CC BY
15
УДК 547.78:547.783+547.789.9
СИНТЕЗ З-ПИРИДИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ТИОГИДАНТОИНА
А.Г. Мажуга, С.З. Вацадзе, H.A. Фролова, Н.В. Зык
(кафедра органической химии; e-mail: majouga@org.chem.msu.ru)
Реакцией пиридилдитиокарбамата триэтиламмония с аминокислотами были получены неизвестные ранее производные 2-тиогидантоинов, содержащие пиридильные заместители.
2-Тиогидантоины (4-оксоимидазолидин-2-тионы) привлекают внимание исследователей в качестве удобных синтетических интермедиатов, содержащих как электрофильные, так и нуклеофильные углеродные атомы, а также в связи с широким спектром проявляемой ими биологической активности. Гидан-тоиновый и тиогидантоиновый фрагменты в молекуле обусловливают наличие антиаритмической [1] и антигипертензивной [2,3] активности. Тиогидантоины также нашли применение в качестве фунгицидов и гербицидов [4]. Для 5-замещенных тиогидантоинов обнаружены также другие типы фармакологической активности, в том числе противосудорожная [5,6], и противотромботическая [7]. 5-(3'-Индолил)-замещен-ные 2-тиогидантоины проявляют умеренную противоопухолевую и противо-ВИЧ-активность [8].
Анализ литературных данных показал, что для синтеза производных 2-тиогидантоинов используются три основных метода (схема 1).
Самый известный и распространенный метод заключается в проведении реакции арил- или алкилизоти-оцианата и аминокислоты (метод 1) [9-12]. Второй способ состоит во взаимодействии изотиоцианата, образующегося из аминокислоты, с первичным амином (метод 2) [13, 14]. В третьем варианте в реакцию вводят дитиокарбамат и эфир аминокислоты [15].
В литературе отсутствуют данные о синтетических подходах к 2-тиогидантоинам с пиридилсодержащи-ми заместителями в третьем положении. Мы изучили возможность получения разными способами таких соединений, дополнительные донорные атомы которых также способны участвовать в координации ионов переходных металлов.
Классический метод получения 2-тиогидантоинов, основанный на реакции изотиоцианатов с аминокислотами (метод 1), в данном случае оказался неудобным. Это связано с тем, что пиридилизотиоцианаты недоступны или получаются с трудом.
Нами изучена возможность получения 3-пиридилза-мещенных 2-тиогидантоинов реакциями пиридилдитиокарбамата 1 с аминокислотами [15], катализируемыми этил атом или метилатом натрия (схема 2). Выделены ранее не описанные производные тиомочевины и различных ос-аминокислот: тицина (2), Ь-аланина (3), Ь-фенилаланина (4) и Ь-триптофана (5). Выходы полученных соединений представлены в таблице.
Сделана попытка осуществить заключительную стадию получения 3-пиридилсодержащих 2-тиогидан-тоинов - циклизацию замещенных тиомочевин 2-5 несколькими методами: кипячением в среде тионил-хлорида, кипячением с тионилхлоридом в пиридине, в бензоле и метаноле, а также в соляной кислоте и в
Схема 1
R -N=C=S + H2N^|f 1 О
R] = Н, Me, Et, etc.
xv/ORi
R-NH2+S=C=NTY
о
Rj = Me, Et, etc.
X
R-NH^S-Rj+HjN ^f 0
Rj =H,Me R, = Me, Et, etc.
а
I 1 S°Cl2
V^N N СООН
Н Н С6Н5/МеОН
-NH R
R = Н, CH2Ph
6, 74%
7, 66%
бромоводородной кислоте. Наилучшие результаты дает метод, в котором используется кипячение соединений с тионилхлоридом в смеси бензола и метанола (схема 3).
Строение продуктов 6, 7 подтверждено данными ЯМР-спектроскопии. В спектрах ПМР соединений 6, 7 сигналы протонов иминогруппы, пиридинового кольца и протонов СН2 (6) и СН (7)-групп наблюдаются при 10.4 м.д., 7.0-8.5 м.д. и 4.5 м.д. соответственно. Состав полученных соединений подтвержден данными масс-спектрометрии.
