Синтез ариламидов и эфиров (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3)-уксусной кислоты на основе производных малеиновой кислоты Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547. 327

С.С. Рожков, К.Л. Овчинников

СИНТЕЗ АРИЛАМИДОВ И ЭФИРОВ (1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-2-ОКСОХИНОКСАЛИЛ-3)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ

(Ярославский государственный технический университет) e-mail: serg_rozhkov@mail.ru

Усовершенствована методика получения ариламидов (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3)-уксусной кислоты. Показано, что использование (Z^)-4-оксо-4-ариламино-2-бутеновых кислот, в отличие от N-арилмалеинимидов в качестве исходных соединений в этих реакциях, позволяет сократить синтез на одну стадию и повысить выход продукта. Показана возможность использования моноэфиров малеиновой кислоты для синтеза эфиров (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3)-уксусной кислоты.

Ключевые слова: малеинамид, малеинимид, о-фенилендиамин, активированная двойная связь

Производные хиноксалина известны благодаря своим фармакологическим свойствам. Они проявляют антибактериальную, антимикробную [1], противогрибковую [2] и антидепрессантную [3] активность, имеют противовоспалительное и болеутоляющее действие [4]. Хиноксалиновый фрагмент входит в состав рибофлавина (витамин В2), анксиолитиков панадиплона и и-97775, антиаллергена дазоквинаста и многих других биологически активных соединений. Структуры указанных соединений приведены ниже.

N H

Панадиплон

CO2H

n^N

N

Дазоквинаст =N

N O^N

4O

COt-Bu

Me

N

Me

Нарастающий интерес к производным хи-ноксалина, которые могут быть применены в указанных областях науки и техники, порождает необходимость усовершенствования существующих и создания новых методов синтеза, позволяющих получать функционализированные хиноксалины.

Основными способами создания хинокса-линовой системы являются взаимодействия 1,2-арилендиаминов с а-дикетонами, производными щавелевой кислоты, а-кетокислотами (реакция Хинсберга), а-галогенкарбонильными соединениями, эпоксидами, дигалогенидами и некоторыми другими поставщиками двухуглеродного фрагмента. Также хиноксалиновый фрагмент может быть образован за счет циклизации производных анилина или путем преобразования других гете-роциклов, не содержащих целевого фрагмента.

Необходимо отметить, что для создания хиноксалиновой системы также можно использовать а,Р-ненасыщенные карбонильные соединения, например, непредельные 1,4-дикетоны. В этом случае, в зависимости от условий реакции, может образовываться ряд продуктов, включающий в себя производные дигидрохиноксалина, хиноксалина и пиррола [6]. Помимо этого, известен метод получения ариламидов (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3)-уксусной кислоты 2 путем взаимодействия о-фенилендиамина и соответствующих ^арилмалеинимидов 1 (схема 1) [7].

Ме ^9777

Помимо этого, производные хиноксалина находят применение в качестве красителей, электролюминесцентных материалов и органических полупроводников [5].

'4D-1

HN

HO, EtOH

1a-e

O

2a-e

2a: R = CH3 2c: R = OCH3 2e: R = NO2 2b: R = H 2d: R = C1

Схема 1 Scheme 1

h2N

O

R

O

O

В данном случае на первой стадии реакции происходит присоединение одной аминогруппы о-фенилендиамина по активированной двойной связи ^арилмалеинимида с получением промежуточного соединения - замещенного сукцинимида. На следующей стадии происходит аммонолиз имидного цикла второй аминогруппой о-фенилен-диамина.

Ранее нами была разработана методика синтеза ^арилмалеинимидов из соответствующих моноамидов малеиновой кислоты с использованием этилхлорформиата. Полученные этим способом ^арилмалеинимиды подвергались функ-ционализации путем взаимодействия с о-фенилен-диамином по ранее указанной методике, согласно схеме 1. Была синтезирована серия ариламидов (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3)-уксусной кислоты. Реакция протекала достаточно легко при кипячении в водном растворе этанола, выход продукта составил 55 - 60 %.

Нами была предпринята попытка синтезировать эти же производные хиноксалина с использованием в качестве субстратов моноамидов ма-леиновой кислоты 3 вместо ^арилмалеинимидов (схема 2). Оказалось, что реакция легко протекает при кипячении в изо-пропиловом спирте с добавкой ДМФА для улучшения растворимости. Такой подход является более рациональным, поскольку не требуется проводить сложный синтез ^арил-малеинимидов 1. Целевые продукты были получены с большей степенью чистоты и с большим выходом - около 70 % на последней стадии.

iPrOH

cccrtxR

3a-e

O

2a-e

тетрагидро-2-оксохиноксалил-3)-ацетат 5 был получен взаимодействием оргао-фенилендиамина и моноэтилового эфира малеиновой кислоты 4. Реакция легко проходит при кипячении в изо-пропиловом спирте в течение 1 часа, однако выход продукта оказался невысок - 34 % (схема 3).

