Научная статья на тему 'Синтез 9-оксо-2Е-деценовой кислоты - многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera L. '

Синтез 9-оксо-2Е-деценовой кислоты - многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera L. Текст научной статьи по специальности «Химия»

424
53
Поделиться
Область наук
Ключевые слова
аллил бромистый / 7-октадиен / 7-октен-1-илацетат / 7-оксооктаналь / 7-оксооктил-7-оксооктаноат / реакции Дёбнера и Тищенко / 9-оксо-2Е-деценовая кислота / феромон / Синтез

Аннотация научной статьи по химии, автор научной работы — Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Гареева Г. Р., Кравченко Л. В., Ишмуратова Н. М., Талипов Р. Ф.

Исходя из бромистого аллила и 1,7-октадиена, предложены два подхода к синтезу биологически активного компонента маточного вещества медоносных пчел 9-оксо-2Е-деценовой кислоты на основе хемои региоселективных трансформаций общего промежуточного строительного блока 7-октен-1-илацетата. Обнаружено, что на заключительной стадии конденсации 7-оксооктаналя с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера, наряду с 9-оксо-2Е-деценовой кислотой (выход 42%), образуется сопоставимое количество продуктов диспропорционирования по Тищенко (7-оксооктил-7-оксооктаноата) и последующей переэтерификации уксусной кислотой (7-оксоокт-1-илацетата и 7-оксооктановой кислоты).

Похожие темы научных работ по химии , автор научной работы — Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Гареева Г. Р., Кравченко Л. В., Ишмуратова Н. М., Талипов Р. Ф.,

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «Синтез 9-оксо-2Е-деценовой кислоты - многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera L. »

раздел ХИМИЯ и ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

УДК 547.315+547.323+547.391.8+547.444

СИНТЕЗ 9-ОКСО-2Я-ДЕЦЕНОВОЙ КИСЛОТЫ - МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНОГО ФЕРОМОНА МЕДОНОСНЫХ ПЧЕЛ APIS MELLIFERA L.

© Г. Ю. Ишмуратов12, М. П. Яковлева1*, Г. Р. Г ареева1,

Л. В. Кравченко1, Н. М. Ишмуратова1, Р. Ф. Талипов2

1 Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

Тел./факс: +7 (347) 235 60 66.

E-mail: insect@anrb. ru 2Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Фрунзе, 32.

Тел./факс: +7 (347) 272 61 05.

E-mail: TalipovRF@bsu. bashedu.ru

Исходя из бромистого аллила и 1, 7-октадиена, предложены два подхода к синтезу биологически активного компонента маточного вещества медоносных пчел — 9-оксо-2Е-деценовой кислоты — на основе хемо- и региоселективных трансформаций общего промежуточного строительного блока — 7-октен-1-илацетата. Обнаружено, что на заключительной стадии конденсации 7-оксооктаналя с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера, наряду с 9-оксо-2Е-деценовой кислотой (выход 42%), образуется сопоставимое количество продуктов диспропорционирования по Тищенко (7-оксооктил-7-оксооктаноата) и последующей переэтерификации уксусной кислотой (7-оксоокт-1-илацетата и 7-оксооктановой кислоты).

Ключевые слова: аллил бромистый, 1,7-октадиен, 7-октен-1-илацетат, 7-оксооктаналь, 7-оксооктил-7-оксооктаноат, реакции Дёбнера и Тищенко, 9-оксо-2Е-деценовая кислота, феромон, синтез.

В качестве важнейшего компонента «маточного вещества» медоносной пчелы Apis mellifera L. идентифицирована 9-оксо-2.Е-деценовая кислота (1), которая является многофункциональным феромоном медоносных пчел, играя исключительную роль в регулировании их поведения и жизнедеятельности [1]. К тому же, для нее выявлены значительные фармакологические свойства (антибактериальные, противовоспалительные, как ускорителя заживления лоскутных ран и термических ожогов и иммуномодулятора) [2] и антидотная активность [3].