Экспериментальная часть
Контроль за ходом реакций и индивидуальности продуктов осуществлялся методом тонкослойной хроматографии на закрепленном слое силикагеля (,Silufol). Спектры ЯМР были зарегистрированы на приборе "Varian-XR-400" с рабочей частотой 400
МГц. В качестве растворителя использовали дейтерох-лороформ, метанол-<14 и даметилсульфоксид-с!6. Химические сдвиги приведены в миллионных долях по шкале 5 относительно гексаметилдисилоксана как внутреннего стандарта. Спектры ЯМР 13С были зарегистрированы на приборе "Varian-XR-400 " с рабочей частотой 100 МГц. ИК-спектры регистрировали на приборе "UR-20" в вазелиновом масле и на ИК-спек-трометре с преобразованием Фурье IR200 (TermoNicolet, USA) с разрешением 4 см"1. Масс-спектры с ионизацией электронным ударом регистрировали на приборе "Finnigan МАТ 95 XL'\ энергия ионизации 70 эВ, температура источника 200° С, програм-
ма изменения температуры штока 30-290/15 гр/мин. Температуру плавления определяли в блоке с открытым капилляром. Приведены неисправленные величины температуры плавления. Элементный анализ синтезированных соединений был выполнен на СНМ-анализаторе фирмы "Саг1о-ЕгЬа".
Методика получения 3-пиридилдитиокарбамата триэтиламмония 1 [15].
Смесь 6,25 г (66 ммоль) 2-аминопиридина, 5 мл (79 ммоль) сероуглерода и 15 мл (101 ммоль) триэтиламина растворяют в 5 мл абсолютного этилового спирта. Смесь интенсивно перемешивают в течение 2 сут. К выпавшему желтому осадку добавляют эквивалентный объем диэтилового эфира и отфильтровывают. Осадок промывают эфиром. Выход: 13,38 г (79%). Гпл= 90°С. (Лит. Гпл= 88-89°С [15]). Спектр ЯМР ]Н (400 МГц, СБС13, 8, м.д.): 9.83 (ушс, 1Н, Ш), 8.99 (д, I = 8.4, 1Н, На,-Ру), 8.23 (д, I = 5.0Гц, 1Н, Нр-Ру), 7.63 (т, ] = 8.4 Гц, 1Н, Нр,-Ру), 6.93 (т, 5 = 5.0 Гц, 1Н, -Ру), 2.99 (к, 11 = 14.3Гц, ]2 = 9.4 Гц, 6Н, -СНз-), 1,25 (т, 5 = 7,2 Гц, 9Н, -СН3).
Общая методика получения соединений 2-5
К 7 ммоль аминокислоты в 15 мл абсолютного метилового спирта маленькими кусочками при интенсивном перемешивании добавляют 0,253 г (11 ммоль) металлического натрия. После полного растворения аминокислоты к раствору добавили 7 ммоль 2-пиридилди-тиакарбамата триэтиламммония. Смесь кипятили до окончания реакции (контроль по ТСХ по исчезнове-
Выходы соединений 12-15, образующихся в реакции дитиокарбамата 7
и аминокислот
Соединение Исходная а-аминокислота Я Выход, %
2 глицин -Н 93
3 Ь-аланин -СН3 60
4 Ь-фенилаланин -СН2-РЬ 63
5 Ь-триптофан н 73
нию 2-пиридил-дитиакарбамата триэтиламмония). Смесь охладили до комнатной температуры. К раствору добавляют эквивалентный объем воды и нейтрализуют 1 н. НС1 до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром.
2-{[(2-пиридиламино)карботиоил]амино}уксусная кислота (2)
Из 0,5 г глицина, 0,26 г металлического натрия и
I,9 г 2-пиридилдитиокарбамата триэтиламмония получают 1,37 г (93%) 2-{[(2-пиридиламино)карботиои-л]амино}уксусной кислоты с Тпл = 190° С.
Спектр ЯМР *Н (400 МГц, ДМСО-ёб, 5„ м.д.):
II.94 (т, 1 = 5.4Гц, 1Н, Нь-Ы), 10.71 (с, 1Н, Л-Н), 8.27 (дд, I, = 5.4Гц (На,-Нр,), 12 = 1.6Гц (На,-Ну), 1Н, На-Ру), 7.82 (тд, J1 = 7.9Гц (Нг-Нр), 12 = 1.6Гц (Ну-На,), 1Н, Ну-Ру), 7.18 (д, 1 = 7.9Гц, 1Н, НгРу), 7.11 (т, ] = 5.4 Гц, 1Н, Нр,-Ру), 4.41 (д, I = 5.4Гц, 2Н, -СН2-). ИК-спектр (см"1): 3300 (-ОН), 3240(ИН), 1730(С=0), 1620(С=С).
2-{[(2-пиридиламино)карботиоил]амино}пропано-вая кислота (3)
Из 0,62 г Ь-аланина, 0,26 г металлического натрия и 1,9 г 2-пиридилдитиокарбамата триэтиламмония получают 0,8 г (60%) 2-{[(2-пиридиламино)кар-ботиоил]амино}пропановой кислоты с Тпл = 185°С.
