Синтез эфиров замещённых ((1-адамантилэтил)амино)циклогексен(ди) карбоновых кислот Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Е. А. Зинина и др. Синтез эфиров

ХИМИЯ

УДК 547.594.3; 547.333

СИНТЕЗ ЭФИРОВ ЗАМЕЩЁННЫХ ((1-АДАМАНТИЛЭТИЛ)АМИНО)ЦИКЛОГЕКСЕН(ДИ) КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Е. А. Зинина, М. В. Селезнев, В. В. Сорокин

Институт химии Саратовского государственного университета E-mail: [email protected]

Аминированиедиэтил2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (1а,б) и этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилциклогексанкарбоксилата (1в) под действием рацемического 1-(1-адамантил)этиламина (2) протекает по карбонильной группе алицикла с образованием диэтил 2-арил- 6-гидрокси-6-метил-4-((1-адамантил-этил)амино)циклогекс-3-ен-1,3-дикарбоксилатов (3a^) либо этил 5-ацетил-6-фенил-4-гидрокси-4-метил-2-((1 -адамантилэтил)амино)-циклогекс-1 -енкарбоксилата (3в) соответственно в виде смеси диастереомеров. Состав и строение полученных продуктов подтвержден с помощью элементного анализа, ИК и ЯМР1Н спектроскопией. Ключевые слова: енамины, адамантильный радикал, циклогексенкарбоксилаты, ци-клогексендикарбоксилаты.

Synthesis of Esters of Substituted

((1 -adamantylethyl)amino)cyclohexene(di)carboxylic Acid

E. A. Zinina, M. V. Seleznev, V. V. Sorokin

The amination of diethyl 2-aryl-4-hydroxy-4-methyl-6-oxocyclohexan-1,3-dicarboxylates and ethyl 3-acetyl-4-hydroxy-4-methyl-6-oxo-2-phenylcyclohexanecarboxylate under the influence of racemical 1 - (1 -adamantyl) ethylamine occurs at the the alicycle's carbonyl group to form diethyl 2-aryl-6-hydroxy-6-methyl-4-((1 - adamantylethyl)amino)cyclohex-3-en-1,3-dicarboxylates or ethyl 5-acetyl-6-phenyl-4-hydroxy-4-methyl-2-((1 - adamantylethyl)amino)cyclohex-1 -en-carboxylate respectively, as a mixture of diastereomers. The products composition and structure have been proved by the elemental analysis, IR and 1H NMR spectroscopy.

Key words: enamines, adamanthyl radical, cyclohexencarboxylates, cyclohexendicarboxylates.

Известно, что введение адамантильного радикала в органические соединения изменяет и часто усиливает биологическую активность за счёт пространственных факторов, гидрофобности и липофиль-ности, создает благоприятные условия для транспорта органической молекулы через биологические мембраны [1]. С другой стороны, N-ариленаминокетонный фрагмент обусловливает противовоспалительную и анальгетическую активность [2].

Можно ожидать, что введение адаматильного радикала с одновременным построеннием емаминного фрагмента позволит перейти к новым биологически активным соединениям. Ранее путём арилами-нирования замещённых циклогексанонов и эфиров циклогексанкар-боновых кислот были синтезированы циклогексенилариламины, содержащие ацетильные либо сложноэфирные группы в алифатическом кольце и изучены некоторые виды их биологической активности [3, 4]. При использовании в качестве аминирующего агента адамантиламина

© Зинина Е. А., Селезнев М. В., Сорокин В. В., 2013

Известия Саратовского ун-та. Новая сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2013. Т. 13, вып. 2

реакция не протекала [5], вероятно из-за стери- однако аминирование адамантилметиленамином ческих затруднений при нуклеофильной атаке, протекало успешно [6].