Описан целый ряд методов получения кетокис-лоты (1), различающихся по методам введения оксо-и а,Р-ненасыщенной карбоксильной групп [4].

В данной работе нами предлагаются два подхода к синтезу целевой кислоты (1) с использованием на стадии построения сопряженной карбоксильной группы конденсации кетоальдегида (9), по Дебнеру. Последний, в свою очередь, синтезирован из доступных аллила бромистого и 1,7-октадиена (3) [5] через стадию общего для них ключевого синтона -7-октен-1-илацетата (6). С этой целью первый из них реакцией катализированного (CuI - 2,2'-бипиридил) кросс-сочетания превращен сначала в тетрагидропи-раниловый эфир 7-октен-1-ола (4), а затем в требуемый ацетат (6). Другой подход основан на селективно протекающей реакции моногидроалюминирова-ния диена (3) диизобутилалюминийгидридом при комнатной температуре в присутствии ZrCl4 как катализатора (в отличие от ранее описанного [5] термического варианта с помощью триизобутилалюми-ния при 100 °С) и окисления образующегося алюми-нийорганического соединения до 7-октен-1-ола (5), переведенного в ацетат (6). Последующие трансформации ключевого (6) по направлению к оксокис-

лоте (1) состояли в его окислении, по Уоккеру-Цудзи, в кетоацетат (7), переведенный стандартными операциями через стадию кетоспирта (8) в ди-карбонильное соединение (9), далее вовлеченное в реакцию с малоновой кислотой, по Дебнеру.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Невысокий выход (42%) 2£'-ненасыщенной кислоты (1) на заключительной стадии до нас объяснялся [6] нестабильностью ю-ацетилалканаля (9), обусловленной присутствием в молекуле кето-функции. Причем попытки блокирования этой группы путем перевода в кетальную несколько увеличивали стабильность субстрата, однако дополнительные стадии протекции и деблокирования кето-функции увеличивали стадийность и расход реагентов, не оказывая существенного влияния на выход кислоты (1).

При исследовании кислой части продуктов взаимодействия кетоальдегида (9) с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера наряду с целевой кислотой (1) (выход 42% после перекристаллизации), нами была обнаружена 7-оксооктановая кислота (10), содержание которой в смеси от опыта к опыту менялось (контроль - ГЖХ), причем образование ее окислением (9) объяснить было нельзя, поскольку реакция проводилась в инертной атмосфере (Аг).

Поэтому была проанализирована нейтральная часть продуктов ранееописанной реакции. Нами впервые установлено, что в условиях конденсации (Ру + Рур) образуется приблизительно равное по массе кислой части количество смеси 7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты (11) и 7-оксоокт-1-илацетата (12) - продуктов диспропорционирования, по Тищенко, альдегида (9) и последующей переэтерификации соответственно. Необходимая для последнего процесса уксусная кислота, очевидно, образуется при декарбок-силировании избыточной малоновой кислоты.

* автор, ответственный за переписку

,Br MgBr(CH2)5OTHP (2)

CuI - 2,2'-PyPy 69%

O2 , PdCl2 - Cu2Cl2

(CH2)4

74%

3

74%

71%

Ac2O , Py <-----------

81%

V

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

O

O

TsOH / MeOH , H2O

'OAc ------------------------------►

82%

1. Bu2AlH , ZrCl4

2. O2

I 3. H2SO4 - H2O

OH

PCC / CH2Cl2 -------------->

65%

O

O

CH2(CO2H)2 / Py + Pyp

42%

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

O

.CO2H

Т аким образом, нами предложены два подхода к синтезу 9-оксо-2.Е-деценовой кислоты, исходя из аллила бромистого и 1,7-октадиена. Показано, что невысокий (42%) выход целевой кислоты обусловлен дополнительным расходованием 7-оксооктаналя в условиях реакции Дёбнера на образование продуктов диспропорционирования, по Тищенко, и последующей переэтерификации уксусной кислотой.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК-спектры записывали на приборе UR-20 в тонком слое. Спектры ЯМР получали на спектрометрах «Tesla BS-567» (рабочая частота 100 МГц) и