Спектр ЯМР ]Н (400 МГц, ДМСО-ёб, 5, м.д.): 12.02 (д, I = 7,1 Гц, 1Н, Нь->1), 10.66 (с, 1Н, Н-Ы), 8.21 (дд, = 5.7 Гц (На,-Нр,), 12 = 1.7Гц (На,-Ну), 1Н, На,-Ру), 7.82 (тд, = 7.9 Гц (НгНр), 52 =
1.7 Гц (Ну-На,), 1Н, Ну-Ру), 7.16 (д, ] = 7.9Гц, 1Н, Нр-Ру), 6.95 (т, ] = 5.7 Гц, 1Н, Нр,-Ру), 4.86 (квинтет, = 14,3 Гц, 12 = 7,1 Гц, 1Н, -СН-), 1,46 (д, ] = 7,1 Гц, ЗН, -СН3). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-с16, д, м.д.): 179.2, 173.7, 153.7, 142.8, 139.1, 118.1, 112.6, 53.2, 17.9. ИК-спектр (см_1):3350(-ОН), 3240(>Щ), 1751(С=0), 1650(С=С).
2-{[(2-пиридиламино)карботиоил]амино}-3-фенил-пропановая кислота (4)
Из 1,2 г Ь-фенилаланина, 0,26 г металлического натрия и 1,92 г 2-пиридилдитиакарбамата триэтиламмония получают 0,9 г (63%) 2-{[(2-пиридиламино)-карботиоил]амино}-3-фенил-пропановой кислоты с Т = 205°С.
пл
Спектр ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-ёб, 5, м.д.): П.96 (д, 3 = 7,4Гц, 1Н, Нь-Ы), 10.52 (с, 1Н, Н-Ы), 7.96 (дд, I, = 5.1 Гц (На,-Нр,), 12 = 1.5 Гц (На,-Н^), 1Н, На.-Ру), 7.59 (тд, I, = 8.2 Гц (Н^-Нр), ^ = 1.5 Гц (Н^-НД 1Н, Ну-Ру), 7.20 (м, 5Н, Н-РЬ), 7.09 (д, 1 = 8.2 Гц, 1Н, Нр-Ру), 6.89 (т, ] = 5.7 Гц, 1Н, Нр,-Ру), 5.21 (к, = 14,8 Гц, }2 = 6.0 Гц, 1Н, -СН<), 3.19 (д, I = 6.0 Гц, 2Н, -СН^-). Спектр ЯМР ,3С (100 МГц, ДМСО-ёб, 5, м.д.): 179.5, 171.9, 153.4, 144.8, 138.0, 136.2, 129.1, 127.8, 126.4, 117.3, 112.4, 58.9, 36.8. ИК-спектр (см-1): 3340(-ОН), 3230(ЫН), 1750(С=0), 1650(С=С).
3-(1Н-индол-3-ил)-2-{[(2-пиридиламино)карботиоил-]амино}пропановая кислота (5)
Из 1,42 г Ь-триптофана, 0,26 г металлического натрия и 1,92 г 2-пиридилдитиакарбамата триэти-
ламмония получают 0,73 г (73%) З-(Ш-индол-З-ил)-2- {[(2-пиридиламино)карботиоил]амино} пропановой кислоты с 7^= 212°С.
Спектр ЯМР *Н (400 МГц, ДМСО-dó, 5, м.д.): 11.89 (д, J = 7.3 Гц, 1Н, Hb-N), 10.87 (с, 1Н, Ha-N), 7.91 (дд, Jj = 5.1 Гц (Ha,-Hß,), J2 = 2.0 Гц (Н^-Н,), 1Н, На,-Ру), 7.72 (тд, J, = 9.1 Гц (Ь^-Нр), J2 = 1.9 Гц (1^-На0, 1Н, Ну-Ру), 7.55 (д, J = 7.7Гц, 1Н, H-Ind), 7.32 (д, J = 8.0Гц, 1Н, H-Ind), 7.21 (д, J = 2.5Гц, 1Н, Н-Ind), 7.12 (д, J = 9.0Гц, 1Н, Hß-Py), 7,04 (т, J = 7.0 Гц, 1Н, H-Ind), 6,97 (т, J = 5.1 Гц, 1Н, Hß,-Py), 6.92 (т, J = 7.0 Гц, 2Н, H-Ind), 5.19 (к, Jx = 13.4 Гц, J2 = 7.5 Гц, 1Н, НС(2)), 3,42 (т, J = 13.4 Гц, 2Н, -СЩ-).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-dó, 5, м.д.): 189.4, 184.0, 179.6, 172.5, 154.3, 153.5, 145.2, 138.7, 136.0, 127.3, 124.3, 120.8, 118.4, 111.2, 108.8, 58.4, 26.9. ИК-спектр (см-1): 3400 (-ОН), 2970 (С-Н), 1720 (С=0), 1610 (С=С).