о

H3C

h2n

h2n

iPrOH

O

о

о

O CH,

2a: R = CH3 2c: R = OCH 2e: R = N°2 2b: R = H 2d: R = C1

Схема 2 Scheme 2

Осуществление синтеза ариламидов (1,2, 3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3)-уксусной кислоты на основе моноамидов малеиновой кислоты указывает на возможность получения и других производных (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинокса-лил-3)-уксусной кислоты. Имеются данные о взаимодействии NH-кислот, а именно производных фталазина и пиридазина, с диэтиловым эфиром малеиновой кислоты [8]. Это свидетельствует о том, что нуклеофильные частицы способны достаточно легко взаимодействовать с активированной двойной связью сложных эфиров малеиновой кислоты. Действительно, например, этил-(1,2,3,4-

Схема 3 Scheme 3

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Спектры ЯМР 5 % растворов анализируемых соединений в ДМСО-de записывали на приборе «Bruker MSL-300». ИК спектры записывались на приборе ИК-Фурье «Spectrum RX1» на пластинах KBr в виде суспензии в вазелиновом масле.

Синтез ариламидов (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3)-уксусной кислоты 2a-e из N-арилмалеинимидов 1. Растворяли при нагревании на водяной бане 1,27 г (0,0117 моль) о-фенилендиамина в 50 мл воды и при перемешивании добавляли горячий раствор 0,0106 моль N-арилмалеинимида 1 в 25 мл этанола. Реакционную массу кипятили 2 часа и охлаждали. Полученный осадок фильтровали, промывали этанолом. Выход: 50 - 60 %.

Синтез ариламидов (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3)-уксусной кислоты 2a-e из ^)-4-оксо-4-ариламино-2-бутеновых кислот 3. Растворяли при небольшом нагревании 5 г (0,024 моль) (2)-4-оксо-4-ариламино-2-бутеновой кислоты 3 в смеси 30 мл изо-пропилового спирта и 2 мл ДМФА. Затем добавляли 2,83 (0,024 моль) о-фенилендиамина и кипятили в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и смешивали с 200 мл холодной воды. Образовавшийся кристаллический осадок фильтровали, промывали изо-пропи-ловым спиртом. Выход: 64 - 75 %.

я-Толиламид (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксо-хиноксалил-3) уксусной кислоты (2a). ИК, см"1: 3385, 3280, 3203, 3066 (NH), 1678 (C=O), 1649 (IA C=O), 1540 (IIA C=O), 1517 (Ar), 816 (1,4-замеще-ние Ar), 737 (1,2-замещение Ar). ЯМР !H ([2Щ ДМСО) 5, J (Гц): 2,3 (3H, s); 2,6 (1H, d, J = 15,5); 2,9 (1H, d, J = 15,2); 4,2 (1H, m); 5,85 (1H, s); 6,6 (1H, m); 6,74 (3H, m); 7,06 (2H, d, J = 8,1); 7,46 (2H, d, J = 8,1); 9,85 (1H, s); 10,2 (1H, s).

Фениламид (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксо-хиноксалил-3) уксусной кислоты 2b. ИК, см-1:

5

4

R

3386, 3349, 3275, 3144 (ЧН), 1669 (С=0), 1645 (1А С=0), 1551 (11А С=0), 1604 (Аг), 749, 690 (1,2- и монозамещение Аг). ЯМР 1Н ([2Н6] ДМСО) 5, J (Гц): 2,6 (1Н, d, I = 15,5); 2,9 (1Н, а, I = 15,4); 4,24 (1Н, т); 5,93 (1Н, 8); 6,61 (1Н, т); 6,76 (3Н, т); 7,08 (1Н, г, I = 7,3); 7,30 (2Н, г, I = 7,9); 7,62 (2Н, а, I = 7,7); 10,2 (1Н, 8); 10,45 (1Н, 8).

4-Метоксиамид (1,2,3,4-тетрагидро-2-ок-сохиноксалил-3) уксусной кислоты 2с ИК, см-1: 3380, 3328, 3260, 3069 (ЧН), 1682 (С=0), 1640 (1А С=0), 1547 (11А С=0), 1614 (Аг), 1252, 1034 (С-0-С), 830 (1,4-замещение Аг), 737 (1,2-замещение Аг). ЯМР 1Н ([2Н6] ДМСО) 5, J (Гц): 2,59 (1Н, а, I = 15,2); 2,89 (1Н, а, I = 15,6); 3,75 (3Н, 8); 4,19 (1Н, т); 5,9 (1Н, 8); 6,58 (1Н, т); 6,71 (3Н, т); 6,88 (2Н, а, I = 8,9); 7,54 (2Н, а, I = 8,8); 10,2 (1Н, 8); 10,5 (1Н, 8).

