CC BY
58
Синтез и антибактериальная активность 11-0-(бензоксаборол-аминоалкилкарбамоил) производных макролидного антибиотика азитромицина
С. С. ПРИНЦЕВСКАЯ', А. М. КОРОЛЕВ', Ю. Н. ЛУЗИКОВ', Е. П. МИРЧИНК', Е. Б. ИСАКОВА', *А. Н. ТЕВЯШОВА'2
' НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе, Москва 2 Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва
Synthesis and Antibacterial Activity of ll-O-(Benzoxaborole-Aminoalkylcarbamoyl) Derivatives of Macrolide Antibiotic Azithromycin
S. S. PRINTSEVSKAYA', A. M. KOROLEV', YU. N. LUZIKOV', E. P. MIRCHINK', E. B. ISAKOVA', A. N. TEVYASHOVA'2
' Gause Institute of New Antibiotics, Moscow
2 D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow
Бензоксаборол, привилегированная структура в медицинский химии благодаря своим физико-химическим и биологическим свойствам, был использован для синтеза гибридных антибиотиков на основе азитромицина, в которых бензокосабо-рол был присоединен к 11-гидроксильной группе азитромицина через аминоалкилкарбамоильный спейсер. Полученные новые гибридные антибиотики 5—7 продемонстрировали широкий спектр антибактериальной активности, особенно в отношении чувствительного штамма S.pneumonia, однако исследованная модификация не привела к преодолению устойчивости к антибиотикам у штаммов MRSA.
Ключевые слова: азитромицин, бензоксаборол, макролидные антибиотики, антибактериальная активность.
Benzoxaborole, a structure in medicinal chemistry privileged due to its desirable physicochemical and drug-like properties, was used for the synthesis of azithromycin-benzoxaborole conjugates in which benzoxaborole fragment was attached to the 11-hydroxy group of the antibiotic via aminoalkylcarbomoyl spacer. The obtained hybrids 5—7 demonstrated wide spectrum of antibacterial activity, especially against susceptible S.pneumonia strain although the investigated modification didn't result in overcoming bacterial resistance in MRSA.
Keywords: azithromycin; benzoxaborole; macrolide antibiotics; antibacterial activity.
Введение
Хотя бензоксаборолы были впервые описаны Torssell в 1957 г. [1], их применение в медицинской химии началось только с 2006 г., когда было показано, что 5-фторбензоксаборол (AN2690) проявляет противогрибковую активность за счёт ингибирования лейцил-тРНК (LeuRS) синтетазы грибков [2]. В ходе дальнейших исследований было установлено, что бензоксаборолы обладают широким спектром биологической активности, включая антибактериальную [3], противовирусную [4], антипаразитарную и противовоспалительную [5]. Препарат AN2690, разрабатываемый фирмой Anacor Pharmaceuticals (поглощённой компанией Pfizer в 2016 г.), в 2014 г. был одобрен FDA для лечения онихомикозов.
© Коллектив авторов, 2018
Адрес для корреспонденции: 119021, г. Москва, ул. Б. Пироговская, 11, стр. 1. НИИНА им. Г. Ф. Гаузе. E-mail: [email protected]
Кроме того, бензолксаборолы были успешно использованы для синтеза новых типов гибридных молекул, в том числе, гибридных антимикробных и антипаразитарных агентов (антибиотики двойного действия) [6—8].
Целью настоящей работы являлся синтез новых гибридных антибиотиков на основе азитро-мицина и бензоксаборолов и изучение спектра их антибактериального действия. Ранее азитроми-цин был использован для получения различных серий гибридных антибиотиков, включая гибриды на основе азитромицина и фторхинолов (мак-ролоны), описанные в работах ИахоЗшИИКИпе и РИуа [9—13]. Недавно в нашей группе были получены гибридные антибиотики на основе бензок-саборолов и кларитромицина, обладающие высокой антибактериальной активностью в отношении грамположительных штаммов [14].
