CC BY
6Tomsk State University Journal of Chemistry, 2022, 28, 76-87
Научная статья
УДК 547.56 + 547.32
doi: 10.17223/24135542/28/7
Синтез и антирадикальная активность серосодержащих производных 2,4-диметилфенола
Юлия Николаевна Трубникова1, Семён Евгеньевич Ягунов2, Алёна Сергеевна Олейник3, Наталья Валерьевна Кандалинцева4
12,3,4Новосибирский государственный педагогический университет, Новосибирск, Россия 1 tru.82@mail.ru 2 semenyagunov@gmail. com 3 oleinikaliona@gmail.com 4 aquaphenol@mail. ru
Аннотация. Алкилированные фенолы, содержащие в заместителях сульфидные группы, являются эффективными антиоксидантами и in vivo проявляют протекторные свойства при окислительном стрессе. Настоящее исследование посвящено синтезу и сравнительной оценке антиокислительных свойств структурно связанных между собой производных диметилфенолов, содержащих в о-, п-заме-стителях бивалентную серу.
По реакции 2,4-диметилфенола с диэтиламинометилдодецилсульфидом в среде уксусной кислоты с выходом 73% осуществлен синтез 2-додецилтиометил-4,6-диметилфенола (I). Последовательным взаимодействием названного фенола с N,N-диэтиламином (при кипячении в уксусной кислоте) и 2-меркаптоэтановой кислоты (кипячение в м-ксилоле) получена 8-(3,5-диметил-2-гидроксибензил)тиоэтановая кислота (II), выходы по отдельным стадиям данных превращений составили 87% и 53% соответственно. Изомеры соединений I и II с диметильным о-замещением -4-додецилтиометил-2,6-диметилфенола (III) и 3,5-диметил-4-гидроксибензил-тиоэтановая кислота (IV) - были получены по описанным ранее методикам. Состав и строение вновь синтезированных соединений подтверждены элементным анализом и спектральными данными (ИК и ЯМР 1Н).
Антирадикальную активность соединений I-IV изучали в модельной реакции AIBN-инициированного окисления кумола при 60°С с привлечением манометрического метода и установки типа Варбург. В кинетическом эксперименте были измерены константы скорости (k) взаимодействия синтезированных соединений с пероксидными радикалами кумола, которые составили соответственно 6,6 х 104, 7,5 х 104, 2,8 х 104 и 3,3 х 104 М-1с-1. Уменьшение величины k при переходе от I к III и от II к IV может быть связано с образованием в соединениях III и IV, содержащих бивалентную серу в о-положении относительно фенольной группы ОН, внутримолекулярных водородных связей OH*"S, что подтверждается спектральными данными. Так, в ИК-спектре фенола III присутствует интенсивная узкая полоса поглощения в области 3 619 см-1, соответствующая валентным колебаниям свободной фенольной ОН-группы, в то же время для изомерного фенола I наблюдается размытая полоса поглощения в области 3 333 см-1, что характерно для валентных колебаний фенольной ОН-группы, вовлеченной в слабую водо-
© Ю.Н. Трубникова, С.Е. Ягунов, А.С. Олейник, Н.В. Кандалинцева, 2022
родную связь. Аналогично, в спектре ЯМР 'Н фенола I наблюдается смещение сигнала фенольного протона в слабое поле (6,50 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом для его изомера III (4,54 м.д.), что также соответствует образованию слабой водородной связи.
Ключевые слова: фенольные антиоксиданты, тиоалкилфенолы, антирадикальная активность, водородная связь
Для цитирования: Трубникова Ю.Н., Ягунов С.Е., Олейник А.С., Кандалин-цева Н.В. Синтез и антирадикальная активность серосодержащих производных 2,4-диметилфенола // Вестник Томского государственного университета. Химия. 2022. № 28. С. 76-87. аог 10.17223/24135542/28/7
Original article
doi: 10.17223/24135542/28/7
Synthesis and antiradical activity of sulfur-containing derivatives of 2,4-dimethylphenol
Yulia N. Trubnikova1, Semen E. Yagunov2, Elena S. Oleynik3, Natalia V. Kandalintseva4
i,2, 3,4 Novosibirsk State Pedagogical University, Novosibirsk, Russia 1 tru.82@mail.ru 2 semenyagunov@gmail. com 3 oleinikaliona@gmail.com 4 aquaphenol@mail. ru
Abstract. Alkylated phenols containing sulfide groups in substituents are effective antioxidants and, in vivo, exhibit protective properties under oxidative stress. The present study is devoted to the synthesis and comparative evaluation of the antioxidant properties of structurally related dimethylphenol derivatives containing bivalent sulfur in o-, n-substituents.