4-Хлорфениламид (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3) уксусной кислоты 2d. ИК, см-1: 3386, 3350, 3272, 3069 (ЧН), 1680 (С=0), 1648 (1А С=0), 1545 (11А С=0), 1611 (Аг), 836 (1,4-замещение Аг), 735 (1,2-замещение Аг). ЯМР :Н ([2Н6] ДМСО) 5, J (Гц): 2,62 (1Н, d, I = 15,7); 2,91 (1Н, а, I = 15,1); 4,23 (1Н, т); 6,01 (1Н, 8); 6,62 (1Н, т); 6,75 (3Н, т); 7,35 (2Н, а, I = 8,2); 7,65 (2Н, а, I = 8,2); 10,17 (1Н, 8); 10,33 (1Н, 8).

4-Нитрофениламид (1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохиноксалил-3) уксусной кислоты 2e. ИК, см-1: 3389, 3355, 3278, 3070 (ЧН), 1687 (С=0), 1651 (1А С=0), 1549 (11А С=0), 1599 (Аг), 1503, 1346 (N02); 854, 735 (1,4- и 1,2-замещение Аг). ЯМР 1Н ([2Н6] ДМСО) 5, J (Гц): 2,66 (1Н, d, I = 15,6); 2,98 (1Н, а, I = 15,4); 4,3 (1Н, т); 6,07 (1Н, 8); 6,67 (1Н, т); 6,82 (3Н, т); 7,87 (2Н, а, I = 9,2); 8,20 (2Н, а, I = 8,8); 10,34 (1Н, 8); 10,82 (1Н, 8).

Этил-(1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинокса-лил-3)-ацетат 5. Растворяли 2 г (0,0185 моль) о-фенилендиамина в 5 мл изо-пропилового спирта. К полученному раствору добавляли 2,93 г

(0,0203 моль) моноэтилового эфира малеиновой кислоты 4 и кипятили в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь смешивали с 80-100 мл холодной воды. Продукт выпадал в виде смолы, которая после промывки водой кристаллизуется. Продукт очищали перекристаллизацией из этанола. Выход: 34 %. Тпл = 97-100 °C. ИК, см-1: 3365, 3200, 3059 (NH), 1712, 1673 (C=O), 1506 (Ar), 1200, 1034 (С-О-С), 742 (1,2-замещение Ar). ЯМР :H ([2Нб] ДМСО) 5, J (Гц): 1,2 (3H, t, J = 7,1); 2,6 (1Н, d, J = 15); 2,75 (1Н, d, J = 18); 4,1 (3H, m); 5,9 (1H, s); 6,6 (1H, t, J = 7,2); 6,7 (3H, m); 10,25 (1H, s).

ЛИТЕРАТУРА

1. Refaat H.M., Moneer A.A., Khalil O.M. // Arch. Pharm. Res. 2004. V. 27. P. 1093-1098.

2. Kurasawa Y., Muramatsu M., Yamazaki K. // J. Heterocyclic Chem. 1986. V. 23. P. 1391-1394.

3. Sarges R., Howard H. R., Browne R.G. // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 2240-2254.

4. Su D., Bock M. G. US Patent 2005/0020591. 2005.

5. Мамедов В.А., Сайфина Д.Ф. // Успехи химии 2010. Т 79. Вып. 5. С. 395-415;

Mamedov V.A., Saiyfina D.F. // Russian Chemical Reviews. 2010. V. 79. N 5. P. 351.

6. Десенко С.М., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Харьков: Фолио. 1998. 148 с.;

Desenko S.M., Orlov V.D. Azoheterocycles on the base of aromatic unsaturated ketones. Khar'kov: Folio. 1998. 148 p. (in Russian).

7. Романенко В.Д., Кульчицкая Н.Е., Бурмистров С.И. //

Химия гетероциклических соединений. 1973. Вып. 2. С. 264-260;

Romanenko V.D., Kulchitskaya N.E., Burmistrov S.I. //

Khimiya Heterocyc. Soedineniy. 1973. V. 2. P. 264-260 (in Russian).

8. Бобова Т.А., Колобов А.В., Черкалин М.С., Овчинников К.Л., Рожков С.С. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2012. Т. 55. Вып. 8. С. 3-5;

Bobova T.A., Kolobov A.V., Cherkalin M.S., Ovchin-nikov K.L., Rozhkov S.S. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2012. V. 55. N 8. P. 3-5 (in Russian).

Кафедра аналитической химии и контроля качества продукции