Синтез эфиров акридонуксусной и a-акридонпропионовой кислот в условиях ультразвукового воздействия Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

В. С. Климаков (асп.), А. В. Зорин (к.х.н., с.н.с.),

С. С. Вершинин (к.х.н., доц.), Л. Н. Зорина (к.х.н., доц.)

Синтез эфиров акридонуксусной и а-акридонпропионовой кислот в условиях ультразвукового воздействия

Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: [email protected]

V. S. Klimakov, A. V. Zorin, S. S. Vershinin, L. N. Zorina

Synthesis of esters of acridoneacetic and a-acridonepropionic acids under ultrasonic treatment

Ufa State Petroleum Technical University

1, Kosmonavtov Str., 450062 Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: [email protected]

Показана возможность интенсификации синтеза эфиров акридонуксусной и а-акридонпропионо-вой кислот с помощью ультразвука. Реакция нуклеофильного замещения галогена в пропило-вом эфире хлоруксусной и бутиловых эфирах -хлор- и -бром-пропионовых кислот под действием акридона, металлированного натрием, в ультразвуковом поле протекает в два раза быстрее, чем при обычном нагреве, при этом выходы соответствующих эфиров акридонуксусной и а-акридонпропионовой кислот достигают 90-96 %.

Ключевые слова: бутиловый эфир а-акридон-пропионовой кислоты; металлирование; нуклеофильное замещение; пропиловый эфир акридон-уксусной кислоты; ультразвук.

В настоящее время препараты на основе 9-оксоакридин-10-уксусной (акридонуксусной) кислоты и ее солей используются для лечения и профилактики широкого круга заболеваний в онкологии и гинекологии, в частности, при лечении гриппа, инфекций, поражающих нервную систему, вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекций, кишечной инфекции, венерических заболеваний и заболеваний суставов 1.

В связи с высокой фармакологической значимостью акридонуксусной кислоты представляется целесообразным исследование методов оптимизации и интенсификации реакций, лежащих в основе ее синтеза, а также осуществление синтеза ее гомологов с целью поиска новых фармакозначимых соединений.

Известный метод синтеза акридонуксус-ной кислоты осуществляется в две стадии, включающие в себя нуклеофильное замещение

Дата поступления 16.G1.13

It is found that ultrasonic treatment intensify synthesis of acridoneacetic and a-acridonepropionic acid esters. The nucleophilic substitution of halogen in propyl ester of chloroacetic and butyl esters of -chloro- and -bromopropionic acids under the sodium-metallated acridone treatment under ultrasonic conditions occurs two times faster than under the conventional conditions. The yield of respective esters of acridoneacetic and a-acridonepropionic acids reaches 90—96 %.

Key words: butyl esters of a-acridonepropione acids; metallation; nucleophilic substitution; propyl ester of acridoneacetic acids; ultrasound.

хлора в эфире хлоруксусной кислоты и последующий гидролиз образовавшегося продукта 2 (схема 1).

Нами оптимизированы условия синтеза пропилового эфира акридонуксусной кислоты и ее гомолога — бутилового эфира а-акридон-пропионовой кислоты, исследовано влияние природы растворителя и металлирующего агента на выход целевых продуктов (схема 2).

Установлено, что взаимодействие пропи-лового эфира хлоруксусной кислоты (2) с ак-ридоном (1) в ДМСО, в присутствии ЫаОН при мольном соотношении реагентов, равном 2.2:1, температуре 100 0С в течение 6 ч приводит к пропиловому эфиру акридонуксусной кислоты (5) с выходом 70%.

При взаимодействии эфира 2 с акридо-ном, металлированным натрием, выход продукта 5 в прочих равных условиях увеличивается до 90%.

о

С1СН2СООК

N

І

Н

Схема 1.

О

О

О

Н+

СІ

Схема 2.

Ранее было показано, что ультразвуковое воздействие интенсифицирует реакции нуклеофильного замещения как в гетерофазных, так и в гомофазных условиях 3,4.

Использование ультразвука в реакции ак-ридона, металлированного натрием, с пропи-ловым эфиром хлоруксусной кислоты (2) в ДМСО при вышеуказанном мольном соотношении реагентов позволяет сократить время проведения реакции до 3.5 ч, при этом выход целевого продукта 5 составил 92%.

Взаимодействие бутиловых эфиров -хлор-(3) или а-бромпропионовой (4) кислоты с акри-доном (1) в ДМСО в присутствии ЫаОН при мольном соотношении реагентов 3 или 4:1, равном 2.2:1, при 100 0С в течение 6 ч приводит к бутиловому эфиру -акридонпропионовой кислоты (6) с выходом 70 или 76%, соответственно.

Наряду с реакцией нуклеофильного замещения атома галогена на акридиновый остаток протекает побочная реакция замещения галогена в эфирах -галогенкарбоновых кислот на гидроксильную группу.

Осуществление этой реакции с акридо-ном, металлированным натрием, позволило увеличить выход бутилового эфира а-акридон-пропионовой кислоты (6) до 93%, при прочих равных условиях.

Взаимодействие металлированного натрием акридона с бутиловым эфиром -хлор-(3) или -бромпропионовой (4) кислоты в ДМСО при вышеуказанном мольном соотношении реагентов, при ультразвуковом воздействии в течение 3.5 ч приводит к целевому продукту 6 с выходом 92 или 96 %, соответственно.

Таким образом, реакция нуклеофильного замещения галогена в пропиловом эфире хло-руксусной (2) и бутиловых эфирах а-хлор-(3) и -бромпропионовой (4) кислот под действием, металлированного натрием акридона, в ультразвуковом поле протекает в 2 раза быстрее, чем при конвекционном нагреве, при этом выход соответствующих эфиров акридонук-сусной (5) и а-акридонпропионовой (6) кислот возрастает.