By the reaction of 2,4-dimethylphenol with diethylaminomethyldodecyl sulfide in acetic acid with the yield of 73%, the synthesis of 2-dodecylthiomethyl-4,6-dime-thylphenol (I) was carried out. By the sequential interaction of the named phenol with N,N-diethyl amine (when boiling in acetic acid) and 2-mercaptoethanoic acid (boiling in m-xylene) S-(3,5-dimethyl-2-hydroxybenzy)lthioethanoic acid (II) was obtained, the yields of individual stages of these transformations were 87 % and 53 % accordingly. Isomers of the compounds I and II with dimethyl o-substitution - 4-dodecylthiomethyl-2,6-dimethylphenol (III) and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzylthioethanoic acid (IV) -were obtained by the methods previously described. The composition and structure of the newly synthesized compounds were confirmed by the elemental analysis and spectral data (IR and 1H NMR).
The antiradical activity of compounds I-IV was studied in a model reaction of AIBN-initiated oxidation of cumene at 60 °C with the usage of a manometric method and a Warburg-type installation. In a kinetic experiment, the rate constants (k) of the interaction of synthesized compounds with cumene peroxide radicals were measured, and composed 6.6x104, 7.5x104, 2.8x104 and 3.3x104 M-Uc-1 respectively. The decrease of the k value during the transition from I to III and from II to IV can be
associated with the formation of the intramolecular hydrogen bonds O№"S in the compounds III and IV containing bivalent sulfur in the o-position relative to the phenolic OH-group, which is confirmed by the spectral data. Thus, in the IR spectrum of the phenol III, there is an intense narrow absorption band in the region of 3619 cm-1, corresponding to the valence vibrations of the free phenolic OH-group, while for the isomeric phenol I, there is a blurred absorption band in the region of 3333 cm-1, which is characteristic for the valence vibrations of the phenolic OH-group involved in weak hydrogen bonding. Similarly, in the 1H NMR spectrum of the phenol 1, there is a shift of the phenolic proton signal to the field weaker (6.50 ppm.) than with the similar signal for its isomer III (4.54 ppm.), which also corresponds to the formation of a weak hydrogen bond.
Keywords: phenolic antioxidants, thioalkylphenols, antiradical activity, hydrogen bonding
For citation: Trubnikova, Yu.N., Yagunov, S.E., Oleynik, A.S., Kandalintseva, N.V. Synthesis and antiradical activity of sulfur-containing derivatives of 2,4-dimethylphe-nol // Vestnik Tomskogo gosudarstvennogo universiteta. Chimia - Tomsk State University Journal of Chemistry, 2021, 28, 76-87. doi: 10.17223/24135542/28/7
Алкилированные фенолы, содержащие в пара-заместителе сульфидную группу, являются эффективными антиоксидантами и при окислительном стрессе in vivo проявляют выраженные протекторные свойства. Так, 4-доде-цилтиометил-2,6-диметилфенол (антиоксидант Тиофан М, I) обладает противоопухолевой активностью [1], улучшает реологию крови [2], проявляет остеопротективное действие [3] и считается перспективным кандидатом в действующее начало лекарственных средств [4, 5]. Соли его гидрофильного аналога - 8-(4-гидрокси-3,5диметилбензил)тиоэтановой кислоты (II) -также проявляют выраженную биологическую активность [6, 7]. Вместе с тем другие авторы связывают высокую антиоксидантную активность серосодержащих алкилфенолов с тиаалкильным фрагментом, находящимся в орто-положении к фенольной группе [8].
В этой связи настоящая работа посвящена синтезу соединений III и IV, изомерных биоантиоксидантам I и II, и сравнительному исследованию их антирадикальных свойств.
Введение
Me
Me
I
Me
II
Me
III
IV
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре Bruker DRX600 с рабочей частотой 600 МГц в CDCI3, ИК спектры - на приборе Agilent Cary 600 Series FTIR. ВЭЖХ анализ проводили на приборе Agilent Infinity 1220 (ZORBAX SB-C18, 5 мкм, 150 х 4,6 мм). ГХ/МС-анализ осуществляли на хроматографе Agilent 7890B (HP-5MS UI, 30 м х 0,25 мм, газ-носитель - гелий) с масс-детектором Agilent 5977A (ЭУ, 70 эВ). Элементный анализ проводился в Аналитическом центре НГПУ. Температуры плавления определяли в капилляре на приборе Mettler Toledo MP50.
