Синтез гетарилсульфамидов на основе арилсульфонилгидразидов и исследование их свойств Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

68

AZЭRBAYCAN К1МУА JURNALI № 1 2012

УДК 547.541.521.621

СИНТЕЗ ГЕТАРИЛСУЛЬФАМИДОВ НА ОСНОВЕ АРИЛСУЛЬФОНИЛГИДРАЗИДОВ

И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ СВОЙСТВ

С.А.Мамедов, С.И.Мамедова, И.Ш.Гусейнов*, М.Ф.Фарзалиев, Ф.А.Кулиев

Институт химии присадок им. А.М.Кулиева Национальной АН Азербайджана *Институт химических проблем им. М. Ф.Нагиева Национальной АН Азербайджана

mseva666@rambler. ги Поступила в редакцию 19.12.2011

Установлено, что при реакции арилсульфонилгидразидов с 1,2- и 1,3-диполярофилами образуются гетарилсульфамиды с 65-80%-ными выходами. Установлено, что моносульфонилгидразиды с це-тилацетоном, бензоилацетоуксусноэтиловым эфиром и 4-оксиметилфенилметиленмалонодинит-рилом образуют пиразолон- и пиразолпроизводные сульфамидов. N-замещенное производное сульфанилгидразида, полученное ^алкилированием сульфамидного азота хлорацетонитрилом является также синтоном для получения гетарилсульфамидов. Оно образует с бензоином пиразо-лин-, с ацетилацетоном - пиридазин-, а с ацетоуксусноэтиловым эфиром - пиридазолпроизводные сульфамидов. Исследования антимикробных свойств синтезированных гетарилсульфамидов показали, что высокой эффективностью обладают 1-(4-метилфенилсульфонил)-, 2-(4-оксиметилфе-нил)-3-циано-4-аминопиразолины и 1-фенил-3-(4-метилфенилсульфонил)пиразолон-3.

Ключевые слова: гетарилсульфамиды, арилсульфонилгидразиды, диполярофилы, арилсуль-фохлорид, антимикробная присадка, ацетилацетон.

Гетарилсульфамиды с одним и несколькими ассимметричными атомами в боковой цепи занимают видное место среди поверхностно-активных соединений. Показаны [1] возможности синтеза гетарилсульфамидов реакцией арилсульфонилгидразидов с 1,2- и 1,3-диполярофилами - 1,3-дикетонами. Имеются сведения [2], что реакция сульфогидразидов с алкилфенилацилтрифенил-фосфоранами также приводит к пиразолам. Хальконы, содержащие сульфамидные группы, также легко гетероциклизуются с гидразином, образуя пиразолы [3]. Наши предыдущие исследования [4] показали, что ^2,2-дицианоэтинилсульфамиды с гидразином образуют аминопроизводные суль-фонилпиразолов.

В зависимости от структуры и состава сульфонилгидразидов с применением различных по-лярофилов можно синтезировать другие функциональнозамещенные гетероциклические соединения. Так, при гетероциклизации арилсульфонилгидразидов с Р-галогенакрилонитрилами образуются аминопиразолы [5]. ^Цианоацетосульфонилгидразиды с метиленактивными нитрилами дают производные дицианопиридинонов [6], а с оксимпроизводными Р-кетонов и Р-кетоэфиров получаются нитрозо-К-сульфонилзамещенные аминопиридины [7].

Нами установлено, что и-толилсульфонилгидразид с ацетилацетоном (Асас) образует пиразол-, а с бензоилацетоуксусным эфиром (BAcEf) - пиразолидон-3-производные сульфамидов:

Для сравнения эксплуатационных свойств соединения II с другими пиразолидонсульфа-мидами синтезирован 1-фенил-2-(4-метилфенилсульфонил)пиразолидон-3 реакцией и-толилсуль-фохлорида с 1-фенилпиразолоном-3:

4- a^HS O 2 Cl + C 6H5 N N

=O -> C 6H5N

N

H

N

4-CНзC6H4SO2

III

Гетероциклизация толилсульфонилгидразида с 4-оксиметилфенилметиленмалонодинитри-лом также приводит к пиразолсульфамидам:

