CC BY
47
ХИМИЯ
УДК 547.461.8:547.94:547.152
Р.Т. Тлегенов
СИНТЕЗ 8-БЕНЗОДИОКСАНОВЫХ АЗОМЕТИНОВ 4-АМИН0-1-ФЕНИЛ-2,3-ДИМЕТИЛПИРА30Л0НА-5
Каракалпакский государственный университет им. Бердаха
В настоящее время исследования в направлении синтеза и дизайна новых противовирусных, противоопухолевых и антибактериальных препаратов азоме-тинового ряда активно продолжается [1-2]. Среди азо-метинов, синтезированных на основе ароматических и гетероциклических альдегидов, найдены противотуберкулезные средства (фтивазид, салюзид, тиоацетазон), активные против грамположительных и грам-отрица-тельных бактерий (фурациллин, фурадонин, фуразоли-дон) и другие, широко используемые в медицинской практике [3]. Показано, что вид биологической активности и величина её в значительной мере зависят от природы заместителей по альдегидной группе.
Поэтому в качестве исходных альдегидов мы использовали некоторые 8-бензодиоксановые, в качестве аминного компонента - 4-амино-1-фенил-2,3-ди-метил-пиразолон-5 (4-аминоантипирин). Как известно, 4-аминоантипирин - сильное жаропонижающее средство, производные его - известные болеутоляющие препараты - пирамидон, анальгин и другие [4].
Конденсацию 4-амино-1 -фенил-2,3-диметилпира-золона-5 осуществляли нагреванием спиртовых растворов соответствующих 8-бензодиоксановых альдегидов в течение 3-4 часов по следующей схеме:
Полученные азометины представляют собой ярко-окраженные микрокристаллические вещества, нерастворимые в воде, плохо растворимые в большинстве органических растворителей. Выходы продуктов (таблица) зависят от природы заместителя в ароматическом кольце азометина. Введение электроноакцепторных (N02, С1) групп напротив увеличивают выход продуктов. Строение конечных соединений установлено методами УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии.
Сравнительное рассмотрение УФ-спектров поглощения синтезированных веществ с УФ-спектрами исходных компонентов позволяет сделать вывод об образовании в результате конденсации новых соединений. Так, в УФ-спектрах поглощения синтезированных соединений наблюдаются высокоинтенсивные максимумы поглощения в области 345-385 нм, возникающие в соединениях, содержащих азометино-вую группу.
В ИК-спектрах азометинов 1—Ш удалось зафиксировать полосу поглощения группы 1637—1655 (НС=№), 1590—1620 см1 (Лг). В соединениях (II) наличие групп (N0^ также подтверждается характеристическими полосами поглощения в области 1540 см-1.
И2Ы
2 >
СНз
I +
О
О^ N СН
3 X
Я: X = СІ (I), Ш2(П), СООН(ІІІ)
P.T. Tлeгeнoв. Синтез 8-бeнзoдuoкcaнoвыx aзoмemuнoв.
В cnera'pax aзoмeтинoв (I-III) выявлены xapara'e-ристические для пpoизвoдныx антипирина сигналы метильньк групп в виде синглетов при aтoмe C5 (2.4 м.д.) и при атоме aзoтa N1(3.1 м.д.), сигналы фе-нильнoгo заместителя при aтoмe aзoтa N2 в виде двyx мyльтиплeтoв (2Н 7.3 м.д. и 3Н 7.5 м.д.). Romperra в спектре этoгo ^единения имеются сигналы apoмaти-чecкиx пpoтoнoв в виде дyблeтoв с интегральдай ин-тeнcивнocтью 2Н при б.8 и 7.б м.д. В ЯMP-cпeктpax coeдинeний I-II сигналы (HC=N) группы пpoявля-ются в виде синглета в диaпaзoнe 8.4-8.5 м.д., что xapaктepнo для (E)-изoмepoв aзoмeтинoвoгo фрагмента.
Kpoмe тoгo, спектр aзoмeтинa III xapaктepизyeтcя cигнaлoм пpoтoнa CH=N-гpyппы, пpoявляющимcя в виде синглета с xимичecким cдвигoм 9.4 м.д., сме-щeннoгo в cтopoнy cлaбoгo таля на 1 м.д., no сравнению с его oбычным пoлoжeниeм orono 8.5 м.д., oчeвиднo, вследствие тападания eгo в oблacть экра-ниpoвaния кapбoнильнoй группы при атоме C3 мoлe-кулы антипирина.