В работе были использованы коммерчески доступные реагенты и растворители (Sigma-Aldrich, Merck, Реахим). Растворители перед использованием очищали по стандартным методикам [9].
Соединения I, II были синтезированы по методикам [10] и [11] соответственно.
2-Додецилтиометил-4,6-диметилфенол (III). Смесь 2,4-диметилфенола (1,83 г, 15 ммоль), (N,N- диэтиламинометил)додецилсульфида (3,02 г, 10,5 ммоль) и 2,5 мл AcOH кипятили с обратным холодильником 1 ч в атмосфере аргона. Далее реакционную массу охладили до ~ 20°С, обработали петролейным эфиром, органический слой отделили, промыли раствором NaCl до нейтральной среды, высушили над Na2SÜ4, растворитель отогнали. Получили 0,46 г (74%) продукта в виде смолы соломенного цвета. Найдено, %: С 74,59; H 10,67; S 9,32. C21H36OS. Вычислено, %: C 74,94; H 10,78; S 9,53. Спектр ЯМРЩ (5, м.д., У/Гц): 0,89 (т, 3H, СШСШ)::, J = 7.2 Гц); 1,29 (м, 18H, (CH2)9); 1,53 (м, 2H, CH2CH2S); 2,20 (с, 6H, Me); 2,34 (т, 2H, CH2CH2S, J = 7,2 Гц); 3,69 (с, 2H, SCH2A); 6,50 (с, 1H, ÜH); 6,81 (с, 2H, ArH).
2-(^,^-диэтиламинометил)-4,6-диметилфенол. К раствору 0,37 г (3,0 ммоль) 2,4-диметилфенола в 20 мл бензола прибавляли смесь 0,11 г (3,3 ммоль) параформа и 0,34 мл (3,3 ммоль) диэтиламина и кипятили 20 ч. Далее растворитель отгоняли, остаток очищали на колонке SiO2 (элюент -этилацетат/гексан 1/4), получали 0,54 г (87%) целевого амина. Найдено, %: С 75,20; H 10,26; N 6,81. C13H21NO. Вычислено, %: С 75,32; H 10,.21; N 6,76. ИК-спектр, v/см-1: 3 200 (OH-N). Cre^ ЯМР JH (5, м.д., У/Гц): 1,11 (т, 6Н, NCH2CH3, У = 7,0), 2,20 (с, 3Н, Ме), 2,22 (с, 3Н, Ме), 2,61 (кв, 4Н, NCH2CH3, J = 7,0), 3,71 (с, 2H, ArCHN), 6,63 (д, 1H, ArH, J = 1,2), 6,85 (д, 1H, ArH, J = 1,2).
8-(3,5-Диметил-2-гидрокшбензил)тиоэтановая кислота (IV). Смесь меркаптоэтановой кислоты (2,58 г, 25,05 ммоль), 2-(ЫгЫ-диэтиламинометил)-4,6-диметилфенола (3,29 г, 15 ммоль) и 15 мл ж-ксилола кипятили с обратным холодильником 4 ч в инертной атмосфере, охладили до комнатной температуры, разбавили толуолом и промыли насыщенном раствором NаHCO3 (60 мл). Затем отделили водный слой, подкислили HCl и обработали толуолом, далее промыли раствором NaCl до нейтральной среды и высушили над Na2SÜ4, отогнали растворитель. Остаток 2,21 г кристаллизовали из смеси 8 мл толуола и 8 мл гексана, получили 1,80 г (53%) кислоты IV, т. пл. 82,5-84°С. Найдено, %: С 58,47, H 6,18, S 14,24. C11H14O3S. Вычислено, %:
С 58,39, H 6,24, S 14,17. Спектр ЯМР !Н (CDCla, 5, м.д., У/Гц): 2,21 с (6Н, Ме), 3,19 c (2Н, ArCH2), 3,87 c (2Н, СН2СООН), 6,79 д (lH, ArH, J = 1.6), 6,88 д (1H, ArH, J = 1,6), 7,5-12,5 уш. с (1Н, ОН + 1H, СООН).
