Органический синтез и биотехнология
УДК 547.794.3
O NH2NHCO2Et I
Циклическая система бензофурана входит в состав многих природных веществ и лекарственных препаратов, хотя и не так распространена как индол [1]. Известно, что некоторые 2-селенозамещённые бензофураны являются высокоэффективными антиоксидантами [2]. 2-Халькогензамещенные бензофураны и индолы, имеющие дополнительные активные функции в ароматическом ядре, могут найти применение в качестве билдинг-блоков при синтезе серу- и -селенсодержащих макрогетероциклов. Серусодержащие макрогетероциклы и их открытоцепные гетероаналоги занимают значительное место в химии комплексов «хозяин-гость» и супрамолекулярной химии. Их используют в качестве низкомолекулярных металлоферментов при моделировании многих биологических систем и процессов, в фотофизике поверхностей, а также как специфические комплексообразователи [3].
Недавно нами разработан удобный метод синтеза труднодоступных 2-тиолат бензофуранов на основе трансформации под действием оснований 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов [4, 5]. Исходные 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолы нами были получены из 2-гидроксиацетофенонов через образование соответствующих этоксикарбонилгидразонов с последующей_обра-боткой хлористым тионилом [4, 5]
Д.А.Андросов1, Ф.С.Тепляков2, М.Л.Петров3
СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ 4-(2-ГИДРОКСИАРИЛ)-1,2,3-ТИАДИАЗОЛОВ
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет) 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26
С помощью реакции нитрования, йодирования, бромирования и хлорирования 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазола получены новые функционально замещенные 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолы. При восстановлении нитропроизводного тиадиазола синтезирован 4-арил-1,2,3-тиадиазол, содержащий как аминогруппу, так и гидроксигруппу.
Ключевые слова: бензофуран, тиадиазол, ацетофенон, гидразон, хлористый тионил, нитрование, галогенирование
кислота - уксусный ангидрид были получены соответствующие нитропроизводные (3а,б) с выходом 57-78 %. При восстановлении нитропроизводного (3а) был выделен тиадиазол (4), содержащий аминогруппу наряду с гидроксигруппой в ароматическом ядре, с выходом 27 %. Йодирование тиадиазолов (1а,б) йодом в метанольном растворе гидроксида калия позволило получить соответствующие йодпроизводные (5а,б), с выходом 77-83 %. Обработка тиадиазола (1б) избытком хлора в среде уксусной кислоты приводит к образованию 4-(3,5-дихлор-2-гидроксифенил)-1,2,3-тиадиазола ((6) с выходом 87 %.
OH CH
Мы предлагаем другой подход к синтезу новых 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов. Он может обеспечить функционализацию арильного ядра уже имеющегося гетероцикла. Данный подход позволяет значительно уменьшить количество стадий синтеза и избежать необходимости получения иногда труднодоступных исходных ацетофенонов. Так, введение атома брома в фенильное ядро осуществлено обработкой тиадиазолов (1а,б) бромом в 90 %-ной водной уксусной кислоте; соответствующие бромпроизводные (2а,б) были выделены с выходом 73-85 %. При нитровании 4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазола (1а) и 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1,2,3-тиадиазола (1б) азотной кислотой в системе уксусная
Строение 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов (2-6) подтверждено данными спектроскопии ЯМР :Н, 13С и масс-спектрометрии (табл. 1)
Со- еди- не- ние Реагент-Среда Вы- ход, % Т.пл. ЯМР 1H, б, м.д., (DMSO-ds)
°С H5 Ht OH
2а Br2-AcOH 85 170-1 9.52 10.05
За HNO3-AcOH 57 124-5 9.39 11.06
Зб HNO3-AcOH 78 137-3 9.56 11.24
4 Fe-AcOH 27 122-3 9.41 5.50
За 12-MeOH/NaOH 83 194-5 9.57 10.45
Зб 12-MeOH/NaOH 77 215-6 9.74 10.32
2б Br2-AcOH 73 201-2 9.64 10.55
б Cl2-AcOH 87 133-4 9.53 10.53
R
R
R
OH CH
1 Андросов Дмитрий Александрович, канд. хим. наук, ст. науч. сотр. каф. органической химии, e-mail: [email protected]
2 Тепляков Федор Сергеевич, аспирант каф. органической химии, e-mail: [email protected]
3 Петров Михаил Львович, д-р хим. наук, профессор, заведующий каф. органической химии, e-mail: [email protected]
Дата поступления - 07 декабря 2011 года
Спектральные данные тиадиазолов (2-6) подобны спектральным данным известных 4-(2-гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолов [5]. В аминопроизводном (4) протон гидрокси-группы и протоны аминогруппы проявляются в виде одного сильно уширенного сигнала в области 5.5 м.д.