Механизм действия макролидных антибиотиков связан с ингибированием синтеза белка в мик-
робной клетке за счёт взаимодействия антибиотика с V-доменом 23S рРНК в пептидил-трансферазном сайте рибосомы. Наиболее часто встречающиеся механизмы устойчивости к макролидам включают активный транспорт антибиотика из бактериальной клетки и модификацию мишени путём метилирования 23S рРНК или мутаций генов, кодирующих 23S рРНк или рибосомальные белки [15].
Ранее было показано, что модификация азит-ромицина по 4 и/или 11 положению приводит к производным, активным в отношении штаммов, устойчивых к эритромицину, в особенности, в отношении штаммов Streptococcus pneumonia, устойчивых к эритромицину [16].
Таким образом, целью настоящей работы являлся синтез производных азитромицина, в которых остаток бензоксаборола присоединён через спейсер к 11-положению макролидного антибиотика.
Материал и методы
За ходом реакций наблюдали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием Merck Silica Gel 60F254 пластинок. Флэш-хроматографию проводили на сили-кагеле Merck silica gel 60. Инфракрасные спектры регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре «Nicolet-iS10» (детектор DTGS, светоделитель KBr) с приставкой «Smart Performer»(ме-тод однократного НПВО), оснащённом ZnSe-кристаллом. Спектры регистрировали в диапазоне 3000 — 650 см-1 с разрешением 4 см-1 и обрабатывали с использованием программного обеспечения 0MNIC-7.0. ЯМР спектры регистрировали на Varian VXR-400 ЯМР-спектрометре (Varian, Пало Альто) с использованием в качестве внутреннего стандарта ТМС. Масс-спектры высокого разрешения при ионизации методом элек-тро-спрей регистрировали на Bruker «micrOTOF-Q II»-MS масс-спектрометре (Bruker Daltonics GmbH, Бремен, Германия). Образцы растворяли в смеси ацетонитрил—вода (3:2). Положительно и отрицательно заряженные ионы анализировали при следующих условиях детектирования: напряжение на капилляре 4 kV, давление азота в небулайзере (распылителе) 0,4 Bar (5,8 psi), скорость потока осушающего газа 4,0 л/мин и температура источника 180°C. Инструмент калибровали с помощью 1% калибровочного раствора для ESI (Sigma-Aldrich, Швейцария) в 95% водном AcCN. Точность измерений составляла 0,43 ppm в интервале масс между 118.086255 и 2721.894829. Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на Shimadzu HPLC хроматографе серии LC 10 на колонке Kromasil C-18 (4,6x250 мм), объём пробы 20 мкл с использованием УФ-детектора. Элюцию проводили смесью: A — HC00NH4 0,2% (pH 4,2), B — AcCN, градиент ацетони-трила от 20 до 80% от 0 до 30 мин.
11, 12-Циклический карбонат азитромицина (2). К раствору азитромицина (1) (6 г, 5,12 ммоль) в этилацетате добавляли K2CO3 (1,6 г, 11,58 ммоль), смесь нагревали до кипения, порциями в течение 30 мин добавляли этилен карбонат (4 г, 45,5 ммоль), затем кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Удаляли растворитель в вакууме, остаток растворяли в CHQ3 (100 мл), добавляли воду (100 мл). Разделяли слои, водную фракцию экстрагировали CHQ3 (2x50 мл). Объединяли органические фракции, промывали H2O, высушивали над Na2SO4 и упаривали досуха в вакууме. Rf=0,25 (CHC^/C^OH, 6:1); MS (ESI) m/z рассчитано для C39H70N2O13 774,4878; найдено (M + H)+ 775,4824.
