CC BY
35
УДК 547.461.8:547.94:547.152
Р.Т. Тлегенов
Синтез 4-(иминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримидинов
При взаимодействии 4-аминобензолсульфами-до-2,6-диметоксипиримидина с соответствующими 8-бензодиоксановыми альдегидами синтезированы ранее не известные азометины. Строение синтезированных соединений установлено методами ИК и ПМР спектроскопии. Показано, что азометин 2 обладает слабой противотуберкулезной активностью против штамма H37Rv в концентрациях 6.25 мкг/мл in vitro.
Пиримидиновый цикл встречается во многих лекарственных средствах с широким спектром физиологического действия [1-2]. Соединения этих классов проявляют противомикробную и противовирусную активность, в частности являются анти-ВИЧ препаратами [3]. Широкий спектр фармакологических свойств, а также применение в медицинской практике препаратов, содержащих в своей структуре ядро пиримидина, свидетельствуют о целесообразности дальнейшего целенаправленного поиска новых биологически активных соединений. Доказано, что несомненным преимуществом производных пиримидина является низкая токсичность [4-5].
Синтез 4-(иминобензолсульфамидо)-2,6-диме-токсипиримидинов осуществляли взаимодействием исходного амина с соответствующими 8-бензодиок-сановыми альдегидами по схеме:
CI (1); NO2 (2); COOH (3)
Синтезированные азометины представляют собой интенсивно окрашенные, преимущественно в желтый цвет, мелкокристаллические вещества, мало растворимые в ацетоне и не растворимые в метаноле, этаноле и гексане. Азометины не нуждаются в дополнительной очистке, не содержат примесей исходных соединений. Физико-химические характеристики азометинов 4-аминобензолсульфамидо-2,6-диметоксипирими-дина приведены в таблице 1.
Строение синтезированных соединений установлено методами УФ, ИК и ПМР спектроскопии. Сравнение выходов целевого продукта в реакциях без добавления пиридина и с добавлением пиридина свидетельствует о целесообразности использования каталитических количеств растворителя, так как в этом случае выход увеличивается на 20-23%. Данный факт объясняется усилением нуклеофильных свойств аминогруппы исходного сульфаниламида, что хорошо согласуется с известными данными о свойствах пиридина как полярного растворителя.
УФ -спектры поглощения синтезированных соединений характеризуются полосами поглощения в области 280-310 нм средней интенсивности, характерными для азометиновой группы. В ИК спектрах азометинов присутствуют полосы поглощения (МИ) в области 3185-3220, (С = М - 1633-1640, (Аг) - 1570-1601, (802) - 1260-1312 см-1, а также для соединения 2 наличие групп (М02) подтверждается характеристичными полосами поглощения в области 1541-1525 см-1.
ПМР спектры азометинов 1-2 характеризуются сигналом протона СН = М-группы, проявляющимся в виде синглета с химическим сдвигом 8,5 м.д. А для азометина 3 наблюдается смещение в сторону слабого поля на 0,2 м.д., по сравнению с его обычным положением (около 8,5 м.д.), очевидно, вследствие
Таблица 1
Физико-химические характеристики 4-(иминобензолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримидинов
№ -X Выход, % Т.пл., 0С Rf Найдено, % / вычислено, % Формула
C H N
1 CI 76 217-219 0,28 51,61 51,37 3,76 3,87 11,56 11,41 C21H19N4O6SCI
2 no2 85 236-237 0,34 50,58 50,29 3,64 3,79 14,14 13,97 C21H19N5O8S
3 COOH 64 261-263 0,46 52,51 52,80 4,15 4,00 11,46 11,20 C22H20N4O8S
Синтез 4-(иминобегоолсульфамидо)-2,6-диметоксипиримидинов
попадания его в область экранирования карбонильной группы бензодиоксанового фрагмента. Сигналы 2-и 6-метоксигрупп пиримидинового цикла проявляются в виде синглета в диапазоне 3,91-3,96 м.д. Слабопольный сдвиг, который испытывает метоксигруппа при С2-атоме, обусловлен понижением электронной плотности на нем за счет акцепторного влияния соседних N-атомов. Мультиплет ароматических протонов находится в области 6,5-7,4 м.д. Кроме этого, в спектрах 1-3 наблюдаются уширенные синглеты NH протонов в интервале 10,8-11,7 м.д.
Синтезированные вещества исследованы in vitro на противотуберкулезную активность против М. tuberculosis R37Rv в Южном научно-исследовательском институте (США) по методике работы [6].
Установлено, что азометины 1, 3 не проявляют противотуберкулезной активности при концентрации 6.25 мкг/мл. Азометин 2 обладал слабой активностью до 15%. Данные биологических исследований дают основания для продолжения поиска эффективных препаратов среди других производных 4-аминобен-золсульфамидо-2,6-диметоксипиримидина.