Экспериментальная часть
Температуры плавления измерены на приборе Boёtius. Спектры ЯМР 1H и 13C зарегистрированы на приборах Bruker AMX-400 (400 и 100 МГ ц), внутренний стандарт - сигналы остаточных протонов (1H) и ядер углерода (13C) дейте-рированных растворителей. Масс-спектры снимали на масс-спектрометре Finnigan INCOS MAT 95 c прямым вводом образца, энергия ионизирующих электронов 70 эВ, температура ионизационной камеры 200°C. Контроль за ходом реакций осуществляли методом ТСХ на пластинах Silica Gel 60 F254, проявление УФ светом и парами иода. Все растворители, использованные в работе, очищены и абсолютированы по стандартным методикам.
4-(3-Бром-2-гидрокси-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазол (2а). Суспензию 0.5 г (2.6 ммоль) 4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазола (1а) и 0.62 г (3.9 ммоль) брома в 30 мл 70 %-ной уксусной кислоты перемешивали 10 мин при комнатной температуре, а затем 30 мин при 60°С. Добавили 50 мл воды с небольшим количеством тиосульфата натрия. Oсадок отфильтровали, промыли водой, сушили. Выход неочищенного продукта 0.7 г (98.6 %). Перекристаллизация из этилацетата. Выход 0.6 г (84.5 %), бесцветные мелкие призмы, т.пл. 170-171°С , Rf 0.31 [этилацетат - пет-ролейный эфир (40-70°С), 1:4]. Спектр ЯМР 1Н (ЦМШ^б, S, м.д.): 2.34 c (3H, СНз), 7.38 д (1H, H4), 7.92 д (1H, H6), 9.52 c (1H, H5нt), 10.05 c уш. (1H, OH). Спектр ЯМР 13С (ДМШ^б, S, м.д.): 19.8 (CH3), 111.8, 118.7, 128.7, 130.2, 133.7, 134.7, 149.1, 158.8. Масс-спектр, m/z (/о™ , %): 270 (21) [M]+, 256 (6), 242 (30) [M-№]+, 213 (18), 182 (8), 163 (79), 135 (100), 119 (16), 103 (27), 91 (65), 77 (20), 64 (43). Найдено, %: С 40.13, 40.18; H 2.41, 2.57. G^Br^OS. Вычислено, %: C 39.87; H 2.60. M 271.13.
4-(2-Гидрокси-3-бром-5-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол (2б) получен аналогично тиадиазолу (2а) из 3.0 г (14.1 ммоль) 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1,2,3-тиадиазола (16), 2.48 г (15.51 ммоль) брома в 100 мл 90 %-ной уксусной кислоты. Выход неочищенного продукта 3.7 г (89.8 %) продукта. Перекристаллизация из этилацетата. Выход 3.0 г (72.8 %) бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 201-202°С, [этилацетат - петролейный эфир (40-70°С), 1:4]. Спектр ЯМР *Н (ДМШ^б, S, м.д.): 7.57 д (1H, H4), 8.18 д (1H, H6), 9.64 c (1H, H5rt), 10.55 c (1H, OH). Спектр ЯМР 13С (ДМОТ^б, S, м.д.): 112.9, 120.6, 124.4, 127.9, 132.3, 136.4, 150.4, 157.1. Масс-спектр , m/z (/™ , %): 292 (16) [M]+, 264 (18) [M-№]+, 235 (18.5), 201 (10), 183 (22), 155 (100), 119 (34). Найдено, %: С 32.71, 32.89; H 1.72, 1.83. GrtBrCl^OS. Вычислено, %: 32.96; H 1.38. M 291.55.
4-(2-Гидрокси-5-метил-3-нитрофенил)-1,2,3-тиадиазол (За). К суспензии 0.5 г (2.6 ммоль) 4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазола (1а) в смеси 20 мл уксусной кислоты и 3 мл уксусного ангидрида прилили 0.27 мл 65 %-ной азотной кислоты. В течение нескольких минут цвет меняется от белого до желто-зеленого, и происходит растворение осадка. Перемешивали 1 час при комнатной температуре, а затем несколько минут при 50°С. Добавили 70 мл воды и оставили на ночь. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой, сушили. Выход неочищенного продукта 0.45 г (72.6 %). Кристаллизация из 2-пропанола. Выход 0.35 г (56.5. %), светло-оранжевого удлинённые призмы, т.пл. 124-125°С, Rf 0.45 [этилацетат - петролейный эфир (40-70°С), 1:4]. Спектр ЯМР 1Н (ДМШ^б, S, м.д.): 2.35 c (3H, СНз), 7.83 c (1H, H6), 8.40 c (1H, H4), 9.39 c (1H, H^t), 11.06 c (1H, OH). Спектр ЯМР 13С (ДMСO-dб, Sc, м.д.): 19.7 (CH3),
121.4, 125.0, 129.2, 135.2, 135.9, 137.0, 148.4, 155.7. Масс-спектр, m/z (/отн , %): 237 (3) [M]+, 209 (91) [^-N2]+, 192 (70) [M-N2-OH]+, 162 (100) [M-N2-OH-NO]+, 134 (61) [M-N2-OH-NO-CO]+, 108 (12), 89 (27), 77 (6). Найдено, %: С 45.17, 45.51; H 3.14, 3.29. C9H7N3O3S. Вычислено, %: C 45.57; H 2.97 M 237.23.