11, 12-Циклический карбонат 2'-0-ацетил азитромицина (3). К раствору 11, 12-циклический карбонат азитромицина (2,0 г,
2,67 ммоль) в CH2CI2 (20 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,5 мл, 5,34 ммоль) и Et3N (1,48 мл, 10,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 5% раствором NaHCO3 (20 мл), водную фракцию экстрагировали CH2CI2 (2х 10 мл). Объединяли органические фракции, промывали H2O, высушивали над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом флеш-хроматографии (CH2CI2/ CH3OH, 10:1), фракции, содержащие целевое вещество объединяли, упаривали в вакууме досуха получая 1,5 г (75%) целевого соединения 3 в виде белой пены. R=0,6 (CHCl3/ CH3OH, 6:1); MS (ESI) m/z рассчитано для C41H72N2O14 816,4984; найдено (M+H)+ 817,5067.
Общий метод получения 11-О-аминоалкилкарбамоил-азитро-мицина (4). 11, 12-Циклический карбонат 2'-O-ацетил азитромицина (3) (2 г) растворяли в 1, 3-диаминопропане или 1,5-диами-нопентане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем добавляли EtOAc (100 мл) и H2O (100 мл), водную фракцию экстрагировали EtOAc (2х10 мл). Объединяли органические фракции, промывали H2O, высушивали над Na2SO4. Полученные целевые производные без дополнительной очистки использовали на следующей стадии.
Общий метод получения 11-О-(бензоксаборолил-аминоал-кил) карбамоил азитромицина (5-7). Раствор соответствующего бензоксаборола (1,5 ммоль) растворяли в ДМФА (4 мл), добавляли 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (330 мг, 1,5 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (DCC) (375 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч, затем добавляли Ю-ами-ноалкилкарбамоил-азитромицин (4) (660 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем добавляли EtOAc (50 мл) и H2O (50 мл), водную фракцию экстрагировали EtOAc (2х30 мл). Объединяли органические фракции, промывали H2O, высушивали над N2SO4, концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюцию проводили CHCl3 (70 мл), затем смесью CHCl3-EtOH (10:1) (150 мл), затем смесью CHC^-EtOH (3:1). Фракции, содержащее целевое вещество 5—7 объединяли, упаривали в вакууме досуха.
Соединение 5
Белый порошок, выход: 120 мг (15%), Тпл 160—162°C. Rt 15.05 мин. ИК: 3322, 2970, 2931, 2874, 1813, 1729, 1651, 1599, 1538, 1455, 1376, 1351, 1258, 1165, 1078, 1046, 1013, 1000, 881, 803, 773, 734 см-1. H ЯМР (400 МГц, CDCl3, д ppm): 7.35 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.91 (d, 1H), 4.49 (d, 1h), 4.41(d, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.29—3.32 (m, 4H), 3.13 (t, 3H), 3.02 (d, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.35 (m, 7H), 2.23 (m, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.73—1.76 (m, 1H), 1.66 (t, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.36—1.17 (m, 15H), 1.13 (m, 2H), 1.09 (d, 3H), 0.99 (d, 2H), 0.86 (t, 2H). 13C ЯМР (400 MHz, CDC13, д ppm): 177.07, 174.28, 158.16, 145.99, 131.33, 127.40, 119.46, 104.16, 96.15, 78.81, 78.07, 75.34, 74.30, 73.06, 70.86, 70.73, 69.36, 66.08, 65.76, 62.18, 62.09, 49.77, 45.91, 43.08, 42.46, 40.66, 39.75, 37.82, 36.20, 35.16, 31.71, 29.95, 29.68, 29.55, 29.50, 29.38, 27.56, 27.16, 22.91, 22.30, 21.82, 21.51, 18.21, 14.80, 11.59, 10.70, 10.15. MS (ESI) m/z рассчитано для C52H89BN4O16 1036.6367 найдено (M+H)+ 1037.6207 (M+H)2+ 519.3141.