Инициированное окисление кумола проводили при 60°С. Исследуемые соединения и инициатор вводили в пробу в виде растворов в хлорбензоле. Рабочие концентрации компонентов в пробе составляли: [ИЛ] = 6,9 М, [АЮЫ] = 0,049 мМ, [А1БК] = 6 мМ, объем пробы - 2,06 мл. Скорость инициирования Щ (5,1 •Ю-8 М-1 •с-1) определяли методом ингибиторов по времени окончания периода индукции т окисления кумола в присутствии ионола. Среднюю длину цепей окисления рассчитывали как отношение скоростей не-ингибированного поглощения кислорода к скорости инициирования, она составляла не менее 142 звеньев. Все измерения проводили в 3-7-кратной по-вторности, средняя квадратичная ошибка во всех случаях не превышала 20%.
За интенсивностью окислительного процесса следили по скорости поглощения кислорода, объем которого измеряли с использованием манометрической установки типа Варбург. Построение кинетических кривых и их математическую обработку проводили в программе Оп§тРго 8.
Соединения I и II были получены из 2,6-диметилфенола описанными ранее способами - по реакциям с (диэтиламинометил)додецилсульфидом [10] и формальдегидом и тиогликолевой кислотой [11] соответственно.
Фенол III синтезировали алкилтиометилированием 2,4-диметилфенола в условиях, использованных ранее для синтеза его изомера I, реакция прошла гладко, что позволило получить целевой продукт с выходом 73%. В то же время, в отличие от 2,6-диметилфенола, конденсация 2,4-диметилфенола с формальдегидом и тиогликолевой кислотой протекала неселективно, с образованием значительного количества побочных продуктов. В этой связи синтез кислоты IV осуществили в две стадии с промежуточным получением основания Манниха:
Методы исследования
Результаты и их обсуждение
Ме
IV
Суммарный выход IV по двум стадиям превращений составил 46%.
Реагенты и условия: г. Е12КСШ8С12Н25, АсОН, А; п. Б12КН, АсОН, А; ггг. ШСШСООН, от-СбНМез, А
Антирадикальные свойства соединений 1-1У сравнивали в модельной реакции АЮК-инициированного окисления кумола при 60°С. Согласно [12] данный процесс протекает в соответствии со следующей схемой: А1БК — г'— Я* т
Я* + О2—ЯО2* Ь
ЯО2* + ЯН — ЯООН + Я* к2
ЯО2* + ЯО2*—молекулярные продукты кз
АгОН + ЯО2* — стабильные продукты ¿4
АгО' + ЯО2*—молекулярные продукты ¿5
Здесь г' - радикал, образующийся из инициатора; Я' и ЯО2' - алкильный и пероксидный радикалы окисляющегося углеводорода; ЯН - окисляющийся углеводород; АгОН - фенольный ингибитор; АгО' - радикал ингибитора; Щ — скорость инициирования; к1-к5 - константы скоростей соответствующих реакций.
Кинетический анализ данной схемы [12] приводит к уравнению (1) которое используют для нахождения из экспериментальных данных отношения к1/к4. Константу скорости взаимодействия молекулы ингибитора с перок-сидными радикалами к4 как ключевой параметр антирадикальной активности вычисляют с использованием известных значений к1:
где Д[О2] - количество поглощенного кислорода, отнесенное к объему пробы; т — период индукции.
Начальные участки полученных нами экспериментально кинетических кривых хорошо спрямлялись в координатах уравнения (1) (рис. 1), что свидетельствует о том, что окисление протекает в соответствии с вышеприведенной схемой. По этим кинетическим кривым определяли период индукции как точку пересечения двух касательных к кинетической кривой, тангенсы углов наклона которых составляют 0,5 и 0,75 от тангенса угла наклона прямой неингибированной реакции.
При расчете абсолютных величин констант к4 использовали литературное значение к1 для кумола - 1,75 М-1 •с-1 [13]. При этом величины к4, вычисленные нами для реперных антиоксидантов - 2,б-ди-трет-бутил-4 метил-фенола и 2,4,6-триметилфенола - хорошо совпали с литературными данными (таблица).
Согласно полученным данным, все исследованные соединения обладали выраженной способностью ингибировать свободнорадикальное окисление кумола. При этом в ряду соединений 1-1У более высокие значения константы к4 наблюдались для серосодержащих производных 2,6-диметилфенола: по
(1)
реакционной способности в отношении кумилпероксидных радикалов соединения I и II в ~ 2-4 раза превосходили свои изомеры III и IV.