Лг

Лг

Я

но

Ме

Я

нсн2

Я

о

Я = СО2Et; Я1 = ЫИ2, СИ2ЫИ2

Я

1 Х^

Я

но,

Ме

Лг

В продолжение исследований в области ада-мантиламинирования эфиров циклогексанкарбо-новых кислот и с целью получение енаминов с фармакофорными группами нами впервые была проведена реакция аминирования дикарбокси-латов 1а,б и карбоксилата 1в 1-(1-адамантил)-этиламином (2), который был выделен в виде рацемической смеси перекристаллизацией из фармпрепарата «Ремантадин». Предполагалось, что отдаление аминогруппы от адаматильного радикала, как и в случае адамантилметиленами-на, позволит избежать стерических затруднений, характерных для адамантиламина. Исходные

Лг

Я\

но

„С02Б1

+

-о

СН(СН3Ь]да2

1 а,б,в

2

Аг = РИ (1а,в, 3а,в), С6И4-ЫО2-3 (1б, 3б)

Я = СО^ (1а,б, 3а,б) , СОМе (1в, 3в)

Состав и строение синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР1Н спектроскопии.

В ИК-спектрах (ди)карбоксилатов (3) отмечены полосы валентных колебаний вторичной аминогруппы (3255-3253 см-1), гидроксильной группы (3524-3510 см-1), сопряженной карбонильной функции (1653-1647 см-1), несопряженной карбонильной функции (1713-1701).

В ЯМР 1Н-спектре присутствуют сигналы протонов аминогрупп (9.21-9.39 м.д.), сигналы протона Н1(5)(2.43-2.44 м.д.), Н2(6) (4.04-4.26 м.д.), метиленового звена (1.25-1.31 м.д.), а также сигналы протонов, характерных для адамантанового каркаса (1.56, 1.60-1.75 и 2.00-2.03 м.д.). Мети-леновые протоны алицикла проявляются двумя сигналами Н5а (3а) (2.29-2.34 м.д., 2.32-2.42 м.д.) и Н5е(3е) (2.61-2.66 м.д., 2.72-2.77 м.д.), а сигналы протонов ЫИ-СН-СН. (3.07-3.12 м.д. и 3.17-3.24)

эфиры 1 получены с высокой диастереомерной чистотой, исходя из ацетоуксусного эфира, аце-тилацетона и альдегидов по методикам [7, 8].

Аминирование проводилось при 1,5-кратным избытке аминирующего агента при нагревании в среде бензола. Субстраты (1) реагировали реги-оселективно с участием оксогруппы алицикла с образованием диэтил 2-Аг- 6-гидрокси-6-метил-4-((1-адамантилэтил)амино)циклогекс-3-ен-1,3-дикарбоксилатов (3 а,б) и этил 5-ацетил-6-фенил-4-гидрокси-4-метил-2-((1-адамантилэтил)амино)-циклогекс-1-енкарбоксилата (3в) с выходами 51- 90%.

Лг

С6Н6

Я\1 (5^\3(1>'С02Е1 -5 (3 ^

Ме-^?

но

К^-ЧНзС)НС

3 а,б,в

и СН3-СН-Аа (1.06-1.10 м.д. и 1.12-1.15 м.д.) удваиваются, что обусловлено диастереополностью соответствующих протонов.

Таким образом, реакции диэтил 2-Аг-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-ди-карбоксилатов и этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилцикло гексанкарбоксилата с 1-(1-адамантил)этиламином протекают реги-оселективно по карбонильной группе алицикла и позволяют получать с хорошими выходами эфиры замещённых ((1-адамантилэтил)амино)-циклогексенкарбоновых и ((1-адамантилэтил)-амино)циклогексендикарбоновых кислот.

Диэтил 2-фенил-6-гидрокси-6-метил-4-((1-адамантилэтил)амино)циклогекс-3-ен-1,3-дикарбоксилат (3а)

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, насадкой Дина-Старка

+

4

Научный отдел

М. В. Пожаров, Т. В. Захарова. Влияние функциональных групп на электронодонорные свойства

помещают 0.72 г (2.1 ммоль) оксоциклогександи-карбоксилата (1 а) и 0,56 г (3.2 ммоль) 1-(1-ада-мантил)этиламина (2) и 15 мл бензола. Смесь кипятят 6 часов, ход реакции контролируют методом ТСХ, охлаждают. Выпавший продукт затирают и промывают в воде. Выход 0.55 г. (51%). Желтые кристаллы, Тпл 66-76 оС. Найдено, %: С 73.20;

н г

Н 8.50; N 2.75.