Таблица 2
Противотуберкулезная активность синтезированных веществ (1-3) против М. tuberculosis H37Rv (in vitro)
Соединение Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл Ингибирование, %
1 6,25 0
2 6,25 15
3 6,25 0
Экспериментальная часть. Чистоту синтезированных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках 8і1иґо1 иУ-254 (Мегск, Германия), элюент-бензол-этанол, 9 : 1. ИК спектры снимали на приборе 8ресоМ Ш-75 в области 500-4000 см-1 в КВг. УФ спектры сняты на спектрофотометре СФ-26, толщина кюветы 10 мм; концентрация 0,002%. Спектры ПМР регистрировали на приборе Вгикег АС-300 (Германия) с рабочей частотой 300 МГц в БМ80-^; в качестве внутреннего стандарта использовали Ме48і. Данные элементного анализа соединений отвечали вычисленным. Исходные 8-формил-6-Х-1,3-бензодиоксаны получены по методикам работ [7-8].
Характеристики синтезированных веществ 1-3 приведены в таблице 1.
4-[(6-хлор-8-ил-1,3-бензилиденодиоксан)-иминобензолсульфамидо]-2,6-диметоксипи-римидин (1)
Смесь спиртового раствора 0,02 моля 4-амино-бензолсульфамидо-2,6-диметоксипиримидина и 0,02 моля соответствующего альдегида и каталитических количеств пиридина нагревали на водяной бане с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения раствора осадок отфильтровывали, промывали этанолом, сушили. Мелкокристаллический порошок с желтоватом оттенком, без запаха.
УФ спектр (ДМФА), Хшах, нм (^ є): 280(3,01). ИК спектр (V, см-1): 3220 (№Т), 1633 (СН = К), 1590 (Аг), 1276 (802), 955 (С-СІ).
Спектр ПМР (ДМСО, 5м.д.): 1,0 с (2Н, СН2), 3,9 с (20Ме), 4,6-4,8 м (2Н, СН2), 5,05,3 м (2Н, СН2), 5,7 с (1Н, МеС = СН), 6,6-6,9 м (3Н аром.), 7,1-7,4 м (2Н аром.), 7,7 д (2Н аром.), 8,0 с (1Н аром.), 8,5 с (1Н, СН = К), 11,5 уш.с. (1Н, КН).
4-[(6-нитро-8-ил-1,3-бензилиденодиоксан)-ими-нобензолсульфамидо]- 2,6-диметокси-пиримидин (2)
УФ спектр (ДМФА), Хшах, нм (^ є): 310(3,54). ИК спектр (V, см-1): 3185 (КН), 1640 (СН = К), 1605 (Аг), 1541-1525 (Ш2), 1260 (802).
Спектр ПМР (ДМСО, 5 м. д.): 1,1 с (2Н, СН2),
3.9 с (20Ме), 4,6-4,9 м (2Н, СН2), 5,1-5,3 м (2Н, СН2),
5.7 с (1Н, МеС = СН), 6,5-6,8 м (3Н аром.), 7,0-7,4 м (2Н аром.), 7,7 д (2Н аром.), 8,1 с (1Н аром.), 8,5 с (1Н, СН = К), 10,8 уш.с. (1Н, КІН). 4-[(6-карбокси-8-ил-1,3-бензилиденодиоксан)-ими-нобензолсульфамидо]-2,6-диметоксипиримидин (3)
УФ спектр (ДМФА), Хшах, нм (^ є): 292(3,37). ИК спектр (V, см-1): 3315“ (ОН), 3210 (КН), 1710 (С = О), 1635 (СН = К), 1570 (Аг), 1312 (802). Спектр ПМР (ДМСО, 5 м. д.): 1,0 с (2Н, СН2),
3.9 с (20Ме), 4,5-4,8 м (2Н, СН2), 5,0-5,3 м (2Н, СН2),
5.8 с (1Н, МеС = СН), 6,5-6,9 м (3Н аром.), 7,0-7,3 м (2Н. аром.), 7,6 д (2Н аром.), 8,1 с (1Н аром.), 8,7 с (1Н, СН = К). 10,6 с (1Н, ОН), 11,7 уш.с. (1Н, КІН).
Автор благодарен сотрудникам Южного научноисследовательского института (США) за помощь при определении противотуберкулезной активности синтезированных соединений.
Библиографический список
1. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - Харьков, 1998. - Ч. 1, 2.
2. Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, М.Н. Колядина, И.В. Шендрик. - М., 2001.
3. Дайсон, Г Химия синтетических лекарственных препаратов / Г. Дайсон, П. Мей. - М., 1964.
4. Падейская, Е.Н. Новые сульфаниламидные препараты длительного действия / Е.Н. Падейская, Л.М. Полухина.
- М., 1974.
5. Badawey, A.M., Kappe T. Arch. Pharm. Med. Chem.
- 1997. - Vol. 330. - №3.
6. Collins, L. Microplate Alamar Blue Assay versus BACTEC 460 System for High-throughput Screening of Compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium / L. Collins // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. V. 41.
7. Айтмамбетов, А. Синтез замещенных 1,3-бензоди-оксанов. II. Хлорметилирование п-хлор и п-бромфенолов / А. Айтмамбетов, Р. Даулетмуратова, А.А. Кубжетерова,
З. Менлимуратова // Вестник ККО АН РУз. - 1999. - №3.
8. Айтмамбетов, А. Синтез замещенных 1,3-бензоди-оксанов. I. Хлорметилирование п-нитрофенола / А. Айт-мамбетов, А. А. Кубжетерова, З. Менлимуратова // Вестник ККО АН РУз. - 1999. - №2.