Соединение 6
Белый порошок, выход: 130 мг (14%), Тпл 165—167°C. Rt 15.48 мин. ИК: 33325, 2970, 2933, 2874, 1723, 1703, 1650, 1600, 1549, 1451, 1379, 1258, 1166, 1079, 1047, 1013, 998, 955, 881, 834, 804, 782, 763, 743 см-1. 13C ЯМР (400 МГц, CDCl3, д ppm): 175.05, 173.28, 157.89, 146.12, 131.30, 127.20, 118.65, 104.10, 95.99, 78.76, 77.85, 75.34, 74.16, 71.97, 70.87, 70.65, 69.44, 67.87, 65.78, 62.16, 61.97, 49.88, 45.87, 43.17, 42.38, 41.11, 37.66, 36.97, 36.70, 35.17, 30.71, 29.97, 29.88, 29.79, 29.67, 28.44, 27.88, 27.43, 25.87, 25.14, 23.17, 22.67, 21.99, 21.77, 18.34, 13.77, 10.99, 10.54, 10.00. MS (ESI) m/z рассчитано для C54H93BN4O16 1067.6880 найдено (M+H)+ 1065.6651 (M+H)2+ 533.3359.
Соединение 7
Белый порошок, выход: 110 мг (13%), Тпл 158—160°C. Rt 23.43 мин. ИК: 3345, 2974, 2929 2879, 2874, 1812, 1726, 1644,
Схема синтеза гибридных антибиотиков 5—7.
1555, 1454, 1322, 1381, 1321, 1272, 1088, 1045, 981, 879, 805, 745 см-1. 13С ЯМР (400 МГц, CDCl3, <5 ppm): 177.04, 174.17, 157.20, 146.88, 130.89, 128.01, 118.36, 104.14, 95.89, 78.77, 78.44, 75.14, 74.21, 72.88, 70.52, 70.13, 69.18, 65.97, 65.54, 62.16, 61.86, 49.54, 45.66, 43.02, 42.33, 40.55, 39.14, 36.89, 36.15, 35.00, 31.14, 30.12, 29.66, 29.47, 29.33, 29.31, 27.44, 27.12, 22.88, 22.12, 21.70, 21.51, 18.01, 14.78, 11.62, 10.64, 10.12. MS (ESI) m/z рассчитано для C52H89BN4O16 1036.6367 найдено (M+H)+ 1037.6231 (M+H)2+ 519.3152.
Антибактериальная активность in vitro. Антибактериальную активность соединений в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов определяли стандартным методом микроразведений на среде Мюллера—Хинтон (Acumedia, Балтимор, США) [17].
Результаты и обсуждение
Для синтеза целевых соединений 5—7 был использован модифицированный метод, описанный S. Ma и соавт., заключающийся в превращении 4''-замещённых производных азитромицина в 4'',11-ди-замещённые производные взаимодействием 4''-карбамоил-11,12 карбамата азитроми-цина с аминами в присутствии гидрохлорида пиридина [16].
Взаимодействием азитромицина (1) с этилен карбонатом получен 11,12 циклический карбонат азитромицина (2), 2'-0-гидроксильную группу которого защищали ацетильной группой реакцией с уксусным ангидридом в пиридине (рисунок). Полученное производное 3 вводили в реакцию с 1, 3-диаминопропаном или 1,5-диаминопента-ном, что приводило к раскрытию циклического карбоната и одновременному отщеплению 2'-ацетильной группы. Полученное производное 4, содержащее свободную аминогруппу ацилирова-ли бензоксаборолами, содержащими карбоксильную группу в присутствии 1-гидроксибензо-триазола (НОВ!) и дициклогексилкарбодиимида (ООО). Целевые гибридные антибиотики на основе азитромицина и бензоксаборолов (5—7) очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле.