Пoлoжeния дpyгиx cигнaлoв зависят oт юнкрет-нoгo типа заместителя и тадтверждают cтpoeниe 8-бeнзoдиoкcaнoвыx aзoмeтинoв 4-амида-1-фенил-2,3-димeтилпиpaзoлoнa-5. Cинтeзиpoвaнныe вещества были иccлeдoвaны in vitro на пpoтивoтyбepкyлeзнyю
Экспериментальная часть
Чистоту синтезированных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках БПиЮ ИУ-254 (Мегек, Германия).элюент-бензол-этанол, 9:1.
ИК-спектры снимались на приборе БресоМ 1Я-75 в области 500-4000 см 1 в КВг . УФ-спектры сняты на спектрофотометре СФ-26, толщина кюветы 10 мм; концентрация 0.002 %. Спектры 1Ы-ЯМР регистрировали на приборе Вгикег АС-300 (Германия) (с рабочей частотой 300 МГ ц) в БМБО-^ ; в качестве внут-
активность против М. tuberculosis R^Rv по программе TAACF, Southern Research Institute [5] и скрининга на наличие противоопухолевой активности на 60 линиях раковых клеток National Cancer Institute (USA) [6]. Исследование антимикробактериальной и противоопухолевой активности азометинов (I-III) показало, что они не проявляют активности против Mycobacterium tuberculosis H37Rv при 6.25 мг/мл и анти-HIV CEM-SS при концентрации 5.00-10-5 in vitro.
8-бензодиоксановые азометины 4-амино-1-фенил-2,3-диметилпиразолона-5 также были исследованы на тест-культур микроорганизмов музейных штаммов: Bac.subtilis v.mesentericus, Bac.subtilis, v.niger, Bac.cereus v.mycoides, Bac.brevis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas marginata, Xаntomonas саmpestris, Escherichia coli по методике работы [7]. При концентрациях вещества
0.1, 0.2 и 0.3 мг/мл отмечалось ингибирование бактерий, причем оно возрастало с увеличением концентрации соединений. Среди синтезированных азометинов I—III выявлено усиление антибактериальной активности при введении в структуру нитрогруппы.
Данные биологических исследований дают основания для продолжения поиска эффективных препаратов среди азометинов 4-амино-1-фенил-2,3-диме-тилпиразолона-5.
реннего стандарта иcпoльзoвaли Me4Si. Данные эле-мeнтнoгo анализа ^единений oтвeчaли вычисленным. Иcxoдныe 8-фopмил-б-X-1,3-бeнзoдиoкcaны были талучены no методикам paбoт [ 8-9 ].
4-[(6-xлop-8-ил-1,3-бeнзилидeнoдиoкcaн)-иминo]-1 -фeнил-2,3-димeтилпиpaзoлoны-5 (I)
В кpyглoдoннyю юлбу тамещали 0.02 мoля 4-aминo-1-фeнил-2,3-димeтилпиpaзoлoнa-5 и раст^ря-ли в 25 мл этилoвoгo спирта. K талучендаму pacтвo-
Фuзuкo-xuмuчecкue xapaкmepucmuкu 4-aмuнo-1-фeнuл-2,3-дuмemuлnupaзoлoнa-5
№ -R Bыxoд, % Т °C 1 ПЛ 5 Rf Haйдeнo/вычиcлeнo, % Фopмyлa
C H N
I 90 179-180 0.44 б2.51 б2.58 4.95 4.б9 10.74 10.95 C20H18N3O3 CI
II 9б 227-229 0.5б б0.бб б0.91 4.77 4.57 14.44 14.21 C20H18N4O5
III oh 83 209-210 0.б1 б3.90 б4.12 5.08 4.83 10.4б 10.б8 C21H19N3O5
ру добавляли 0.02 моля соответствующего альдегида. Смесь нагревали на водяной бане с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения раствора образуется осадок белого цвета. Полученный осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили. Блестящие мелкие иглы ярко-желтого цвета, без запаха.