4-CНзC6H4SO2 NH +

4-CH3OC6H4 CN

, /\

NH2 H CN

CH3C6H4SO2N-N CH3OC 5H4 » NH ,

CN

IV

Наши исследования показали, что производные сульфонилгидразидов могут являться син-тонами для синтеза различных гетероциклических соединений. Установлено, что К-2-цианометил-и-толилсульфонилгидразид, полученный К-алкилированием сульфогидразида хлорацетонитрилом, в реакции с бензоином образует пиразолин-, а с ацетоуксусноэтиловым эфиром - пиридазолонпро-изводные сульфамидов:

4-C№C6H4SO2 N

H

^NH2

ClCH2CN

4-CНзC6H4SO2 N

/CH2CN

V

C6H5—CH—C—C6H5 I II oh о

C6H 5

CНзC6H4SO2 N ^CH 5

N

VI

КН2 м м

Ш2

СНз СНз

-- СНзС6Н4802К СОСНз

N \

СНз

VII

Установлено, что реакция соединения V с ацетоуксусноэтиловым эфиром приводит к двум продуктам:

NH2

CНзC6H4 S о 2 N,

N

H

COCH3 , cнз C6H4 s о 2 N

N

O

о

CH3

VIII

IX

Это, вероятно, связано с раскрытием нитрильной группы и распадом эфирной группы с образованием соединения VIII. Этот продукт, по данным ИК-спектра, содержит ассоциированные -КН-, -КН2- и кетогруппы. Соединение IX, по данным ИК-спектра, имеет полосы поглощения нитрильной (2200 см"1) и кетогрупп (1710 см"1).

По литературным данным, производные сульфамидов обладают высокой антимикробной активностью [8, 9]. Гетероциклические фрагменты усиливают их эффективность. Антимикробные свойства гетарилсульфамидов в основном зависят не только от природы и состава функциональных групп, но и от природы гетероциклического фрагмента. Установлено, что азотсодержащие пя-тичленные гетероциклы более эффективны, чем шестичленные, а оксазолпроизводные обладают большей активностью, чем пиразолпроизводные сульфамидов [10]. Содержание тиазолового фрагмента придает сульфамидам высокую антивирусную активность, и их эффективность не зависит от состава и природы функциональных групп [11]. На основе этих данных были проведены исследования биологической активности синтезированных нами гетарилсульфамидов. Учитывая недостаточную растворимость полученных гетарилсульфамидов в смазочных маслах, они были исследованы в качестве антимикробных присадок к смазочно-охлаждающим жидкостям (СОЖ). Кроме того, оценка фунгицидных и бактерицидных свойств соединений по существующим ГОСТ не дает четкого количественного ранжирования биоцидов по их активности в связи с тем, что во многих случаях антимикробный эффект может быть объяснен низкой скоростью транспортировки молекул к блокируемым белкам в зоне расположения рецепторов микроорганизма. Для полной характеристики гетарилсульфамидов был применен современный метод Ханша [12]. Этот метод основан на предположении существования корреляции между биологическими факторами и физико-химическими параметрами веществ. Связь между структурой соединений и их биологической активностью определяется по уравнению скорости биологического отклика (БО):

Ж(БО)=КрАС,

где Кр - скорость биологического действия, А - вероятность достижения биоактивной молекулой рецептора в течение заданного интервала времени, С - внеклеточная молярная концентрация биоактивного вещества.

Произведение АС получило наименование "эффективной концентрации", и считается, что величина А связана с параметром гидрофобности биоцида и показывает распределение последнего в системе октанол-вода. Система октанол-вода может служить эталонной моделью при оценке взаимодействия активных молекул с липидными биофазами. За биологическое действие антимикробных препаратов на аэробные культуры грибов и бактерий принималась разность начальных скоростей поглощения кислорода, потребляемого культурами в контрольном эксперименте в присутствии и в отсутствие биоцидов в питательной среде.

Результаты антимикробных испытаний гетарилсульфамидов приведены в табл.1.