4-(5-Хлор-2-гидрокси-3-нитрофенил)-1,2,3-тиадиазол (36) получен аналогично тиадиазолу (За) из 10
г (47.06 ммоль) 4-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазола (16) в смеси 150 мл уксусной кислоты и 20 мл уксусного ангидрида и 3.9 мл 65 %-ной азотной кислоты. Выход неочищенного продукта 11.5 г (94.9 %). Кристаллизация из 2-пропанола. Выход 9.5 г (78.4 %), зеленовато-жёлтые призмы, т.пл. 137-138°С, 0.51 [этилацетат - петролейный эфир
(40-70°С), 1:4]. Спектр ЯМР ЧН (ДМО><^, 3, м.д.): 8.07 д (1Н, Н6), 8.59 д (1Н, Н4), 9.56 с (1Н, H5нt), 11.24 с сильно уш. (1Н, ОН). Спектр ЯМР ізС (ДМа><Іб, 3, м.д.): 123.6, 123.9, 124.7, 134.9, 137.3, 148.8, 154.8. Масс-спектр , т/г (/,™ , %): 257 (47) [М]+, 229 (97.5) [М-№]+, 211 (100) [МЧ\Ю2]+, 183 (94) [М-^^02]+, 154 (56), 119 (90), 91 (30). Найдено, %: С 37.43, 37.66; Н 1.15, 1.44. СвНСІ^ОзБ. Вычислено, %: 37.29; Н 1.56. М 257.65.
4-(3-Амино-2-гидрокси-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазол (4). Суспензию 6.35 г (26.7 ммоль) 4-(2-гидрокси-3-нитро-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазола (3а) и 7.51 г (134 ммоль) порошкообразного железа в 50 мл ледяной уксусной кислоты перемешивали в течение 1.5 ч на кипящей водяной бане, отфильтровали в горячем виде под вакуумом, осадок на фильтре промыли горячим хлороформом (4x50 мл); экстракт промыли водой (4x200 мл) для более полного удаления уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия и отогнали хлороформ под вакуумом. К полученному тёмно-коричневому остатку прибавили 50 мл четырёххлористого углерода, прокипятили с небольшим количеством силикагеля, фильтровали. Из зеленовато-желтого раствора спустя некоторое время выпадают белые игольчатые кристаллы, которые отфильтровали, сушили под вакуумом. Выход 1.49 г (27 %), светло-желтого кристаллы, т.пл. 122-123 0С, 0.62 (этилацетат - гексан, 1:1). Спектр ЯМР ЧН (ДМСО-
<6, 3, м.д.): 2.25 с (3Н, СНз), 5.50 с сильно уш. (3Н, ОН, NH2), 6.54 с (1Н, Н4), 7.09 с (1Н, Н6), 9.41 с (1Н, Н5н). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-<<б, 3, м.д.): 20.5 (СНз), 116.2, 117.0, 117.8, 128.8, 133.0, 135.8, 140.4, 160.5. Масс-спектр , т/г (/™ , %): 207 (67) [М]+, 179 (78) [М-№]+, 147 (74) [M-N2-S]+, 118 (100), 91 (47). Найдено, %: С 52.35, 52.47; Н 4.51, 4.83. C9H9Nз0S. Вычислено, %: 52.16; Н 4.38. М207.25.