Чистоту полученных соединений подтверждали методами ТСХ и ВЭЖХ. Структура полученных соединений была подтверждена методами масс-спек-
Изучение антибактериальной активности гибридных антибиотиков (5—7) в сравнении с азитромицином (Д2М) и тобрамицином ТБ^
Штамм МПК, мг/мл
лгм твя 5 6 7
Грамположительные
S.epidermidis 533 8 иг >32 >32 >32
S.epidermidis ЛТСС 12228 0,5 <0,06 2 1 4
S.pneumonia ЛТСС 6301 иг 4 0,12 <0,06 0,25
S.pneumonia ЛТСС 49619 4 иг 16 32 >32
S.aureus 10 1 иг 8 4 16
S.aureus ЛТСС 29213 (М88Л) 1 1 2 2 4
S.aureus ЛТСС 33591 (МЯ8Л) >64 >64 >64 >64 >64
S.aureus 3797 >32 иг >32 >32 >32
S.aureus 10 1 иг 8 4 16
E.faecium 568 8 иг 8 16 >32
E.faecium 569 8 иг 16 16 >32
E.faecalis 560 8 иг 16 16 >32
Грамотрицательные
B.thailandensis ЛТСС 700388 >64 иг >64 >64 >64
B.cepacia ЛТСС 25416 64 8 >64 >64 >64
P.multocida ЛТСС 11039 0,25 2 2 1 2
M.haemolytica ЛТСС 11039 1 4 8 8 32
H.somni ЛТСС 700025 <0,12 4 2 1 2
E.coli ЛТСС 25922 МНВ 37 иг 0,5 32 32 64
E.coli ЛТСС 25922 8 0,5 8 8 8
E.coli К12 го1С:Ти10 ЕСМ1556 иг 0,5 2 2 4
E.coli К12 го1С:Ти10 1еи8 Л262Б иг <0.06 2 2 4
P.aeruginosa РЛ01 64 0,12 >64 >64 >64
P.aeruginosa РЛ0Ы3 0,12 8 32 32 64
A.baumannii ЛТСС 17978 4 2 >64 >64 >64
H.influenza ЛТСС 49766 4 0,12 16 16 32
Примечание. Г - не определено.
трометрии ЯМР-спектроскопии. Отнесение сигналов в 13С ЯМР спектрах соединений 5—7 осуществляли на основе литературных данных отнесения сигналов в 13С ЯМР спектрах азитромицина [18, 19]. 13С ЯМР спектры соединений 5—7 содержали все сигналы атомов углерода, соответствующие фрагменту азитромицина, кроме того, в спектрах наблюдали появление следующих сигналов: 156,3— 157,3 ррт (соответствующих сигналу карбамоиль-ного атома углерода); 167,6—170,5 (соответствующих сигналу амидного атома углерода); пять сигналов при 25—38 ррт в случае соединений 5 и 7 (соответствующих 5 алифатическим атомам углерода спейсера); три сигнала при 27—34 ррт в случае соединения 6 (соответствующих 3 алифатическим атомам углерода спейсера); сигналы при 67—70 ррт (соответствующих сигналу алифатического атома углерода в бензоксаборольном кольце) и сигналы ароматических атомов углерода при 117—155 ррт.
Изучение антибактериальной активности синтезированных новых гибридных антибиотиков 5—7 проводили на панели грамположитель-ных и грамотрицательных штаммов, полученные данные представлены в таблице.
Установлено, что новые соединения 5—7 проявляют широкий спектр антибактериальной активности, при этом более высокой активностью обладает производное 5 (см. таблицу). Введение бензоксаборольного фрагмента, к сожалению, не приводило к появлению антибактериальной ак-
тивности соединений 5—7 в отношении МЯЗЛ (штамм ЛТСС 33591). Ценной является высокая активность всех полученных соединений 5—7 в отношении S.pneumonia ЛТСС 6301.
Полученные данные свидетельствуют о перспективности разработки гибридных структур на основе макролидных антибиотиков и бензоксабо-ролов, в том числе, требуются дополнительные исследования для установления взаимосвязей структура — антибактериальная активность (установление роли структуры и длины спейсера, структуры бензоксаборольного фрагмента и т. д.).