Данные различия могут быть связаны с возможностью образования в молекулах соединений III и IV водородных связей с участием атома водорода фенольной OH группы.
Время, мин
Рис. 1. Кинетическая кривая поглощения кислорода в реакции инициированного окисления кумола при 60°С в присутствии 0,049 мМ фенола II (1) и её анаморфоза (2)
в координатах уравнения (1)
Значения константы скорости k4 для исследованных фенолов
ArOH кт10-4, М-1-с-1
I 6,6
II 7,5
III 2,8
IV 3,1
2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол 2,0, лит.: 2,17 [14]
2,4,6-триметилфенол 10,5, лит.: 10,4 [15]
В пользу образования такой связи свидетельствует сопоставление полос поглощения группы Ar-OH в ИК-спектрах соединений I и III (рис. 2). В то время как в спектре 2,6-диметилфенола I присутствует интенсивная узкая полоса поглощения в области 3 619 см-1, соответствующая валентным колебаниям свободной от внутри- и межмолекулярных взаимодействий феноль-ной ОН-группы, в ИК-спектре его 2,4-диметилзамещенного изомера III наблюдается размытая полоса поглощения в области 3 333 см-1, что харак-
терно для валентных колебаний фенольной ОН-группы, вовлеченной в слабую водородную связь.
a b
Рис. 2. Фрагменты ИК-спектров соединений I (а) и III (b)
a b
Рис. 3. Фрагменты ИК-спектров соединений II (а) и IV (b)
В спектре ЯМР !Н фенола III также наблюдается смещение сигнала фе-нольного протона в слабое поле (6,50 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом для его изомера I (4,54 м.д.) [10], что также соответствует образованию слабой водородной связи:
III
Аналогичные различия наблюдаются и в спектральных характеристиках изомерных кислот II и IV. Так, в ИК-спектре тиоэтановой кислоты II имеют место четкие полосы поглощения в области ~ 3 609 см-1 и ~ 3 509 см"1, соответствующие фенольной и карбоксильной ОН-группам (рис 3). В то же время в ИК-спектре кислоты IV отмечаются снижение интенсивности полосы поглощения, характерной для свободной группы Лг-ОЫ, и появление широкой полосы поглощения в области 3 510-3 440 см-1, соответствующей группам ОН, вовлеченным в образование водородной связи. В спектре ЯМР 1Н кислоты II сигналы протонов ОН-групп выходят отдельно: 5,4 уш. с (1Н, ЛгОН) и 11,5 уш. с (1Н, СООН) [11], в спектре ее изомера IV происходят уширение и смещение этих сигналов в слабое поле, сопровождающиеся их слиянием (см. экспериментальную часть).
Выводы
1. На основе 2,4-диметилфенола осуществлен синтез новых соединений -2-додецилтиометил-4,6-диметилфенола и Б-(3,5-диметил-2-гидроксибензил)-тиоэтановой кислоты, являющихся изомерами соединений, обладающих выраженной биоантиоксидантной активностью.
2. В модельной реакции инициированного окисления кумола измерены константы скорости взаимодействия синтезированных соединений с кумил-пероксидными радикалами при 60°С. Установлено, что соединения III и IV, с орто-расположением О- и Б-содержащих функциональных групп уступают по реакционной способности своим пара-изомерам I и II.
3. С привлечением ИК и ЯМР 1Н спектроскопии показано, что снижение реакционной способности соединений III и IV в отношении активных радикалов может быть обусловлено участием их феноксильных групп в образовании внутримолекулярной водородной связи.
Список источников
1. Средство для коррекции цитотоксических эффектов паранеопластических процессов
и химиотерапии, обладающее противоопухолевой активностью: патент Рос. Федерации № 2447888; опубл. 20.04.2012, Бюл. № 11.
2. Средство, обладающее антиагрегантной, уменьшающей повышенную вязкость крови
и антитромбогенной активностью: патент Рос. Федерации № 2368376; опубл. 27.09.2009,
Бюл. №25.
3. Средство и способ коррекции нарушений структуры костной ткани, вызванных дли-
тельным употребление глюкокортикоидов: патент Рос. Федерации № 2710599 С2;
опубл. 30.12.2019, заявка № 2018117812 от 14.05.2018.