Таблица 1. Антимикробные свойства гетарилсульфамидов на основе гидразидов

№ соединений Концентрация, моль Коэффициент распределения в системе октанол:вода Параметр гидрофобности, ст Вероятный фактор, А Концентрация препарата в питательной среде, С, ммоль/л Эффективная концентрация препарата, А -С, ммоль/л Смесь бактерий Смесь г] жбов

скорость поглощения О2, №о2, моль л-1 ч-1 скорость био-логич. действия Кр, ч-1 скорость поглощения, О2, моль л-1 ч-1 скорость био-логич. действия Кр, ч-1

без п рисадки - - - - 1.68 - 1.05 -

II 0.03 0.05 0.1 3.36 н н н н 0.1618 н н н н 0.1671 н н н н 9.55 15.9 31.8 1.5959 2.657 5.314 0.82 0.51 0.42 0.141 0.229 0.070 0.78 0.59 0.50 0.132 0.112 0.05

III 0.03 0.05 0.1 3.20 н н н н 0.1685 н н н н 0.1711 н н н н 9.55 15.9 31.8 1.634 2.72 5.44 0.98 0.65 0.54 0.1388 0.116 0.068 0.71 0.46 0.35 0.11 0.095 0.06

IV 0.03 0.05 0.1 2.69 н н н н 0.1995 н н н н 0.2985 н н н н 8.15 13.6 27.2 2.433 4.06 8.12 0.46 0.18 0.10 0.0482 0.051 0.0135 0.59 0.31 0.18 0.061 0.050 0.023

VI 0.03 0.05 0.1 2.04 н н н н 0.1875 н н н н 0.2806 н н н н 7.52 12.53 25.06 2.15 3.52 7.13 0.43 0.26 0.12 0.095 0.069 0.024 0.68 0.35 0.28 0.087 0.075 0.055

VIII 0.03 0.05 0.1 2.96 п п п п 0.1679 п п п п 0.1689 п п п п 10.3 17.18 34.36 1.739 2.902 5.8 0.67 0.46 0.20 0.140 0.123 0.077 0.56 0.34 0.15 0.092 0.080 0.068

Как видно из данных табл.1, при высоком распределении биоцида в системе октанол-вода и уменьшении гидрофобности время биологического действия для бактерий и грибов также уменьшается. Так, в присутствии соединений IV и VI скорость биологического действия в отношении бактерий и грибов ниже, чем в присутствии других соединений, что доказывает положительное влияние в гетероциклическом фрагменте нитрильной и аминной групп.

Исследование зависимости между эффективной концентрацией препарата (АС, ммоль/л) и скоростью биологического действия (Кр, ч-1) против бактерий (рис.1) показало, что с увеличением эффективно й концентрации усиливается биологическое действие всех соединений.

V 0.15 -г 0.13

0.11

'К

о 0.09

о и

а 0.07

о л о и о

0.05 0.03 0.01

Рис.1. Влияние эффективной концентрации препаратов на скорость биологического действия на бактерии.

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 Эффективная концентрация соединений, ммоль/л

Как видно из рис.1, среди исследованных препаратов соединения IV и VI обладают высоким бактерицидным действием. Тангенсы углов наклона кривых соединений почти одинаковы. Скорости биологического действия соединений II, III, VIII, несмотря на содержание различных групп, практически одинаковы, и их эффективность достаточно высокая.

Зависимость между эффективной концентрацией препаратов (АС, ммоль/л) и скоростью биологического действия (Кр, ч-1) против грибов, приведенная на рис.2, также показывает их высокую эффективность.

й

е

д

о

1ч

о к

о р

о к

о

0.15 0.13 0.11 0.09 0.07 0.05 0.03 0.01

III

I ' I ' I ' I

I ' I

+

Рис.2. Влияние эффективной концентрации препаратов на скорость биологического действия на грибы.

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 Эффективная концентрация соединений, ммоль/л

На основании результатов исследования можно заключить, что 1 -(4-метилфенилсульфонил-3-амино-4-циано-5-(4-метоксифенил)пиразол (соединение IV) обладает самой высокой антибактериальной и фунгицидной эффективностью, и поэтому его можно рекомендовать к применению.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ПМР некоторых гетарилсульфамидов регистрировали на спектрометре Те81а-467 с рабочей частотой 90 МГц, ИК-спектры - на приборах "иЯ-20" и "БрекоМ".

1-(4-Метилфенилсульфонил)-3,5-диметилпиразолин (I). 3.72 г (0.01 моля) 4-метилбензол-сульфогидразида и 1.1 г (0.11 моля) ацетилацетона растворяли в 15 мл этанола. Добавляли 2 капли 10%-ного спиртового раствора КаОН, нагревали до полного осаждения кристаллов, отфильтровывали их и перекристаллизовывали из этанола. Физико-химические характеристики приведены в табл. 2.