«BRUKER АМ-300» (рабочая частота 300.13 МГц для 1Н и 75.47 МГц для 13С) в растворе CDCl3, внутренний стандарт - ТМС. Хроматографический анализ проводили на приборах «Chrom-5» [длина колонки 1.2 м, неподвижная фаза - силикон SE-30 (5%) на Chromaton N-AW-DMCS (0.16-0.20 мм), рабочая температура 50-300 °С] и «Chrom-41» [длина колонки 2.4 м, неподвижная фаза - PEG-6000, рабочая температура 50-200 °С]; газ-носитель - гелий. Для колоночной хроматографии использовали SiO2 (70-230) марки «Lancaster». Контроль ТСХ - на SiO2 марки Sorbfil. Данные элементного анализа всех соединений отвечали вычисленным.

4

c

6

5

7

8

9

1

468

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

раздел ХИМИЯ и ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

1-(2-Тетрагидропиранилокси)-7-октен (4). К

суспензии 2.85 г (15.0 ммоль) Си1 в 58 мл абс. ТГФ добавляли 2.34 г (15.0 ммоль) 2,2'-РуРу, перемешивали 0.5 ч (20 °С, Аг), затем охлаждали до 2 °С, добавляли 10.41 г (86.0 ммоль) аллилбромида в 17 мл абс. ТГФ и перемешивали 10 мин. Затем прибавляли реактив Гриньяра, полученный из 1.11 г (46.0 мг-ат.) Mg и 10.00 г (39.5 ммоль) 1-(2-

тетрагидропиранилокси)-5-бромпентана (2), полученного согласно [7], в 40.5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 10 °С, затем прибавляли 500 мл Е1:20. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором ЫаС1, сушили №2804 и упаривали. Остаток хроматографировали (8Ю2, гексан - Е120, 15:1) и получили 5.82 г (69%) соединения (4). ИК-спектр (V, см-1): 3080, 1650, 920 (СН=СН2), 1150, 1090, 1045 (С-О-С).

7-Октен-1-ол (5). К раствору 5.00 г (45.5 ммоль) 1,7-октадиена (3), полученного согласно методу, описанному в работе [5], в 45 мл абс. гек-сана при перемешивании (20 °С, Аг) добавляли 0.29 г (1.25 ммоль) ZгC14 и 11.5 мл (45.9 ммоль) 73%-ного раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Реакционную массу перемешивали 7 ч при 20о, затем через нее последовательно пропускали сухой воздух (0-20 °С, 1 ч) и кислород (20 °С, 1 ч; 30-40 °С, 3 ч). После этого реакционную смесь охлаждали до 0 °С, добавляли по каплям 38 мл 10%-ной Ы2804, перемешивали 1 ч при комнатной температуре, экстрагировали Е120 (3x100 мл). Экстракты последовательно промывали насыщенными растворами №ЫС03 и ЫаС1, сушили №2804, упаривали и перегоняли. Получили 4.30 г (74%) непредельного спирта (5), т. кип. 64-66 °С (7 мм), параметры ИК- и ЯМР-спектров идентичны полученным ранее [7].

7-Октен-1-илацетат (6). а. К 5.75 г (27.1 ммоль) эфира (4) добавляли 27 мл смеси (10:1) Ас0Ы и АсС1, выдерживали 48 ч при 30-40 °С, разбавляли 250 мл Е120, последовательно промывали насыщенными растворами №ЫС03 и ЫаС1, сушили MgS04 и упаривали. Получили 3.41 г (74%) ацетата (6). ИК-спектр (V, см-1): 3090, 1645, 920 (СН=СН2), 1745, 1250 (0Ас). Спектр ЯМР 1Н (СБС13): 1.301.75 (м, 8Н, Н-2, Н-5), 2.05 (с, 3Н, СН3СО), 2.15-

2.30 (м, 2Н, Н-6), 4.06 (т, 3 = 6.5 Гц, 2Н, Н-1), 5.005.40 (м, 2Н, Н-8), 5.60-5.90 (м, 1Н, Н-7).