4. Шинко Т.Г., Терентьева С.В., Ягунов С.Е., Кандалинцева Н.В., Просенко О.И., Ива-
новская Е.А., Пинко П.И. Определение примесей в перспективных антиоксидантах
бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфиде и додецил(3,5-диме-тил-4-гидроксибензил)сульфиде // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022. Т 11, № 1. С. 106-112.
5. Шинко Т.Г., Терентьева С.В., Ягунов С.Е., Просенко О.И., Кандалинцева Н.В., Ива-
новская Е.А. Разработка методик количественного определения нового антиокси-данта додецил(3,5-диметил-4-гидроксибензил)сульфида // Медицина. 2021. Т. 9, № 3 (35). С. 99-110.
6. Коваль Ю.И., Шатунова М.П., Бокова Т.И., Шалдяева Е.М., Кандалинцева Н.В. Влия-
ние водорастворимых соединений с антиоксидантными свойствами на развитие микроскопических грибов в кормах для сельскохозяйственной птицы // Вестник НГАУ (Новосибирский государственный аграрный университет). 2011. Т. 2, № 18. С. 60-66.
7. Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Cherenkevich S.N.,
Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V. Mechanisms of redox regulation of chemo-resistance in tumor cells by phenolic antioxidants // Biophysics. 2017. Vol. 6 (62). P. 942-949.
8. Meier H., Kuenzi H., Knobloch G., Rist G., Szelagiewicz M. Reactions of sulfur containing
phenolic antioxidants for elastomers // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2008. № 1. Р. 275300.
9. Armarego W.L.F., Chai C.L.L. Purification of Laboratory Chemicals. Elsevier, 2013. 1002 p.
10. Бугаев И.М., Просенко А.Е. Новый метод алкилтиометилирования фенолов // Известия академии наук. Сер. химическая. 2010. № 4. С. 843-844.
11. Степанова Т.С., Трубникова Ю.Н., Олейник А.С., Кандалинцева Н.В., Гаас Н.А., Марков А.Ф., Просенко А.Е. Синтез и противоокислительная активность гидрок-сибензилтиоэтановых кислот // Бутлеровские сообщения. 2012. № 1. С. 47-54.
12. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М. : Наука, 1988. 247 с.
13. Denisov E.T., Denisova T.G. Handbook of Antioxidants: Bond Dissociation Energies, Rate Constants, Activation Energies and Enthalpies of Reactions. Boca Raton, FL : CRC Press LLC, 2000, 289 р.
14. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А.; Гладышев Г.П.; Эммануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования фенолов-антиоксидантов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. 1977. № 5. С. 1261-1267.
15. Хольшин С.В., Чеблукова В.П., Ягунов С.Е., Олейник А.С., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е. Синтез и антиоксидантные свойства додецил-(3-(4-гидроксиарил)про-пил)селенидов // Вестник Новосибирского государственного педагогического университета. 2015. № 25. С. 112-121.
References
1. Agent for correcting cytotoxic effects of paraneoplastic processes and chemotherapy show-
ing anticancer activity: patent RF № 2447888; publish. 20.04.2012, Bul. №11 .In Russian.
2. Remedy having antiaggregant activity, activity decreasing blood hyperviscosity and an-
tithrombogenic activity: patent RF № 2368376; publish. 27.09.2009, Bul. №25. In Russian.
3. Agent and method for correction of bone structure disorders caused by prolonged consump-
tion of glucocorticoids: patent RF № 2710599 C2; publish. 30.12.2019, Priority to RU2018117812A 14.05.2018. In Russian.
4. Shinko T.G.; Terentyeva S.V.; Yagunov S.E.; Kandalintseva N.V.; Prosenko O.I.;
Ivanovskaya Ye.A.; Pinko P.I. Determination of Impurities in New Promising Antioxidants Bis-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propyl]sulfide and Dodecyl(3,5-dimethyl-4-hy-droxybenzyl)sulfide. Drug development & Registration. 2022, 11, 1, 106-112. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-1-106-112
5. Shinko T.G.; Terentyeva S.V.; Yagunov S.E.; Prosenko O.I.; Kandalintseva N.V.;
Ivanovskaya Ye.A. Development of Methods for Quantitative Determination of The New
Antioxidant Dodecyl(3,5-dimethyl-4-hydroxybenzyl)sulfide. Medicine. 2021, 9, 3 (35), 99110. DOI: 10.29234/2308-9113-2021-9-3-99-110.