Аналогично получено соединение II. Взято 3.76 г (0.02 моля) 4-метилфенилсульфогидра-зида и 2.6 г (0.02 моля) бензоилуксусноэтилового эфира. Получено 4.36 г (69.6%). Физико-химические характеристики даны в табл.2.

Таблица 2. Физико-химические характеристики гетарилсульфамидов (1-1Х)

№ соединений Выход, % Т 0С 1 пл,, С 185-187 Брутто-формула Найдено , % Вычислено

С Н N

I 71.2 СпН14№2О2В 58,03 57.55 5,11 5.64 11.69 11.23

II 70.5 335-337 с^н^^ 61.82 61.10 4,82 4.87 9.84 10.26

III 75.8 306-307 с^н^^ - - 9.62 10.26

IV 61.8 275-277 е18Н16К4О3В - - 15.69 15.12

V 68.2 142-145 СдН^О^ 48.69 47.95 4.62 4.92 13.81 14.22

VI 72.5 165-167 С^Н^О^ - - 10.91 10.56

VII 67.9 225-227 ^^N3038 55.76 55.12 6.69 6.31 13.11 13.72

VIII 35.2 340 51.00 50.45 5.41 4.88 13.05 13.63

IX 32.8 316 С13Н13К3038 55.05 54.56 4.92 4.49 13.92 14.47

1-Фенил-2-(4-метилсульфонил)пиразолон-3 (III). 16 г (0.1 моля) пиразолона-3 и 19.1 г (0.1 моля) и-толилсульфохлорида растворяли в 50 мл этанола и прикапывали водный раствор 5 г (0.12 моля) КаОН. Смесь кипятили 1 ч, охлаждали, полученные кристаллы отфильтровывали, промывали бензолом. Перекристаллизовывали из 80%-ного водного раствора этанола. Выход -71.2 %. Физико-химические характеристики приведены в табл.2.

1-(4-Метилфенил)сульфонил-2-(4-оксиметилфенил)-3-циано-5-аминопиразолин (IV). 3.48 г (0.02 моля) 4-оксиметилфенилметиленмалонодинитрила и 3.72 г (0.02 моля) 4-метилфенилгидра-зида растворяли в 20 мл этанола и добавляли 5-10 капель морфолина. Реакционную массу кипятили 30 мин, охлаждали, отфильтровывали полученные кристаллы и перекристаллизовывали их из этанола. Получено 4.56 г (61.8%). Физико-химические характеристики приведены в табл.2.

^Амино-^ацетонитрил-4-метилфенилсульфамид (V). К смеси 37.2 г (0.2 моля) 4-ме-тилфенилсульфогидразида и 42 мл 6 н раствора КаОН при 50-600С прибавляли 15.2 г (0.2 моля) хлорацетонитрила. Смесь нагревали при 80-850С в течение 2-3 ч. Затем ее охлаждали, и выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали водой, сушили и растворяли в бензоле. Нерастворившие-ся в бензоле кристаллы отфильтровывали. К маточному раствору добавляли гексан, осажденные бледно-желтые кристаллы отделяли и определяли их физико-химические характеристики, которые приведены в табл.2.

Синтезы на основе соединения V.

1-(4-метилфенилсульфонил)-2-циано-3,4-дифенилпиразолин (VI). 4.5 г (0.02 моля) К-аце-тонитрил-4-метилфенилсульфонилгидразида и 5.3 г (0.025 моля) бензоина растворяли в 40 мл этанола и добавляли каталитическое количество КаОН (0.001 г). Кипятили с перемешиванием 25-30 мин до полного осаждения бледно-желтых кристаллов. Осажденные кристаллы лимонного цвета от-

фильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из этанола. Получено 5.42 химические характеристики приведены в табл.2.

Аналогично получали соединение VII (с ацетилацетоном) и соединение ным эфиром). Их физико-химические характеристики приведены в табл.2.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pat. USA 6492411. 2002.

2. Ito Suketura, Kakahi A., Okada K. // Heterocycles. 1999. V. 51. No 12. P. 2949.

3. Mustafa Osama S., Ahmad R.A. // Phosph. Sulfur and Silicon an Relat. Е1ет. 2003. V. 178. No 3. P. 275.

4. Фарзалиев В.М., Шахгельдиева Л.М., Мамедов С.А., Ладохина Н.П. // Азерб. хим. журн. 2002. № 4. С. 28.

