CC BY
51
УДК 547.831.0.07:542
А. Г. Кашаев (к.х.н., ст. преп.)1, А. В. Зимичев (к.х.н., доц., проф.)1, М. Н. Земцова (к.х.н., доц.)2, Я. О. Моисеенко (студ.)
Синтез 5-К-1,3,4-оксадиазол-2-ил хинолинов
Самарский государственный технический университет, 1 кафедра технологии пищевых производств и парфюмерно-косметических продуктов,
2кафедра органической химии 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244; тел./факс: (846) 3322069, e-mail: fpp@samgtu.ru
A. G. Kashaev, A. V. Zimichev, M. N. Zemtsova, Y. O. Moiseenko
Synthesis of 2-methyl-4-(5-JR-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)quinolines
Samara State Technological University 244, Molodogvardeiskay Str., 443100, Samara, Russia; ph/fax: (846) 3322069, e-mail: fpp@samgtu.ru
С целью поиска новых высокоэффективных биологически активных веществ в ряду производных азотосодержащих гетероциклических соединений последовательно осуществлен синтез 2-метил-4-(5-.К-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов на базе веществ, проявивших выраженное физиологическое действие. Масс-спектроскопически установлена относительная устойчивость различных циклов синтезированных соединений под влиянием (действием) электронного удара; показано, что наиболее устойчивым является хинолиновое ядро.
Ключевые слова: гидразиды 4-хинолинкарбо-новых кислот; оксадиазол; циклизация.
Производные хинолинов занимают заметное место в синтетической органической химии. Повышенный интерес к соединениям данного класса вызван, прежде всего, их биологической активностью. В ряду гетарилхинолинов известны препараты, проявляющие противораковую 1, противогрибковую 2, антибактериальную 3 активность.
Учитывая высокий фармакологический потенциал производных хинолинов, их синтез представляет интерес не только с точки зрения развития структурной органической химии, но и для их последующего использования в качестве биологически активных веществ.
В продолжение работ по синтезу новых потенциально биологически активных соединений в ряду 1,3,4-оксадиазол-2-ил хинолинов 4,5, нами получены 5-фенил замещенные 1,3,4-ок-садиазол хинолины.
Синтез 2-метил-4-(5-фенил-1,3,4-оксадиа-зол-2-ил)хинолина (2) проводили циклизацией Ы'-бензоил-2-метилхинолин-4-карбогидра-зида (1) в среде хлороксида фосфора, выступающего в роли дегидратирующего средства и
Дата поступления 16.03.12
To find new highly effective biologically active compounds in the derivatives row of nitrogen-bearing heterocyclic compounds the synthesis of 2-methyl-4-(5-.R-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)quinolines on the base of physiology active compounds is consecutively accomplished. The relative stability of different synthesized cycle compounds under electron impact was assigned with mass-spectroscopy method. The most stable was quinoline nucleus.
Key words: cyclization; quinoline-4-carbo-hydrazides; oxadiazol.
растворителя. Исходный Ы'-бензоил-2-метил-хинолин-4-карбогидразид (1) получен ацили-рованием гидразида 2-метил-4-хинолинкарбо-новой кислоты бензоилхлоридом в водном ди-оксане в присутствии Ыа2С03 для связывания выделяющегося хлороводорода:
О
и
2
п.
170
ш^ 142
ш^ 115
И
-ИСК
ш^ 142
Схема 1.
М
+
+
РЬ + «- СО РЬСО+ ш/7 77 (55 %) ш^ 105 (100 %)
-О-
^ ^СИ3
Пт
ш^ 230 (50 %)
^ ^СИ3 ш^ 231 (25 %)
Схема 2.