; N 2.49. C31H43NO5. Вычислено, %: С 73.05;

Диэтил 2-(3-нитрофенил)-6-гидрокси-6-метил-4-((1-адамантилэтил)амино)циклогекс-3-ен-1,3-дикарбоксилат (3б)

Получают аналогично методике (3 а) исходя из 0.62г (1.6ммоль) оксоциклогександикарбок-силата (1 б), 0,50 г (2.3 ммоль) ремантадина и 0.09г (2.3 ммоль) ЫаОИ. Выход 0.77 г (90%). Желтые кристаллы, Тпл 80-86 оС. Найдено, %: С 67.17; Н 7.91; N 4.76. С31И42Ы2О7. Вычислено, %: С 67.13; Н 7.63; N 5.05

Этил 5-ацетил-6-фенил-4-гидрокси-4-метил-2-((1-адамантилэтил)амино)циклогекс-1-енкарбоксилат (3в)

Получают аналогично методике (3 а) исходя из 0.48г (1.5ммоль) этил 3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилциклогексанкарбоксилата (1 в), 0,49 г (2.3 ммоль) ремантадина и 0.09г (2.3 ммоль) ЫаОИ. Выход 0.64 г (89%). Желтые кристаллы, Тпл 69-73 оС. Найдено, %: С 75,43;

Н 8,53; N 2,51. C30H41NO4. Вычислено, %: С 75,12; Н 8,62; N 2,92

Список литературы

1. Багрий Е. И. Адамантаны : получение, свойства, применение. М. : Наука, 1989. 264 с.

2. Завьялов С. И., Дорофеева О. Ф., Румянцева Е. Е, Завозин А. Г. Синтез N-ариленаминокетонов // Хим.-фарм. журн. 1995. Т. 29, № 2. С. 58-60.

3. Сорокин В. В., Кривенько А. П. Биологическая активность N^S-содержащих гетероорганических соединений. Саратов : Изд-во Сарат. ун-та, 2002. 201 с.

4. Сорокин В. В., Кривенько А. П., Виноградова Н. А., Плотников О. П. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексениламинов // Хим.-фарм. журн. 2001. Т. 35, № 9. С. 24-25.

5. Григорьева Э. А., Кривенько А. П., Сорокин В. В. и др. Реакции замещенных циклогексанолонов с али-циклическими и жирноароматическими аминами // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47, вып. 4. С. 108-111.

6. Поплевина Н. В., Григорьева Э. А., Зинина Е. А., Кривенько А. П. Оксоциклогександикарбоксилаты в реакциях с алифатическими и гетероциклическими аминами // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2010. Т. 53, вып. 5. С. 18-21.

7. Finar I. L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961. № 2. P. 674-679.

8. Субботин В. Е., Сорокин В. В., Голиков А. Г., Кривень-ко А. П. Синтез и строение ацетилзамещенных ци-клогексанонкарбоксилатов // Журн. орг. химии. 2010. Т. 45, вып. 4. С. 601-603.

УДК 544.183.7

ВЛИЯНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП

НА ЭЛЕКТРОНОДОНОРНЫЕ СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ ЩШ

АРОМАТИЧЕСКИХ ОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ щЛ

М. В. Пожаров, Т. В. Захарова йЖМ

Саратовский государственный университет E-mail: [email protected]

Методами ab initio произведен теоретический расчет геометрии и электронной структуры бензолсульфоновой кислоты и ее аминозамещенных. Оценено влияние положения функциональных групп на электронодонорные свойства кислот.

Ключевые слова: ab initio расчеты, базис SBKJC-B3PW87, аминобензолсульфоновые кислоты, электронодонорные свойства.

The Effect of Substituent Groups on Electron-donor Properties of Several Aromatic Organic Acids

M. V. Pozharov, T. V. Zaharova

Geometry and electron structure of benzenesulphonic and three aminobenzenesulphonic acids were calculated using ab initio methods. A correlation between position of functional group and acid's electron donor properties was found.

© Пожаров М. В., Захарова Т. В., 2013