5. Matsumura K., Sarail T., Kavana Y. et al. // Res. Lab. 1971. V. 30. No 3. P. 475.

6. Elgemeil Galal H., Sayed Shahinaz H. // Phosph. Sulfur and Silicon an Relat. Elem. 2003. V. 178. No 3. P. 465.

7. Elgemeil Galal H., Elzanate A.M. // Synth. Commun. 2003. No 12. P. 2087.

8. Mohammed M.I. // Bulg. Chem. Commun. 2007. V. 39. No 2. Р. 152.

9. Басова Е.Н. // Дезинфекционное дело. 2002. № 1. С. 33.

10. Mustafa Osama S., Ahmad R.A. // Phosph. Sulfur and Silicon an Relat. Ekm. 2003. V. 178. No 3. Р. 475.

11. Заявка 10200605. РЖХим. 2004. No 23. 19О316П.

12. Quantitative Strukture - Activitu Relationships: Fundamental and Application of the Hansa Analysis. "Practical Studies for Med.Chemistry an Integrating approach for developing countries", курс IUPAC. Учебные и методические материалы по тематике QSAP и медицинской химии. Декабрь. 2006. 64 с.

HETEROSULFAMIDLORiN ARiLSULFONiLHiDRAZiDLOR OSASINDA SiNTEZi VO ONLARIN XASSOLORiNiN TODQiQi

S.O.Mammadov S.LMammadova, i.§.Huseynov, M.F.Farzaliyev, F.A.Quliyev

Muayyan edilmi§dir ki, arilsulfonilhidrazidlarin 1,2- va 1,3-dipolyarofillarla reaksiyasi zamani 65-80% Qiximla hete-rosulfamidlar amala galir. A§kar edilmi§dir ki, monosulfonilhidrazidlar asetilaseton, benzoilasetosirka tur§usunun etil efiri va 4-oksimetilfnilmetilenmalondinitrilla sulfamidlarin pirazolon va pirazolpiridin toramalari alinir. Sulfamid azotun xlorasetonitrilla N-alkilla§masi naticasinda alinmi§ N-avazli sulfanilhidrazid toramalari ham da hetarilsulfamid-larin alinmasi ugun sintonlardir. Bu birla§ma benzoinla pirrazolin, asetil asetonla - piridazin asetosirka tur§usunun etil efiri ila sulfamidlarin piridazon toramalari amala gatirir. Sintez edilmi§ hetarilsulamidlarin antimikrob xassalari-nin tadqiqi gostardi ki, 1-(4-metilfenilsulfonil), 2-(4-oksimetilfenil)-2-sian-4-aminpirazolinlar va 1-fenil-3-(4-metilfenilsulfonil)pirazolin-3 birla§malari yuksak effektivliya malikdirlar.

A§ar sozlar: heterosulfamidbr, arilsufonilhidrazidbr, arilsufoxlorid, dipolyarofilhr, antimikrob xassabr, asetil-aseton.

SYNTHESIS OF GETARYLSULFAMIDES ON THE BASE OF ARYLSULFONYLHYDRAZIDES AND INVESTIGATION OF THEIR PROPERTIES

S.A.Mamedov, S.I.Mamedova, I.Sh.Guseynov, M.F.Farzaliyev, F.A.Kuliyev

It is established that at reaction of arylsulfonylhydrazides with 1,2-and 1,3-dipolarofiles getarylsulfamides with 6580% yield form. It was found that monosulfonylhydrazides with acetyl acetone, benzoacetoaceticethyl ester and 4-oxymethylphenylmethylenemalonodinitrile form pirazolone-and pirazol derivatives of sulfamides. N-substituted derivatives of sulfanylhydrazide prepared by N-alkylation of sulfamide natrium by chloroacetonitrile is also sintone for obtaining of getarylsulfamides. This compound forms with benzoine-, pirazoline-, with acetyl acetone-, pyri-dazin-, but with acetoaceticethyl ester-, pyridazine derivatives of sulfamides. Investigations of antimikrobic properties of synthesized getarylsulfamides showed that 1-(4-methylphenylsulfonyl)-, 2-(4-aminopirazolines and 1-phenyl-3-(4-methylphenylsulfonyl)-pirazolone-3.

Keywords: getarylsulfamides, arilsulfonylhydrazides, arylsulfochloride, dipolarofils, antimicrobial additives, acetyl-acetone.

г (67.9%). Физико-VIII (с ацетоуксус-