илли
В спектре ЯМР 8
8.36 м. д. отвечает протону Н-5, а уширенный двухпротонный синглет с 8 10.61 м. д. — двум протонам NH-групп. Значительное дезэкрани-рование NH-протонов, по-видимому, объясняется наличием внутримолекулярных водородных связей. Исчезновение сигналов этих протонов в ЯМР 1Н и ИК спектрах продукта дегидратации свидетельствует в пользу образования замещенного 5-фенил-1,3,4-оксадиазола. Следует отметить, что протон Н-5 хинолинового фрагмента в большей степени дезэкранирован (8 9.12 м. д.), чем в исходном №-бензоил-2-метилхинолин-4-карбогидразиде (1).
Масс-спектрометрический распад 5-фе-нил-2-метил-1,3,4-оксадиазола во многом похож на фрагментацию ранее полученных 2-R-1,3,4-оксадиазолов 4'5 (схема 1).
Однако данная схема не объясняет наличие интенсивных пиков фрагментных ионов с m/z 230 (50%) и 105 (100%). Можно предположить, что данные ионы образуются из молекулярного после его перегруппировки согласно схеме 2.
При взаимодействии гидразида 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты с фенилизоциа-натом в среде абсолютного этанола выделен 2-[(2-метилхинолин-4-ил)карбонил]-^фенил-гидразинкарбоксамид (3):
13
12 O
// ^ 11 ¡И
N—N
СНз
N
50531268.{1H}_001000fid
- I
В отличие от Ы-бензоилгидразида 1 в данном случае ЫН-протоны гидразидного фрагмента проявляются в виде двух разрешенных достаточно сильно дезэкранированных синг-летных сигналов с 8 8.83 и 10.34 м. д. (рис. 1).
Для их отнесения необходимо рассмотреть прочность внутримолекулярных водородных связей О-9 - Н-10 и О-12 - Н-11, присутствующих в соединении 3.
Рис. 1. Спектр ЯМР 1Н 2-[(2-метилхинолин-4-ил)-карбонил]-М-фенилгидразинкарбоксамида (3)
Известно, что прочность водородной связи растет с увеличением кислотности донора протона и основности акцептора протона. Поскольку донорные свойства фениламиногруп-пы выше, чем хинолинового фрагмента, вклад резонансной структуры А будет выше, чем структуры В. Кроме того, кислотность протона Н-11 выше, чем протон с Н-10. Таким образом, разделение зарядов между атомами О-12 — Н-11 выше, чем между О-9 — Н-10 и, следовательно, внутримолекулярная водородная связь О-12 — Н-11 будет прочнее. Как результат, протон Н-11 в большей степени дезэкрани-рован и ему соответствует химический сдвиг 8 10.34 м. д. Следует отметить, что данное значение близко к химическому сдвигу в Ы-бензо-илгидразиде 1 (8 10.61 м. д.) (схема 3).
Дегидратация соединения 3 под действием РОС13 приводит к 2-метил-4-(5-фениламино-1,3.4-оксадиазол-2-ил)хинолину (4):
NH
И [
о
N
3
8
0.25
0.20
0.15
0.05
0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5
Chemical Shift (ppm)
Схема 3.
A
N \
O N
и
+
NN
•ex
O'
NHPh
^^СИз M 302
"N" ^CH3 m/z 142
■ HCN
m/z 115 h
- NHPh
N
Г .
ON
+
-CN
2
^CH3 m/z 210
-CO
O H
C
N^^CH,
m/z 168
O
B
Схема 4.
В ИК спектре вещества 4 полосы поглощения в области 3414 см-1 и 1620 см-1 отвечают колебаниям связей NH и C=N соответственно. В спектре ЯМР 1Н наиболее дезэкранирован-ным ароматическим протоном является Н-5 (8 9.07 м. д). Масс-спектрометрический распад 2-метил-(5-фениламино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-хинолина (4) можно представить по схеме 4.
Наличие интенсивных пиков фрагмент-ных ионов с m/z 245 и 183 можно объяснить первоначальной перегруппировкой молекулярного иона (схема 5).