Заключение
Исходя из азитромицина и карбоксил-содер-жащих бензоксаборолов получена серия гибридных антибиотиков, в которых фрагмент бензок-саборола присоединен к 11-положению макро-лидного антибиотика через аминоалкилкарбамо-ильный спейсер. Введение бензоксаборольного фрагмента сохранило высокую активность азит-ромицина в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов, однако не привело к появлению активности в отношении резистентного штамма МЯ8Л. Ценной является высокая активность всех полученных соединений 5—7 в отношении S.pneumonia ЛТСС 6301.
Благодарности. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ № 16-34-60110.
ЛИТЕРАТУРА
1. Torssell K. Arylboronic acids. III. Bromination of Tolylboronic Acids According To Wohl-Ziegler. Ark Kemi 1957; 10: 507-511.
2. Zhang J., Zhu M, Lin Y, Zhou H. The Synthesis of Benzoxaboroles And Their Applications in Medicinal Chemistry. Sci China Chem 2013; 56: 1372-1381.
3. Xia Y, Cao K, Zhou Y, Alley M.R.K., Rock F, Mohan M, Meewana M, Baker S.J., Lux S, Ding C.Z., Jia G.F., Kullyb M, Plattner J.J. Synthesis And SARof Novel Benzoxaboroles As a New Class of /^-Lactamase Inhibitors. Bioorg Med Chem Lett 2011; 21: 2533—2536.
4. Li X.F., Zhang S.M, Zhang Y.K., Liu Y.D, Charles Z, Zhou Y, Plattner J.J., Baker S.J., Bu W, Liu L, Kazmierski W.M., Duan M.S., Grimes R..M, Wright L.L, Smith G.K., Jarvest R.L., Ji J.J, Cooper J.P, Tallant M.D., Crosby R.M., Creech K, Ni Z.J., Zou W.X., Wright J. Synthesis and SAR of Acyclic HCV NS3 Protease Inhibitors With Novel P4-Benzoxaborole Moieties. Bioorg Med Chem Lett 2011; 21: 2048—2054.
5. Akama T, Baker S.J., Zhang Y.K., Hernandez V., Zhou H.C., Sanders V., Freund Y, Kimura R, Maples K.R., Plattner J.J. Discovery and Structure-Activity Study of A Novel Benzoxaborole Anti-Inflammatory Agent (AN2728) For The Potential Topical Treatment of Psoriasis And Atopic Dermatitis. Bioorg Med Chem Lett 2009; 19: 2129—2132.
6. Printsevskaya S.S., Reznikova M.I., Korolev A.M., Lapa G.B., Olsufyeva E.N., Preobrazhenskaya M.N., Plattner J.J., Zhang Y.K. Synthesis And Study of Antibacterial Activities of Antibacterial Glycopeptides Antibiotics Conjugated With Benzoxaboroles. Future Med Chem 2013; 5: 641—652.
7. QiaoZ.T., Wang Q, ZhangF.L., WangZ.L., Bowling T, Nare B, Jacobs R.T., Zhang J., Ding D.Z., Liu Y.G., Zhou. H.C. Chalcone-Benzoxaborole Hybrid Molecules As Potent Antitrypanosomal Agents. J Med Chem 2012; 55: 3553—3557.
8. Tevyashova A.N., Korolev A.M., Trenin A.S., Dezhenkova L.G., ShtilA.A., Polshakov V.I., Savelyev O.Y., Olsufyeva E.N. New Conjugates of Polyene Macrolide Amphotericin B With Benzoxaboroles: Synthesis And Properties. J Antibiot (Tokyo) 2016; 69: 549—560.