б. Смесь 4.00 г (31.3 ммоль) спирта (5), 63.7 мл сухого Ру и 27.3 мл Ас2О выдерживали 24 ч при комнатной температуре, затем упаривали, остаток растворяли в 250 мл Е120, последовательно промывали 10%-ной ЫС1, насыщенными растворами КаЫС03 и ЫаС1, сушили MgS04 и упаривали. Остаток хроматографировали (8Ю2, гексан - Е120, 9:1) и получили

4.30 г (81%) ацетата (6), идентичного, на основании спектральных данных, полученному в опыте а.

7-Оксоокт-1-илацетат (7). Смесь 0.83 г (4.6 ммоль) PdCl2, 4.83 г (24.3 ммоль) Cu2Cl2, 25.1 мл DMF и 3.1 мл Н2О перемешивали 1 ч в атмосфере кислорода. После этого к смеси добавляли 7.50 г (44.1 ммоль) соединения (6) и перемешивали, пока не поглотится 596 мл кислорода (6 ч). Затем реакционную массу разбавляли 300 мл CHCl3, последовательно промывали 5%-ной HCl, насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SO4, упаривали и получили 5.34 г (65%) соединения (7), параметры ИКи ЯМР-спектров которого идентичны полученным ранее [8].

8-Гидроксиоктан-2-он (8). К раствору 5.30 г (28.5 ммоль) ацетата (7) в 64 мл метанола добавляли 0.2 мл Н2О и 0.64 г (3.7 ммоль) _p-TsOH, кипятили 0.5 ч и перемешивали 15 ч при комнатной температуре, после чего упаривали, растворяли в 150 мл эфира, промывали последовательно насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl, сушили Na2SO4 и упаривали. Получили 3.36 г (82%) гидроксикетона (8), параметры ИК- и ЯМР-спектров которого идентичны полученным ранее [9].

7-Оксооктаналь (9). К суспензии 7.33 г пири-динийхлорхромата в 92 мл перегнанного CH2Cl2 при перемешивании (20 °С, Ar) прибавляли раствор

3.30 г (22.7 ммоль) гидроксикетона (8) в 55 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 200 мл диэтилового эфира и отфильтровывали через слой SiO2. Фильтрат упаривали и получили 2.14 г (65%) кетоальдегида (9), параметры ИК- и ЯМР-спектров которого идентичны полученным ранее [9].

9-Оксо-2£"-деценовая кислота (1), 7-оксооктил-ацетат (7), 7-оксооктановая кислота (10) и 7-оксооктил-7-оксооктаноат (11). 2.85 г (27.3 ммоль) малоновой кислоты и 3.00 г (21.1 ммоль) 7-оксооктаналя (9) последовательно растворяли в 14 мл сухого пиридина, затем добавляли 0.7 мл пиперидина. Реакционную смесь выдерживали (Ar; 20 °С, 48 ч; 60 °С, 2 ч; 115 °С, 2 ч), охлаждали, разбавляли 100 мл Et2O, последовательно промывали 10%-ным HCl (до рН = 2), насыщенным раствором NaCl (до рН = 7) и обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3 (до рН = 8). Органический слой отделяли, сушили Na2SO4 и упаривали. Часть (0.5 г) полученного остатка (1.42 г смеси 7/11 ~ 1:9, по данным ГЖХ) хроматографировали (SiO2, гексан -Et2O, 7:3), выделяя идентичный полученному ранее 7-оксооктилацетат (7) (Rf = 0.33) и 7-оксооктил-7-оксооктаноат (11) (Rf = 0.18).