5

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР *Н и 13С полученных соединений записывали на спектрометре Бгикег АМ-300 с рабочей частотой 300 и 75.47 МГц в растворах ДМСО^6 (внутренний стандарт — ТМС). Анализ полученных соединений проводили хроматографически и масс-спектрально на хроматомасс-спектрометре ССМ8-ОР20108 8Н1МАВ2и (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33—500 Да) и аппаратно-программном комплексе Хрома-тэк-Кристалл 5000 с пламенно-ионизационным детектором. Использовали капиллярную колонку НР-1 (5% дифенилполисилоксан, 95% диметилполисилоксан, длина 25 м, внутренний диаметр 0.32 мм, толщина слоя неподвижной фазы 0.52 мкм), температура испарителя 300 оС, температура ионизационной камеры 300 оС. Анализ проводили в изотерме при температуре 270 оС; газ-носитель — гелий (1.6 мл/мин).

Общая методика синтеза эфиров 5 и 6

В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 2.35 г (30 ммоль) ДМСО и вносили 0.195 г (1 ммоль) акридона (1), затем прибавляли 0.032 г (1.4 ммоль) металлического натрия и нагревали до температуры 45—50 оС. После полного исчезновения металлического натрия раствор нагревали до температуры 100 оС и добавляли 0.300 г (2.2 ммоль) пропи-лового эфира хлоруксусной кислоты (2) или 0.362 г (2.2 ммоль) бутилового эфира -хлор-пропионовой кислоты (3), или 0.459 г (2.2 ммоль) бутилового эфира -бромпропионовой кислоты (4). Смесь перемешивали в течение 6 ч, затем добавляли дистиллированную воду, фильтровали и экстрагировали н-бутиловым спир-

Литература

1. Ершов Ф. И. Циклоферон 12.5% для инъекций: итоги и перспективы.— СПб:, 1999.— 119 с.

2. Патент № 2162843., RU / Закрытое акционерное общество «АСГЛ - Исследовательские Лаборатории» // www.findpatent.ru.html.— 2001.

3. Коньшин П. С., Вершинин С. С., Зорин В. В. // Баш.хим.ж.— 2004.— Т.11, №1.— С.57.

4. Коньшин П. С., Вершинин С. С., Котлов В. М., Мифтахова З. Р., Зорин В. В. // Баш. хим. ж.-2005.- Т.12., №1.- С.55.

том из водного раствора. Cпиртовый слой отделяли на делительной воронке и отгоняли растворитель в вакууме. Выходы продуктов 5 и 6 составили 9G% и 93% соответственно.

Аналогично осуществляли реакцию с использованием NaOH вместо металлического натрия.

Синтез эфиров 5 и 6 в ультразвуковом поле осуществляли с использованием ультразвукового гомогенизатора Bandelin Sonopuls 32GG (Германия) в течение 3.5 ч в реакторе, погруженном в ледяную баню. При установленной в течение этого времени мощности P=5G Вт энергия, переданная в среду, составила E=628.9 кДж. Выходы продуктов 5 и 6 составили 92 и 96 %, соответственно.

Пропиловый эфир а-акридонуксусной кислоты (5). Спектр ЯMP 1Н (8, м.д.): G.91 т (3H, CH3), 1.67 м (2H, CH2), 4.18 т (2H, CH2O), 4.71 с (2H, CH2COO), 7.29 м (2H, C3H, C6H), 7.4 м (2H, C1H, C8H), 7.72 м (2H, C2H, C7H), 8.44 м (2H, C4H, C5H). Спектр ЯMP 13C (8C, м.д.): 9.G5 (CH3), 2G.61 (CH2), 46.8 (CHCOO), 66.12 (CH2O), 113.6 (C1H, C8H), 12G.53 (C3H, C6H), 121.G1 (C8a, C9a), 126.13 (C4H, C5H), 132.96 (C2H, C7H), 141.G2 (C4a, C1Ga), 167.18 (COO), 176.43 (C9=O). Mасс-спектр, m/z (Iотн %): 295 (3G) M+, 2G8 (9G) [M-QH7O2]+, 18G (28), 152 (3G), 77 (38).

Бутиловый эфир -акридонпропионовой кислоты (6). Спектр ЯMP 1Н (8, м.д.): G.9G т (3H, CH3), 1.25-1.68 м (4H, CH2), 1.76 д (3H, CH3CH), 4.13 т (2H, CH2O), 4.62 к (H, CH3CH), 7.2-8.45 м (8H, Ar). Спектр ЯMP 13C (8C, м.д.): 13.48 (CH3), 18.74 (CH2), 21.3 (CH3CH), 3G.19 (CH2), 57.96 (CHCOO), 71.35 (CH2O), 117.21 (C1H, C8H), і20.63 (C3H, C6H), 121.38 (C8a, C9a), 125.78 (C4H, C5H), 133.G1 (C2H, C7H), 14G.98 (C4a, C1Ga), 169.62 (COO), 176.76 (C9=O).

Literature

1. Ershov F. I. Cikloferon 12.5% dlja in#ekcij: itogi i perspektivy.— SPb:, 1999.— 119 s.

2. Patent № 2162843., RU / Zakrytoe akcionernoe obshhestvo «ASGL-Issledovatel’skie Laboratorii» // www.findpatent.ru.html.— 2001.

3. Kon’shin P. S., Vershinin S. S., Zorin V. V. // Bash.him.zh.— 2004.- T.11, №1.- S.57.

4. Kon’shin P. S., Vershinin S. S., Kotlov V. M., Miftahova Z. R., Zorin V. V. // Bash. him. zh.-2005.- T.12., №1.- S.55.