С помощью программы PASS 6 осуществлен предварительный прогноз возможных видов биологической активности полученных ге-
тарилхинолинов, который показал, что соединения данного класса могут выступать в качестве ингибитора аминдегидрогеназы, таурин-дегидрогеназы, пропиламинопептидазы, а так же усиливать антинеопластический эффект.
Экспериментальная часть
ИК спектры записаны на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках бромида калия. Газо-жидкостный хроматографичес-кий и масс-спектрометрический анализы выполнены на хромато-масс-спектрометре Finni-gan Trance DSQ с энергией ионизации 70 эВ, колонка ZB-5MS 30 м х 0.32 мм, температура
r^N
+
NH
N N
HN
И
[
N
+
н+
N
•с
O
о-
-N2HCO •
-Q-
M 302
O
У
N N N H
"n^XCH,
-PhNCO
H'
CN2H
n^^CH,
m/z 183
m/z 245
Схема 5.
колонки: 80—340 0С (15 0С/мин), газ-носитель — гелии. Спектры ЯМР 1Н регистрировались на спектрометрах Brucker AM400 (400 МГц), Brucker AM300 (300 МГц) в растворах ДМСО-d6 и CDCl3, внутренний стандарт — тетраме-тилсилан (ТМС). Химические сдвиги определены в шкале 8, м. д. Элементный анализ проводили на анализаторе EuroVector EA 3000.
N-Бензоил-2-метилхинолин-4-карбогид-разид (1). К раствору 0.47 г (2.3 ммоль) гид-разида 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 0.19 г (2.3 ммоль) гидрокарбоната натрия в смеси 4 мл диоксана и 2 мл воды добавляли в течение 20 мин при перемешивании и при комнатной температуре раствор 0.27 мл (2.3 ммоль) бензоилхлорида в 3 мл диоксана. Смесь перемешивали в течение 15 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток промывали водой и перекристаллизовывали из смеси эта-нол—диоксан. Выход 0.59 г (89%), т.пл. 233— 234 0С. Найдено, %: С 70.89; H 4.87; N 13.84. C18H15N3O2. Вычислено, %: С 70.81; H 4.95; N 13.76. Спектр ЯМР (300 МГц, DMSO-d6), 8, м.д.: 2.73 с (3Н, СН3), 7.52-7.65 м (5Н, Н3-5 фенил, Н7,8 хинолин), 7.78 т (1Н, /=8.06, Н6), 7.96-8.01 м (3H, H2,6 фенил, Н3 хино-
лин), 8.36 д (1Н, /=8.80, Н5), 10.61 с (2Н, NH2). ИК спектр, v, см-1: 1650 (С=Ю, 1519 (С=С).
4-(5-Фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-ме-тилхинолин (2). Смесь 0.19 г (6.3 ммоль) кар-богидразида 1 и 2.5 мл РОС13 нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения раствор выливали в ледяную воду, нейтрализовали до рН 7 раствором NaOH. Выпавший осадок промывали водой, растворяли при нагревании в этаноле, проводили горячее фильтрование, фильтрат упаривали и остаток перекристаллизовывали из этанола. Выход 0.13 г (72%), т.пл. 158-159 0С. Найдено, %: С 79.62; H 4.98; N 9.71. C19H14N2O. Вычислено, %: С 79.70; H 4.93; N 9.78. Спектр ЯМР (300 МГц, DMSO-d6), 8, м.д.: 2.78 с (3Н, СН3), 7.55-7.79 м (4Н, Н3-5 фенил, Н7 хинолин), 7.84 д (1Н, /=9.54, Н8), 8.06 т (1Н, /=8.08, Н6), 8.12-8.28 м (3H, H2,6 фенил, Н3 хинолин), 9.09 д (1Н, /=8.80, Н5). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 287 (82) [М]+, 230 (51), 184 (9), 170 (22), 142 (60), 115 (28), 105 (100), 77 (52). ИК спектр, v, см-1: 1647 (С=Ю, 1619 (С=Ю.
