В. С. Климаков (асп.), А. В. Зорин (к.х.н., с.н.с.),
С. С. Вершинин (к.х.н., доц.), Л. Н. Зорина (к.х.н., доц.)
Синтез эфиров акридонуксусной и а-акридонпропионовой кислот в условиях ультразвукового воздействия
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: bio2@rusoil.net
V. S. Klimakov, A. V. Zorin, S. S. Vershinin, L. N. Zorina
Synthesis of esters of acridoneacetic and a-acridonepropionic acids under ultrasonic treatment
Ufa State Petroleum Technical University
1, Kosmonavtov Str., 450062 Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: bio2@rusoil.net
Показана возможность интенсификации синтеза эфиров акридонуксусной и а-акридонпропионо-вой кислот с помощью ультразвука. Реакция нуклеофильного замещения галогена в пропило-вом эфире хлоруксусной и бутиловых эфирах -хлор- и -бром-пропионовых кислот под действием акридона, металлированного натрием, в ультразвуковом поле протекает в два раза быстрее, чем при обычном нагреве, при этом выходы соответствующих эфиров акридонуксусной и а-акридонпропионовой кислот достигают 90-96 %.
Ключевые слова: бутиловый эфир а-акридон-пропионовой кислоты; металлирование; нуклеофильное замещение; пропиловый эфир акридон-уксусной кислоты; ультразвук.
В настоящее время препараты на основе 9-оксоакридин-10-уксусной (акридонуксусной) кислоты и ее солей используются для лечения и профилактики широкого круга заболеваний в онкологии и гинекологии, в частности, при лечении гриппа, инфекций, поражающих нервную систему, вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекций, кишечной инфекции, венерических заболеваний и заболеваний суставов 1.
В связи с высокой фармакологической значимостью акридонуксусной кислоты представляется целесообразным исследование методов оптимизации и интенсификации реакций, лежащих в основе ее синтеза, а также осуществление синтеза ее гомологов с целью поиска новых фармакозначимых соединений.
Известный метод синтеза акридонуксус-ной кислоты осуществляется в две стадии, включающие в себя нуклеофильное замещение
Дата поступления 16.G1.13
It is found that ultrasonic treatment intensify synthesis of acridoneacetic and a-acridonepropionic acid esters. The nucleophilic substitution of halogen in propyl ester of chloroacetic and butyl esters of -chloro- and -bromopropionic acids under the sodium-metallated acridone treatment under ultrasonic conditions occurs two times faster than under the conventional conditions. The yield of respective esters of acridoneacetic and a-acridonepropionic acids reaches 90—96 %.
Key words: butyl esters of a-acridonepropione acids; metallation; nucleophilic substitution; propyl ester of acridoneacetic acids; ultrasound.
хлора в эфире хлоруксусной кислоты и последующий гидролиз образовавшегося продукта 2 (схема 1).
Нами оптимизированы условия синтеза пропилового эфира акридонуксусной кислоты и ее гомолога — бутилового эфира а-акридон-пропионовой кислоты, исследовано влияние природы растворителя и металлирующего агента на выход целевых продуктов (схема 2).
Установлено, что взаимодействие пропи-лового эфира хлоруксусной кислоты (2) с ак-ридоном (1) в ДМСО, в присутствии ЫаОН при мольном соотношении реагентов, равном 2.2:1, температуре 100 0С в течение 6 ч приводит к пропиловому эфиру акридонуксусной кислоты (5) с выходом 70%.
При взаимодействии эфира 2 с акридо-ном, металлированным натрием, выход продукта 5 в прочих равных условиях увеличивается до 90%.
о
С1СН2СООК
N
І
Н
Схема 1.
О
О
О
Н+
СІ
Схема 2.
Ранее было показано, что ультразвуковое воздействие интенсифицирует реакции нуклеофильного замещения как в гетерофазных, так и в гомофазных условиях 3,4.
Использование ультразвука в реакции ак-ридона, металлированного натрием, с пропи-ловым эфиром хлоруксусной кислоты (2) в ДМСО при вышеуказанном мольном соотношении реагентов позволяет сократить время проведения реакции до 3.5 ч, при этом выход целевого продукта 5 составил 92%.
Взаимодействие бутиловых эфиров -хлор-(3) или а-бромпропионовой (4) кислоты с акри-доном (1) в ДМСО в присутствии ЫаОН при мольном соотношении реагентов 3 или 4:1, равном 2.2:1, при 100 0С в течение 6 ч приводит к бутиловому эфиру -акридонпропионовой кислоты (6) с выходом 70 или 76%, соответственно.
Наряду с реакцией нуклеофильного замещения атома галогена на акридиновый остаток протекает побочная реакция замещения галогена в эфирах -галогенкарбоновых кислот на гидроксильную группу.
Осуществление этой реакции с акридо-ном, металлированным натрием, позволило увеличить выход бутилового эфира а-акридон-пропионовой кислоты (6) до 93%, при прочих равных условиях.
Взаимодействие металлированного натрием акридона с бутиловым эфиром -хлор-(3) или -бромпропионовой (4) кислоты в ДМСО при вышеуказанном мольном соотношении реагентов, при ультразвуковом воздействии в течение 3.5 ч приводит к целевому продукту 6 с выходом 92 или 96 %, соответственно.
Таким образом, реакция нуклеофильного замещения галогена в пропиловом эфире хло-руксусной (2) и бутиловых эфирах а-хлор-(3) и -бромпропионовой (4) кислот под действием, металлированного натрием акридона, в ультразвуковом поле протекает в 2 раза быстрее, чем при конвекционном нагреве, при этом выход соответствующих эфиров акридонук-сусной (5) и а-акридонпропионовой (6) кислот возрастает.