Получение 3-(2-пиридил)-2-тиоксотетрагидро-4Н-имидазол-4-она 6
0,68 г (5,69 ммоль) тионилхлорида растворяют в 5 мл абсолютного бензола и по каплям добавляют к раствору 0,3 г (1,42 ммоль) 2-{[(2-пиридиламино)кар-ботиоил]амино}уксусной кислоты в 20 мл метилового спирта. После полного добавления тионилхлорида смесь кипятят 8 часов, после чего охлаждают до
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Havera HJ., Stycker W.G. H US Patent 3,994,904; 1976; Chem.
Abstr. 1997. 86. 10658m.
2. Blaha L, Weichet J. Il Czech.Patent 151,744; 1974; Chem. Abstr.
1974.81.63633b.
3. Warner-Lambert C. H US Patent 4,452,798A; 1984. Chem. Abstr.
1985. 101.38476b.
4. Cremlyn A.G., Elias R.S., Geoghagan M.J.A., Braunholtz J.T. Il
Brit. 1964. 166,967; Chem. Abstr. 1965. 62. 7768g.
5. Merritt H.H., Putnam T.J., Bywater W.B. H J. Pharmacol. 1945. 84.
P. 67.
6. Cortes S., LiaoZ. K., WatsonD., KohnH. Il J. Med. Chem. 1985. 28.
P. 601.
комнатной температуры. Выпавшие белые игольчатые кристаллы отфильтровывают и сушат на воздухе. Выход: 0,2 г (74%). Тш = 172°С.
Спектр ЯМР *Н (400 МГц, МеОН-ё4, 8, м.д.): 10.44 (ушс, 1Н, ИН), 8.32 (м, 1Н, Н-Ру), 8,10 (м, 1Н, Н-Ру), 7,31 (м, 2Н, Н-Ру), 3,77 (с, 2Н, -СН2-).
Получение 3-(2-пиридил)-5-бензил-2-тиоксотетра-гндро-4Н-имидазол-4-она 7
0,8 г (6.72 ммоль) тионилхлорида растворяют в 5 мл абсолютного бензола и по каплям добавляют к раствору 0,52 г (1,68 ммоль) 2-{[(2-пиридиламино)-карботиоил]амино}-3-фенил-пропановой кислоты в 20 мл метилового спирта. После полного добавления тионилхлорида смесь кипятят 8 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры. Выпавшие белые игольчатые кристаллы отфильтровывают и сушат на воздухе. Выход: 0,48 г (66%).
Спектр ЯМР *Н (400 МГц, ДМСО-ёб, д, м.д.): 10.31 (д, 1 = 7.4 Гц, 1Н, ЫН), 9.01 (д, ]] = 5.1Гц 1Н, На-Ру), 8.01 (тд, 11 = 8.1Гц (Ну-Нр), 12 = 1.6 Гц (Ну-Н^), 1Н, Н-Ру), 7.72 (д, I = 8.2 Гц, 1Н, Нр-Ру), 7.20 (м, 5Н, Н-РЬ), 6.89 (т, ] = 5.8 Гц, 1Н, Нр,-Ру), 4.88 (с, = 7.8Гц, ]2 = 3.2Гц, 1Н, -СН<), 3.19 (д, ] = 6.0 Гц, 2Н, -СН2-). Масс-спектр (т/г (I, %)): 283(35%) (М+).
7. Grim J.A., Petring H.G. H Cancer Res. 1967. 27. P. 1278.
8. Area M., Demartin F.,.Devillanova F. A, Gar au A., Ifaia F., Lip-
polis V., Verani G. Il Inorg. Chem. 1998. 37. P. 4164.
9. Lioubashevsky O., Chegel V.l., Patolsky F., Katz E., Willner L H J.
Am. Chem. Soc. 2004. 126. P. 7133.
10. Schmeyers J, Kaupp G. U Tetrahedron. 2002. 58. P. 7241.
11. Mukerjee A., Ashare R. H Chem. Rev. 1991. 91. P. 1.
12. Berh L., Clarke H. U J. Am. Chem. Soc. 1932. 54. P. 1630.
13. Johnson T., Ticknor A. //J. Am. Chem. Soc. 1918. 40. P. 636.
14. Floch L, Oremus К Kovac M. H Molecules. 1999. 4. P. 279.
15. Castro A., Martinez A. И J. Heterocyclic Chem. 1999. 36. P. 991.
Поступила в редакцию 20.06.05
SYNTHESIS OF THE 3-PYRIDIL-SUBSTITUTED 2-THIOHYDANTOIN DERIVATIVES
A.G. Majouga, S.Z. Vatsadze, N.A.Frolova, N.V. Zyk
(Division of Organic Chemistry)
In the last twenty years, much interest has been focused on the synthesis of the N-heterocycles, such as hydantoins and 2-thiohydantoins, since this class of compounds has interesting biological properties. As part of our research in the synthesis of N-heterocycles we have found a very simple and usefull way leading to the 2-thiohydantoins, based on the cyclisation reaction of substituted thioureas.
