CC BY
12
1-2006
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
1 связь связь - Н Н 88,5 >100
2 связь связь - СН3 H >100 40,3
3 СН2 - - Н Н 54,6 >100
4 СН - СН3 H H 8,4 >100
5 СН - С3Н7 Н Н >100 19,0
6 СН2 - - H СН3 6,1 >100
7 СН - СН3 H СН3 78,1 >100
8 СН2 - - СН3 Н 0,7 43,1
9 СН2 СН2 - H Н 86,4 >100
10 СН2 СН2 - Н СН3 19,9 >100
Установлено, что в ряду 1-(бензилоксиметил)-5-(фениламино)урацила введение метильных групп в ариламинный фрагмент значительно повышает эффективную концентрацию с одновременным понижением цитотоксического порога (соединение 2). И наоборот, в ряду 1-(бензилоксиметил)-5-(бензиламино)урацила введение дополнительных метильных групп в ариламинный фрагмент на порядок понижает эффективную концентрацию (соединения 4 и 6) с сохранением низкой цитотоксич-ности, причем для соединения 8 этого ряда эффективная концентрация снизилась на два порядка при значительно меньшем повышении цитотоксично-сти. Было отмечено, что введение пропильного фрагмента (соединение 5) значительно повышало эффективную и понижало цитотоксическую концентрации.
В ряду соединений ряда 1-(бензилоксиметил)-5-(фенетиламино)урацила дополнительное метилирование также оказывает существенное влияние на величину эффективной и цитотоксической концентраций, при этом введение метильной группы к экзо-циклическому атому азота усиливает противовирусный эффект более, чем в 4 раза (ср. соединения 9 и 10).
Таким образом, наиболее выраженные антивирусные свойства в отношении ВИЧ-1 in vitro продемонстрировал 1 -(бензилоксиметил) -5-(3,5-диметилбензиламино)урацил, который может служить основой для дальнейшей модификации с целью поиска новых высокоактивных антиретровирусных лекарственных веществ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Озеров А.А., Новиков М.С., Лобачев А.А. и др. // Бюл. ВНЦ РАМН и АВО. - 2004. - Вып. 1. - С. 26-28.
СИНТЕЗ И АНТИ-ВИЧ-1 АКТИВНОСТЬ
1-[2-(ФЕНОКСИ)ЭТИЛ]-3-
БЕНЗИЛХИНАЗОЛИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНОВ
М.С. Новиков
Лаборатория фармацевтической химии ВЦ РАМН, Кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолГМУ
С целью поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов нами были синтезированы 1-[2-(фенокси)этил]производные хиназолин-
2,4(1Н,3Н)-диона, содержащие в положении 3 хина-золиновой гетероциклической системы бензильный заместитель. Синтез этих соединений был осуществлен в несколько этапов. Поскольку прямое алкили-рование хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона бензилхлори-дом в растворе ДМФА в присутствии К2СО3 приводит к сложной смеси М1- и М3-моно- и М1^3-диалкилированных производных, нами на первом этапе было осуществлена конденсация эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)производных хиназолина (1) с этилхлорметиловым эфиром (2) в соответствии с ранее описанным методом [1]. При этом с выходом 52-55% образовывались соответствующие 1-(этоксиметил)производные хиназолин-
2,4(1Н,3Н)диона (3), которые при обработке 10-15%-м мольным избытком бензилхлорида в растворе ДМФА в присутствии 22-25%-го мольного избытка карбоната калия превращались с выходом 65-88% в 1-(этоксиметил)-3-бензилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионы (4). Их последующий гидролиз НС1 в растворе СН3СООН привел к 3-бензилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионам (5), выход которых был близок к количественному и составил 86-95%. Соединения 5 в растворе ДМФА и присутствии 20% избытка К2СО3 обрабатывали 1-бром-2-(фенокси)этаном (6), что вело к целевым 1 -[2-(фенокси)этил] -3-бензилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дионам (7), выход которых составил 8793%.
БЮЛЛЕТЕНЬ ВОЛГОГРАДСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН
1-2006 |
O N 1
R:
O
H3C O'
R1
H+
R
O
ON H
R1
Br
K2CO3 / ДМФА
где R1 = H, Br или NO2; R2 = H, CH3 или OCH3; R3 = H, Cl или CH3.
Изучение противовирусных свойств синтезированных соединений 4, 5 и 7 в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) in vitro было проведено в ImQuest Biosciences Inc. (Мериленд, США). Исследования показали, что соединения этого ряда не проявили заметной вирусингибиторной активности. Наибольший анти-ВИЧ-1 эффект продемонстрировал лишь 1-(этоксиметил)-3-бензил-6-бромхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион (4, R1 = Br, R2 = H), который ингибировал на 50% репродукцию вируса в концентрации ИК50 23 цМ.
Таким образом, обнаружено, что N-замещенные производные хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона не обладают значительной ингибирной активностью в отношении ВИЧ-1 in vitro, однако они могут служить основой для дальнейшего целенаправленного синтеза новых анти-ВИЧ-1 лекарственных веществ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Озеров А.А., Брель А.К., Новиков М.С. и др. // Вестн. ВолГМУ. - 1997. - Т. 53. - Вып. 3. - С. 34-36.
2
3
4
5
R
6
7