Водный слой подкисляли концентрированной HCl (до рН = 2) и экстрагировали Et2O (3x50 мл).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Объединенные органические вытяжки сушили MgS04 и упаривали. Остаток (1.96 г) дважды пере-кристаллизовывали из смеси (1:1) петролейный эфир - Е120, выделяя 1.51 г (42%) 9-оксо-2Е-деценовой кислоты (1), т.пл. 53-54 °С, параметры ИК- и ЯМР-спектров которой идентичны описанным в работе [10]. Маточный раствор упаривали, получая 0.21 г 7-оксооктановой кислоты (10), параметры ИК- и ЯМР-спектров которой идентичны описанным в работе [11].

7-Оксооктил-7-оксооктаноат (11). Спектр ЯМР 'Ы (СБС13): 1.30 (10Н, м, Н-2', Ы-5', Н-3'), 1.54 (4Н, Н-4, Н-5), 2.09 (6Н, с, Н-8, Н-8'), 2.24 (2Н, т, 3 = 7.4 Гц, Н-2), 2.39 (4Н, т, 3 = 6.6 Гц, Н-6, Н-6'), 4.00 (2Н, т, 3 = 6.6 Гц, Н-1'). Спектр ЯМР 13С (СБС13): 23.25 (т, С-5'), 23.51 (т, С-5), 24.58 (т, С-3), 25.62 (т, С-3'), 28.33 (т, С-2'), 28.47 (т, С-4), 28.82 (т, С-4'), 29.77 (к, С-8, С’-8), 33.96 (т, С-2), 43.30 (т, С-6), 43.46 (т, С-6'), 64.15 (т, С-1'), 173.31 (с, С-1), 208.86 (с, С-7'), 208.99 (с, С-7).

ЛИТЕРАТУРА

1. Лебедева К. В., Миняйло В. А., Пятнова Ю. Б. Феромоны насекомых. М.: Наука, 1984. -268с.

2. Ишмуратов Г. Ю., Исмагилова А. Ф., Шарипов А. А., Герасю-та О. Н., Харисов Р. Я., Ишмуратова Н. М., Толстиков Г. А. // Хим.-фарм. журнал. 2003. Т. 37. №6. С. 31-35.

3. Ишмуратова Н. М., Ишмуратов Г. Ю., Толстиков Г. А., Исмагилова А. Ф., Белов А. Е. // Вестник РАСХН. 2007. №2. С. 84-85.

4. Ишмуратов Г. Ю., Харисов Р. Я., Боцман О. В., Ишмуратова Н. М., Толстиков Г. А. // Химия природ. соедин. 2002. №1. С. 3-18.

5. Толстиков Г. А., Одиноков В. Н., Галеева Р. И., Бакеева Р. С., Ахунова В. Р. // Химия природ. соедин. 1982. №2. С.239-245.

6. Пятрайтис Ю. К. Способ получения транс-децен-2-он-9-овой кислоты // Авт. свид. СССР, №595288 (1975).

7. Одиноков В. Н., Ишмуратов Г. Ю., Боцман Л. П., Вахидов Р. Р., Ладенкова И. М., Каргапольцева Т. А., Толстиков Г. А. // Химия природ. соедин. 1992. №3^. С. 423-429.

8. Ишмуратов Г. Ю., Яковлева М. П., Боцман Л. П., Ишмурато-ва Н. М., Муслухов Р. Р., Хамбалова Г. В., Толстиков Г. А. // Химия природ. соедин. 2003. №1. С.28-30.

9. Одиноков В. Н., Ишмуратов Г. Ю., Ладенкова И. М., Толсти-ков Г. А. // Химия природ. соедин. 1986. №5. С. 632-634.

10. Захаркин Л. И., Камерницкий Д. А. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1981. Т. 7. №2. С.443-445.

11. Greg W. E. // Synth. Commun. 1991. V. 21. N14. P. 1527-1533.

Поступила в редакцию 15.05.2008 г.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.