует о выраженных бактерицидных свойствах испытанных препаратов. Аммониевые соли арилфосфонодитиовых кислот 4(a-c) оказались более сильными бактерицидами по сравнению с 5,5’-дигермиловыми и 5,5’-диплюмбиловыми производными бис(фосфонодитиовых) 0,5-кислот 9(а-с). Таким образом, полученные данные представляют интерес для дальнейшего поиска бактерицидных препаратов в ряду тиокислот четырехкоординированного атома фосфора и их производных.
Выводы
В ряду оптически активных арилфосфонодитиовых 0,5-кислот с L- и Б-изомерными О-ментиловыми заместителями, а также в ряду бис(арилфосфонодитиовых) 0,5-кислот, полученных на основе L-(+)^HMeTHflTapTpaTa, при переходе к соответствующим аммониевым и диаммониевым солям, 5,5’-
дигермиловым и 5,5’-диплюмбиловым производным рацемизация не происходит. Среди испытанных продуктов наибольшей бактерицидной активностью обладают аммониевые соли арилфосфонодитиовых 0,5-кислот с О-ментиловыми заместителями.
Список литературы
1. Племенков В.В. Химия изопреноидов. Барнаул, 2007. 322 с.
2. Племенков В.В. Введение в химию природных соединений. Казань, 2001. 376 с.
3. Poulter J.W., Spurgeon S.L., Wiley T. Biosynthesis of isoprenoid. N.Y., 1983. V. 2. Pp. 191-303.
4. Варфоломеев С.Д., Мевх A.T. Простагландины - молекулярные биорегуляторы. М., 1985. 308 с.
5. Варфоломеев С.Д. Простагландины - новый тип биологических регуляторов // Соросовский образовательный журнал. 1996. №1. С. 40-47.
6. Григорьева Н.Я., Моисеенков А.М. Физиологическая активность полиизопреноидов // Химико-фармацевтическийжурнал. 1989. №2. С. 144-155.
7. Серебряков Э.П., Нигматов А.Г. Биологически активные производные полипренилуксусных кислот и родственные им соединения // Химико-фармацевтический журнал. 1990. №2. С. 104-112.
8. Ведерников Д.Н., Рощин В.И. Противовирусная активность четвертичных аммониевых фосфатов полипрено-лов // Химия и технология растительных веществ : мат. II Всерос. конф. Казань, 2002. С. 39.
9. Колесник В. Д. Дибензилфосфиноксид и диэтилфосфит в реакциях с непредельными нитрилами, оксимами и
кетонами : автореф. дис. ... канд. хим. наук. Новосибирск, 2002. 19 с.
10. Хлебникова Т.Б. Синтез хиральных фосфор- и азотсодержащих лигандов на основе превращений высших терпенов : автореф. дис. ... канд. хим. наук. Пермь, 2003. 20 с.
11. Shi D.Q., Huang H.Q., Chen R.Y. Synthesis and biological activity of O,O'-dialkyl 5-aryl-1-hydroxy-3-methyl-2E,4E-pentadienylphophonates // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 2002. V. 177. Pp. 665-670.
12. Zgani I., Menut C., Seman M., Gallois V., Laffont V., Liautard J., Liautard J.-P., Criton M., Montero J.-L. Synthesis of prenyl pyrophosphonates as new potent phosphoantigents inducing selective activation of human Vy9V52 T lymphocytes // Journal of Medicinal Chemistry. 2004. V. 47, N8. Pp. 4600-4612.
13. Kim M.K., Kleckley T.S., Wiemer A.J., Holstein S.A., Hohl R.J., Wiemer D.F. Synthesis and activity of fluorescent isoprenoid analogues // Journal of Organic Chemistry. 2004. V. 69, N24. Pp. 8186-8193.
14. Minutolo F., Bertini S., Betti L., Danessi R., Gervasi G., Giannaccini G., Martinelli A., Papini A.M., Peroni E., Pla-canica G., Rapposelli S., Tuccinardi T., Macchia M. Synthesis of stable analogues of geranylgeranyl diphosphate possessing a (Z,E,E)-geranylgeranyl side chain, docking analysis, and biological assays for prenyl protein transferase inhibition // Chemistry and Medicinal Chemistry. 2006. V. 1, N2. Pp. 218-224.
15. Zgani I., Menut C., Montero J.-L. Synthesis of vinyl pyrophosphonate analogues of farnesyl pyrophosphate: new potential inhibitors of farnesyl protein transferase // Heteroatom Chemistry. 2002. V. 13, N7. Pp. 654-661.
16. Mamedova V.L., Nikitina K.A., Mamedov V.A., Kataev V.E., Alfonsov V.A. Menthyl ent-16a-dichlorophosphitobeyeran-19-oate as the first example of phosphorylated diterpenoid derivatives of the beyerane series // Mendeleev Communications. 2005. №3. P. 98-99.