6. Koval Y.I.; Shatunova M.P.; Bokova, T.I.; Shaldyaeva E. M.; Kandalintseva N.V. The effect
of water-soluble compounds with antioxidant properties on the development of microscopic fungi in poultry feed. Bulletin of NSAU (Novosibirsk State Agricultural University). 2011, 2(18), 60-66. In Russian
7. Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Cherenkevich S.N.,
Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V. Mechanisms of redox regulation of chemo-resistance in tumor cells by phenolic antioxidants Biophysics. 2017. Т. 62. № 6. Р. 942949.
8. Meier, H.; Kuenzi, H.; Knobloch, G.; Rist, G.; Szelagiewicz, M. Reactions of sulfur contain-
ing phenolic antioxidants for elastomers. Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2008. № 1. Р. 275-300.
9. Armarego, W.L.F.; Chai, C.L.L. Purification of Laboratory Chemicals, Elsevier, 2013,
p.1002.
10. Bugaev I.M.; Prosenko A.E. A new method for thiomethylation of phenols. Russian Chemical Bulletin. 2010, 4, 843-844.
11. Stepanova T.S.; Trubnikova Y.N.; Olejnik Al.S.; Gaas N.A.; Markov Al.F.; Kandalintseva N.V.; Prosenko A.E.The Synthesis and Antioxidant Activity of Hydroxybenzylsulfanyla-cetic Acids. Butlerov Communications. 2012, 1, 47-54.
12. Roginsky, V.A. Phenolic antioxidants: Reactivity and effectiveness; Moscow: Nauka, 1988, p. 247.
13. Denisov, E.T.; Denisova, T.G. Handbook of Antioxidants: Bond Dissociation Energies, Rate Constants, Activation Energies and Enthalpies of Reactions, CRC Press LLC, Boca Raton, FL, 2000, р. 289.
14. Tsepalov V.F.; Kharitonova A.A.; Gladyshev G.P.; Emanuel N.M. Determination of rate constants and coefficients of inhibition of antioxidant phenols using a model chain reaction. Kinetics and catalysis. 1977, 5, 1261-1267.
15. Kholshin S.V.; Cheblukova V.P.; Yagunov S.E.; Olejnik Al.S.; Kandalintseva N.V.; Prosenko A.E. The Synthesis and Antioxidant Activity of Dodecyl-(3-(4- hydroxyaryl)pro-pyl)selenides. Science for Education Today. 2015, 25, 112-121.
Сведения об авторах:
Трубникова Юлия Николаевна - старший преподаватель кафедры химии Новосибирского государственного педагогического университета, Новосибирск, Россия. E-mail: tru.82@mail.ru
Ягунов Семён Евгеньевич - старший преподаватель кафедры химии Новосибирского государственного педагогического университета, Новосибирск, Россия. E-mail: semenya-gunov@gmail.com
Олейник Алёна Сергеевна - канд. хим. наук, доцент Новосибирского государственного педагогического университета, Новосибирск, Россия. E-mail: oleinikaliona@gmail.com Кандалинцева Наталья Валерьевна - д-р хим. наук, директор Института естественных и социально-экономических наук Новосибирского государственного педагогического университета, Новосибирск, Россия. E-mail: aquaphenol@mail.ru
Вклад авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Information about the authors:
Trubnikova Yulia N. - Senior Lecturer of the Department of Chemistry of Novosibirsk State Pedagogical University, Novosibirsk, Russia. E-mail: tru.82@mail.ru
Yagunov Semen E. - Senior Lecturer of the Department of Chemistry of Novosibirsk State Pedagogical University, Novosibirsk, Russia. E-mail: semenyagunov@gmail.com Oleynik Elena S. - Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor of the Department of Chemistry of Novosibirsk State Pedagogical University, Novosibirsk, Russia. E-mail: ole-inikaliona@gmail. com
Kandalintseva Natalia V. - Doctor of Chemical Sciences, Associate Professor, Director of the Institute ofNatural and Socio-Economic Sciences of Novosibirsk State Pedagogical University, Novosibirsk, Russia. E-mail: aquaphenol@mail.ru
Contribution of the authors: the authors contributed equally to this article. The authors declare no conflicts of interests.
Статья поступила в редакцию 21.11.2022; принята к публикации 29.11.2022 The article was submitted 21.11.2022; accepted for publication 29.11.2022