УФ-спектр (ДМФА), Хша? нм (1ё є): 345(4,13). ИК-спектр (V , см1) : 1715 (С=0), 1640 (СН=Щ 1612 (Аг), 950 (С-СІ).
Спектр >Н ЯМР ( ДМС0-аб, 8.м.д.): 2.42 с (3Н, СМе), 3.08 с (3Н, №Ме), 5.10 с (2Н, СН2), 5.43 с (2Н, СН2), 6.84 д (2Н, 2СН аром), 7.31-7.50 м (5Н аром), 7.65 д (2Н, 2СН аром), 7.92 с (1Н аром), 8.15 с (1Н аром) 8.46 с (1Н, СН=№).
4-[(6-нитро-8-ил-1,3-бензилиденодиоксан)-ими-но ]-1 -фенил-2,3-диметилпир азол оны-5 (II)
УФ-спектр (ДМФА), ^ нм (^ є): 380 (3.87). ИК-спектр (V , см-1) : 1710 (С=0), 1655 (СН=К), 1620 (Аг),1540 (N0,).
Спектр *Н ЯМР ( ДМСО-аб, 8.м.д.): 2.43 с (3Н, СМе), 3.05 с (3Н, К-Ме), 5.07 с (2Н, СН2), 5.45 с (2Н, СН2), 6.81 д (2Н, 2СН аром), 7.29-7.50 м (5Н аром), 7.61 д (2Н, 2СН аром), 7.83 с (1Н аром), 8.20 с (1Н аром) 8.43 с (1Н, СН=К1).
4-[(6-карбокси-8-ил-1,3-бензилиденодиоксан)-имино]-1-фенил-2,3-диметил-пиразолоны-5 (III)
УФ-спектр (ДМФА), ^шах, нм (^ е): 385(3.92). ИК-спектр (V , см-1): 3320 "(ОН), 1715 (С=О), 1637 (СН=К), 1590 (Аг).
Спектр *Н ЯМР ( ДМСО-аб, 8.м.д.): 2.42 с (3Н, СМе), 3.05 с (3Н, К-Ме), 5.10 с (2Н, СН2), 5.42 с (2Н, СН2), 6.89 д (2Н, 2СН аром), 7.37-7.58 м (5Н аром), 7.66 д (2Н, 2СН аром), 7.95 с (1Н аром), 8.13 с (1Н аром) 9.4 с (1Н, СН=К), 10.9 с (1Н, ОН).
Автор благодарен сотрудникам Национального института здоровья (США) и микробиологической лаборатории Нукусского филиала ТашПМИ за помощь при определении биологической активности синтезированных соединений.
Литература
1. Барам Н.И., Пайзиева Р.З., Исмайлов А.И. // Хим.-фарм. журн. 1978. № 2. С. 73-75.
2. Барам Н.И., Пайзиева З.З., Исмайлов А.И. и др. // Природные полифенолы и их производные противовирусные препараты и индукто-
ры интерферона. Ташкент, 1981.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1984. Т. 2. С.302-304, 317-327.
4. Синтез и биологическая активность N-алкилзамещенных азометинов / И.В. Владимирцев, В.М. Черкасов, С.С. Хрипко и др. // Физиологически активные вещества: Сборник. Киев, 1974. Вып. 6. С. 117-120.
5. СоШпб L., Franzblau S.G. Microplate Alamar Blue Assay versus BACTEC 460 System for High-throughput Screening of Compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Antimicrob. Agents Chemother. 1997. V. 41. P. 1004-1009.
6. Weislow O.W., Kiser R., Fine D., et al. New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of
Synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity // J. Nate. Cancer Inst. 1989. V. 81. P. 577-58б.
7. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков. М., 1962.
8. Айтмамбетов А. и др. Синтез замещенных 1,3-бензодиоксанов. II. Хлорметилирование п-хлор и п-бромфенолов // Вестник ККО АН РУз. 1999. № 3. С. 44
9. Айтмамбетов А. и др. Синтез замещенных 1,3-бензодиоксанов. I. Хлорметилирование п-нитрофенола // Вестник ККО АН РУз. 1999. № 2. С. 56-58.
Поступила в редакцию 20. 02. 2007