17. Низамов И.С., Ямбушев Ф.Д., Низамов И.Д. Пути фосформодифицирования природных изопреноидов. Фос-форилирование непредельных спиртов, их эфиров и цитраля // Вестник Казанского государственного педагогического университета. 2004. №2. С. 129-138.
18. Низамов И.С., Ермолаев Е.С., Сергеенко Г.Г., Низамов И.Д., Попович Я.Е., Миронов В.Ф., Батыева Э.С. Реакция цитраля с триметилфосфитом в присутствии уксусной кислоты // Журнал oбщeй химии. 2004. Т. 74, вып. 8. С. 1396-1397.
19. Низамов И.С., Большакова О.В., Низамов И.Д., Ямбушев Ф.Д., Сергеенко Г.Г., Батыева Э.С. 1-Гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-0,0-диметилфосфонат. Разработка методов синтеза // Журнал opraHH4ecKoü химии. 2005. Т. 41, вып. 3. С. 472-473.
20. Низамов И.С., Большакова О.В., Низамов И.Д., Ямбушев Ф.Д. Фосфорилирование диенильных спиртов // Вестник Казанского государственного педагогического университета. 2005. №4. С. 172-176.
21. Низамов И.С., Ямбушев Ф.Д, Низамов И.Д., Большакова О.В. Диенильные 1-гидроксифосфонаты // Вестник Казанского государственного педагогического университета. 2005. №4. С. 176-181.
22. Низамов И.С., Большакова О.В., Низамов И.Д., Сергеенко Г.Г., Ямбушев Ф.Д, Батыева Э.С. Нерил- и гера-нил(диэтил)фосфиты // Журнал oбщeй химии. 2006. Т. 76, вып. 12. С. 2055-2056.
23. Низамов И.С., Софронов А.В., Низамов И.Д., Черкасов Р.А., Никитина Л.Е. Реакция O,O-диизопропилдитиофосфорной кислоты с (+)-лимоненом // Журнал opraHH4ecKoü химии. 2007. Т. 43, вып. 4. С. 621-622.
24. Nizamov I.S., Bolshakova O.V., Nizamov I.D., Sergeenko G.G., Mironov V.F., Yambushev F.D., Batyeva E.S., Al-fonsov V.A. Development of methods of phosphorylation of citral by medial and acidic phosphites // Research Journal of Chemistry and Environment. 2007. V. 11, N3. Pp. 36-41.
25. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Cherkasov R.A., Nikitina L.E. Dithiophosphorylation of cyclic monoterpenes // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 2008. V. 183, N2-3. Pp. 675-676.
26. Альфонсов В.А., Гарифзянова Г.Г., Димухаметов М.Н., Бредихин А.А. P4S10 - новый ахиральный реагент для определения энантиомерного составахиральных спиртов // Журнал общейхимии. 1998. Т. 68, №3. С. 517.
27. Feringa B.L. 31Р N.M.R. Nonequivalence of diastereoisomeric O,O-dialkyl phosphorodithioates // Journal of Chemical Society, Chemical Communications. 1987. N9. Pp. 695-696.
28. Crutchfield M.M., Dungan C.H., Letcher J.H., Mark V., Wazer J.R. van. Topics in phosphorus chemistry. P31 Nuclear magnetic resonance / eds. M. Grayson, E.J. Griffith. New York, London, Sidney, 1967. V. 5. 492 p.
29. Кутырев Г.А., Королев O.C., Сафиуллина H.P., Яркова Э.Г., Лебедева О.Е., Черкасов Р.А., Пудовик А.Н. Синтез и свойства бисдитиофосфоновых кислот // Журнал общей химии. 1986. Т. 56, вып. 6. С. 1227-1233.
30. Черезова Е.Н. N-, S-, P-содержащие стабилизаторы полимеров с пространственно затрудненным фенольным фрагментом (Синтез, взаимосвязь строения с антиокислительными свойствами) : дис. ... д-ра хим. наук. Казань, 2002. 306 с.
31. Низамов И.С., Попович Я.Е., Низамов И.Д., Габдуллина Г.Т., Черкасов Р.А. Тиофосфорилирование олефинов промышленной фракции С16-С18 бисдитиофосфоновыми кислотами // Журнал opraHHHecKott химии. 2007. Т. 43, вып. 12. С. 1866-1867.
32. Glidwell C. Ambident nucleophiles. VI. Solution metal-ligand binding modes in phosphorodithioate complexes. A phosphorus-31 N.M.R. study // Inorganic Chimica Acta. 1977. V. 25. Pp. 159-163.
33. Haiduc I. Coordination patterns of dithiophosphorus ligands // Review of Inorganic Chemistry. 1981. V. 3. Pp. 353-370.
34. Мельников H.H., Новожилов K.B., Белан C.P. Пестициды и регуляторы роста растений. М., 1995. 576 с.
Поступило в редакцию 7 октября 2010 г.
После переработки 11 января 2011 г.