4-(2-Гидрокси-3-йод-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазол (5а). К раствору 1.05 г (18.76 ммоль) гидроксида калия в 50 мл метанола присыпали 3 г (15.63 ммоль) 4-(2-гидрокси-5-метилфенил)-1,2,3-тиадиазола (1а). К образовавшемуся раствору прибавили небольшими порциями раствор 4.77 г (18.76 ммоль) йода в 50 мл 2-пропанола. Практически сразу начинает выпадать осадок йодистого калия. Перемешивали 1 ч при комнатной температуре, прибавили уксусную кислоту до нейтральной реакции среды, после чего медленно прилили 300 мл холодной воды содержащей небольшое количество тиосульфата натрия. Выпавший белый хлопьевидный осадок отфильтровали, промыли водой и сушили. Выход неочищенного продукта 4.7 г (94.6 %). Кристаллизация из этилацетата. Выход 4.14 г (83.3 %) бесцветные игольчатые кристаллы, т.пл. 194-195°С, 0.36 [этил-
ацетат - петролейный эфир (40-70°С), 1:4]. Спектр ЯМР ЧН (ДМСО-<<б, 3, м.д.): 2.32 с (3Н, СНз), 7.59 с (1Н, Н4), 7.83 с (1Н, Н6), 9.57 с (1Н, Н5н), 10.45 с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 1зС (ДМСО-< 6, 3, м.д.): 20.4 (СНз), 89.5 (С5), 118.7, 130.7, 132.4,
136.4, 141.0, 152.4, 159.8. Масс-спектр, т/г (/™ , %): 318 (82) [М]+, 290 (100) [МЧЧ2Г, 261 (19), 230 (10), 163 (73) [М-N2-1]+, 135 (97), 119 (19), 102 (27), 91 (82), 77 (17). Найдено, %: С 40.13, 40.29; Н 2.51, 2.73. G}H7ІN20S. Вычислено, %: 33.98; Н 2.22. М 318.13.
4-(2-Гидрокси-3-йод-5-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазол (56) получен аналогично тиадиазолу (5а) из
1.58 г (28.24 ммоль) гидроксида калия, 5 г (23.53 ммоль) 4-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-1,2,3-тиадиазола (16) в 50 мл метанола и раствора 7.17 г (28.24 ммоль) йода в 70 мл 2-пропанола. Выход неочищенного продукта 7.47 г (93.8 %). Кристаллизация из этилацетата. Выход 6.11 г (76.7 %), бесцветные призмы, т.пл. 215-216°С, Rr 0.44 [этилацетат - петролейный эфир (40-70°С), 1:4]. Спектр ЯМР ЧН (ДМСО-<6, 3, м.д.): 7.74 с (1Н, Н4), 8.12 с (1Н, Н6), 9.74 с (1Н, Н5н), 10.82 с (1Н, ОН). ЯМР 1зС (ДМСО-<б, 3, м.д.): 90.6 (С6), 120.1, 125.9, 129.6, 137.6, 139.3, 153.8, 158.4. Масс-спектр , т/г (/Отн , %): 338 (16) [М]+, 310 (21) [М-№]+, 183 (31) [М^2-Г|+, 155 (100),
119 (32). Найдено, %: С 28.19, 28.45; H 1.41, 1.63. C8H4CHN2OS. Вычислено, %: 28.38; H 1.19. M338.54.
4-(3,5-Дихлор- 2-гидроксифенил)-1,2,3-тиадиазол (б). В суспензию 3 г (14.12 ммоль) 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1,2,3-тиадиазола (1б) в 50 мл уксусной кислоты пропускали избыток хлора. Затем вылили в воду и оставили на ночь. Oсадок отфильтровали, промыли водой, сушили. Кристаллизация из этилацетата. Выход 3.1 г (87 %), бесцветные игольчатые кристаллы т.пл. 183-184°С, Rf
0.35 [этилацетат - петролейный эфир (40-70°С), 1:4]. Спектр ЯМР ^H (ДМОТ^б, б, м.д.): 7.40 д (1H, H3), 8.18 д (1H, H5),
9.58 с (1H H5mi), 10.53 с (1H, OH). Спектр ЯМР 1H (ДMСO-dб, б, м.д.): 122.1, 123.9, 124.7, 128.3, 130.3, 137.9, 150.2, 157.4. Масс-спектр, m/z (/™ , %): 246 (15) [M]+, 218 (20) [M-№]+, 189 (27), 155(100), 123 (22), 93 (8). Найдено, %: С 39.11, 39.32; H 1.75, 1.93. C8H4Q2N2OS. Вычислено, %: 38.89; H 1.63. M 247.10.
Литература
1. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 464 с.
2. Wierzbicki M., Kirsch D., Gagniant D., Liebermann M., Schafer T.W. Heterocycles aminoalcoyles. Synthese et pro-prirtes biologiques // Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica. 1977. Vol. 12. №3. P. 557.
3. Воронков М.Г., Кнутов В.И. Супрамолекулярная химия серусодержащих соединений // Получение и свойства органических соединений серы; под ред Беленького Л.И.. М.: Химия. 1998. 56о c..
4. Abramov M.A., Dehaen W., Dhooge B., Petrov m.L., Smeets S., Toppet S., Voets M. Nucleophylic intramolecular cy-clization reactions of alkynechalcogenolates // Tetrahedron. 2оо2. V. 56. P. 3933 - 394о..
5. Петров М.Л., Дехаен В., Абрамов М.А., Абрамова И.П., Андросов Д.А. 4-(2-Гидроксиарил)-1,2,3-тиадиазолы как источники 2-бензофурантиолатов // Журн. Орг. Хим. 2002. Т. 38. Вып. 10. С. 1563-1571..