5
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР *Н и 13С полученных соединений записывали на спектрометре Бгикег АМ-300 с рабочей частотой 300 и 75.47 МГц в растворах ДМСО^6 (внутренний стандарт — ТМС). Анализ полученных соединений проводили хроматографически и масс-спектрально на хроматомасс-спектрометре ССМ8-ОР20108 8Н1МАВ2и (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33—500 Да) и аппаратно-программном комплексе Хрома-тэк-Кристалл 5000 с пламенно-ионизационным детектором. Использовали капиллярную колонку НР-1 (5% дифенилполисилоксан, 95% диметилполисилоксан, длина 25 м, внутренний диаметр 0.32 мм, толщина слоя неподвижной фазы 0.52 мкм), температура испарителя 300 оС, температура ионизационной камеры 300 оС. Анализ проводили в изотерме при температуре 270 оС; газ-носитель — гелий (1.6 мл/мин).
Общая методика синтеза эфиров 5 и 6
В трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 2.35 г (30 ммоль) ДМСО и вносили 0.195 г (1 ммоль) акридона (1), затем прибавляли 0.032 г (1.4 ммоль) металлического натрия и нагревали до температуры 45—50 оС. После полного исчезновения металлического натрия раствор нагревали до температуры 100 оС и добавляли 0.300 г (2.2 ммоль) пропи-лового эфира хлоруксусной кислоты (2) или 0.362 г (2.2 ммоль) бутилового эфира -хлор-пропионовой кислоты (3), или 0.459 г (2.2 ммоль) бутилового эфира -бромпропионовой кислоты (4). Смесь перемешивали в течение 6 ч, затем добавляли дистиллированную воду, фильтровали и экстрагировали н-бутиловым спир-
Литература
1. Ершов Ф. И. Циклоферон 12.5% для инъекций: итоги и перспективы.— СПб:, 1999.— 119 с.
2. Патент № 2162843., RU / Закрытое акционерное общество «АСГЛ - Исследовательские Лаборатории» // www.findpatent.ru.html.— 2001.
3. Коньшин П. С., Вершинин С. С., Зорин В. В. // Баш.хим.ж.— 2004.— Т.11, №1.— С.57.
4. Коньшин П. С., Вершинин С. С., Котлов В. М., Мифтахова З. Р., Зорин В. В. // Баш. хим. ж.-2005.- Т.12., №1.- С.55.
том из водного раствора. Cпиртовый слой отделяли на делительной воронке и отгоняли растворитель в вакууме. Выходы продуктов 5 и 6 составили 9G% и 93% соответственно.
Аналогично осуществляли реакцию с использованием NaOH вместо металлического натрия.
Синтез эфиров 5 и 6 в ультразвуковом поле осуществляли с использованием ультразвукового гомогенизатора Bandelin Sonopuls 32GG (Германия) в течение 3.5 ч в реакторе, погруженном в ледяную баню. При установленной в течение этого времени мощности P=5G Вт энергия, переданная в среду, составила E=628.9 кДж. Выходы продуктов 5 и 6 составили 92 и 96 %, соответственно.
Пропиловый эфир а-акридонуксусной кислоты (5). Спектр ЯMP 1Н (8, м.д.): G.91 т (3H, CH3), 1.67 м (2H, CH2), 4.18 т (2H, CH2O), 4.71 с (2H, CH2COO), 7.29 м (2H, C3H, C6H), 7.4 м (2H, C1H, C8H), 7.72 м (2H, C2H, C7H), 8.44 м (2H, C4H, C5H). Спектр ЯMP 13C (8C, м.д.): 9.G5 (CH3), 2G.61 (CH2), 46.8 (CHCOO), 66.12 (CH2O), 113.6 (C1H, C8H), 12G.53 (C3H, C6H), 121.G1 (C8a, C9a), 126.13 (C4H, C5H), 132.96 (C2H, C7H), 141.G2 (C4a, C1Ga), 167.18 (COO), 176.43 (C9=O). Mасс-спектр, m/z (Iотн %): 295 (3G) M+, 2G8 (9G) [M-QH7O2]+, 18G (28), 152 (3G), 77 (38).
Бутиловый эфир -акридонпропионовой кислоты (6). Спектр ЯMP 1Н (8, м.д.): G.9G т (3H, CH3), 1.25-1.68 м (4H, CH2), 1.76 д (3H, CH3CH), 4.13 т (2H, CH2O), 4.62 к (H, CH3CH), 7.2-8.45 м (8H, Ar). Спектр ЯMP 13C (8C, м.д.): 13.48 (CH3), 18.74 (CH2), 21.3 (CH3CH), 3G.19 (CH2), 57.96 (CHCOO), 71.35 (CH2O), 117.21 (C1H, C8H), і20.63 (C3H, C6H), 121.38 (C8a, C9a), 125.78 (C4H, C5H), 133.G1 (C2H, C7H), 14G.98 (C4a, C1Ga), 169.62 (COO), 176.76 (C9=O).
Literature
1. Ershov F. I. Cikloferon 12.5% dlja in#ekcij: itogi i perspektivy.— SPb:, 1999.— 119 s.
2. Patent № 2162843., RU / Zakrytoe akcionernoe obshhestvo «ASGL-Issledovatel’skie Laboratorii» // www.findpatent.ru.html.— 2001.
3. Kon’shin P. S., Vershinin S. S., Zorin V. V. // Bash.him.zh.— 2004.- T.11, №1.- S.57.
4. Kon’shin P. S., Vershinin S. S., Kotlov V. M., Miftahova Z. R., Zorin V. V. // Bash. him. zh.-2005.- T.12., №1.- S.55.