9. Kapic S, Paljetak H.C., Alihodzic S, Antolovic R, Haber E.V., Jarvest R.L., Holmes D.J., Broskey J.P., HuntE. 6-Alkylquinolone-3-Carboxylic Acid Tethered To Macrolides Synthesis And Antimicrobial Profile. Bioorg Med Chem.2010; 18: 6569—6577.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Принцевская Светлана Сергеевна — к. х. н., с. н. с. лаборатории химической трансформации антибиотиков ФГБНУ «НИИНА», Москва
Королев Александр Михайлович — д. х. н., гл. н. с. лаборатории химической трансформации антибиотиков ФГБНУ «НИИНА», Москва
Лузиков Юрий Николаевич — к. х. н., с. н. с. лаборатории химической трансформации антибиотиков ФГБНУ «НИИНА», Москва
10. Skugor M.M., Stimac V., Palej I., Lugaric D., Paljetak H.C., Filic D, Modric M, Dilovic I., Gembarovski D, Mutak S, Haber V.E., Holmes D.J., Ivezic-SchoenfeldZ, Alihodzic S. Synthesis And Biological Activity of 4''-O-Acyl Derivatives of 14- And 15-Membered Macrolides Linked to Q-Quinolone-Carboxylic Unit. Bioorg Med Chem 2010; 18: 6547—6558.
11. Fajdetic A., Paljetak H.C., Lazarevski G., Hutinec A., Alihodzic S., Derek M, Stimac V., Andreotti D, Sunjic V., Berge J.M., Mutak S, Dumic M, Lociuro S, Holmes D.J., Marsic N, Haber V.E., Spaventi R. 4''-O-(Q-Quinolylamino-Alkylamino)Propionyl Derivatives of Selected Macrolides With The Activity Against The Key Erythromycin Resistant Respiratory Pathogens. Bioorg Med Chem 2010; 18: 6559—6568.
12. Jakopovic I.P., Kragol G, Forrest A.K., Frydrych C.S.V., Stimac V., Kapic S, Skugor M.M., Ilijas M, Paljetak H.C., Jelic D, Holmes D.J., Hickey D.M.B., Verbanac D, Haber V.E., Alihodzic S. Synthesis And Properties of Macrolones Characterized By Two Ether Bonds in The Linker. Bioorg Med Chem 2010; 18: 6578—6588.
13. Kapic S, Paljetak H.C., Jakopovic I.P., Fajdetic A., Ilija M, Stimac V., Brajsa K., Holmes D.J., Berge J., Alihodzic S. Synthesis of Macrolones With Central Piperazine Ring in The Linker And Its Influence on Antibacterial Activity. Bioorg Med Chem 2011; 19: 7281—7298.
14. Lapa G.B., Mirchink E.P., Isakova E.B., Preobrazhenskaya M.N. Two Approaches to The Use Of Benzo[C][1,2]oxaborles As Active Fragments For Synthetic Transformation of Clarithromycin. J Enzyme Inhibition Med Chem 2017; 32: 452—456.
15. GaynorM., Mankin A.S. Macrolide Antibiotics: Binding Site, Mechanism of Action, Resistance. Curr Topics Med Chem 2003; 3: 949—961.
16. Li X., Ma S., Yan M, Wang Y, Ma S. Synthesis And Antibacterial Evaluation of Novel 11,4''-Disubstituted Azithromycin Analogs With Greatly Improved Activity Against Erythromycin-Resistant Bacteria. Europ J Med Chem 2013; 59: 209—217.
17. NCCLS-The National Committee for Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; NCCLS document M100-S15, USA 2005.
18. Barber J. Assignments of The 13C And 1H NMR Spectra ofAzithromycin In CDC13. Magnet Resonan Chem 1991; 29: 740—743.
19. Brennan R.J., Barber J. Full Assignments of The 13C And LH NMR Spectra of Azithromycin in Buffered D2O And DMSO-D6. Magnet Resonan Chem 1992; 30: 327—333.
Мирчинк Елена Павловна — д. м. н., в. н. с. лаборатории фармакологии и химиотерапии ФГБНУ «НИИНА», Москва Исакова Елена Борисовна — н. с. лаборатории фармакологии и химиотерапии ФГБНУ «НИИНА», Москва Тевяшова Анна Николаевна — д. х. н., в. н. с. лаборатории химической трансформации антибиотиков ФГБНУ «НИИНА», доцент кафедры органической химии Российского химико-технологического университета им. Д. И. Менделеева, Москва