2[(2-Метилхинолин-4-ил)карбонил]-М-фенилгидразинкарбоксамид (3). Смесь 1.01 г (5 ммоль) гидразида 2-метил-4-хинолинкарбо-новой кислоты и 0.56 г (5 ммоль) фенилизоци-аната в 15 мл этанола нагревали при кипячении в течение 4 ч. Раствор охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали ледяным этанолом и перекристаллизовывали из этанола. Выход 1.21 г (75%), т.пл. 208— 210 0С. Найдено, %: С 67.54; Н 5.08; N 17.39. С18И16М402. Вычислено, %: С 67.49; Н 5.03; N 17.49. Спектр ЯМР (300 МГц, ЭМБО-^), 8, м.д.: 2.73 с (3Н, СН3), 6.99 т (1Н, /=7.34, И5 фенил), 7.27-7.30 м (2Н, Н7 хинолин, Н3 фенил), 7.51-7.62 м (4Н, СО^Н-СН, И4 фенил, Н3,8 хинолин), 7.76 т (1Н, /=7.33, Н6), 8.00 д (1Н, /=8.80, Н5), 8.33 м (2Н, /=7.33, Н2,6 фенил), 8.81 с (1Н, NH-NH), 10.34 с (1Н, №Н^Н). ИК спектр, V, см-1: 1652 (С=Ю, 1506 (С=С).
4-(5-Аминофенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метил-хинолин (4). Смесь 0.32 г (1 ммоль) 2[(2-Метилхинолин-4-ил)карбонил]-^фенил-гидразинкарбоксамида и 6 мл РОС13 нагревали при кипячении в течение 5 ч. После охлаждения раствор выливали в ледяную воду, нейтрализовали до рН 7 раствором №0Н. Выпавший осадок промывали водой, растворяли при нагревании в этаноле, проводили горячее фильтрование, фильтрат упаривали и остаток перекристаллизовывали из этанола. Выход
0.23.г (76%), т.пл. 223-225 0С. Найдено, %: С 71.42; H 4.61; N 18.59. C18H14N4O. Вычислено, %: С 71.51; H 4.67; N 18.53. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6), 8, м.д.: 2.75 с (3Н, СН3), 7.06 т (1Н, /=7.34, H5 фенил), 7.37-7.31 м (2Н, Н7 хинолин, Н3 фенил), 7.52 т (1H, /=8.08, H6 хинолин), 7.63-7.76 м (3Н, NH, H4 фенил, Н3 хинолин), 7.83 м (1Н, /=7.34, Н2,6), 8.05 д (1Н, /=8.80, Н8), 9.05 д (1Н, /=8.80, Н5). ИК спектр, v, см-1: 1620 (C=N), 3414 (NH). Масс-спектр, m/z (1отн., %): 302 (100) [М]+, 245 (39), 210 (19), 183 (28), 168 (71), 142 (27), 77 (20). ИК спектр, v, см-1: 1650 (C=N), 1623 (C=N).
Литература
1. Li H., McMillen W.T., Heap C.R., McCann D.J., Yan L., Campbell R.M., Mundla S.R., King C.R., Dierks E.A., Anderson B.D., Britt K.S., Huss K.L, Voss M.D., Wang Y., Clawson D.K., Yingling J.M and Sawyer J.S. // J. Med. Chem.- 2008.- 51.- 2302.
2. Melmdez Gymez C. M., Kouznetsov V. V, Sortino M. A., Бlvarez S. L., Zacchino S. A. // Bioorg. Med. Chem.- 2008.- 16.- 7908.
3. Karthikeyan M. S., Prasad D. J., Mahalinga M., Holla B. S., Kumari N. S. // European J. Med. Chem.- 2008.- 43.- 25.
4. Кашаев А. Г., Зимичев А. В. // ЖОрХ.- 2009. Т.45, №11.- С.1738.
5. Кашаев А.Г. Зимичев А.В. // Известия ВУЗов. Сер. хим. и хим. технол.- 2009.- 52, 11.- 113.
6. http://195.178.207.233/PASS/index.html
