CC BY
1311. Методические рекомендации по определению фунги-цидной активности новых соединений. Черкассы: НИИ-ТЭХИМ. 1984. 32 с.
12. Талисманов В.С., Попков С.В. Агрохимия. 2007. №. 5. C. 53.
13. Popkov S.V. et al. Pestic. Sci. 1997. Vol. 49. N. 2. P. 125.
14. Huitric A.C., Kumler W.D. J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. N 2. P. 614.
Кафедра химии и технологии органического синтеза.
УДК: 547.78'547.422
В.С. Талисманов, С.В. Попков, Р.В. Поливанов
СИНТЕЗ 3-(1H-АЗОЛ-1 -ИЛ)ПР ОПАН-1,2-ДИОЛОВ
(Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева)
E-mail: popkovsv@rctu.ru
3-(1Н-Азол-1-ил)пропан-1,2-диолы синтезированы тремя альтернативными способами: гидролизом 4-(1Н-азол-1-илметил)-2,2-диметил-1,3-диоксоланов, окислением по Вагнеру 1-аллил-1Н-азолов и конденсацией глидидола с азолами.
Ранее нами сообщалось о проявлении 2,2-дизамещенными 4-(1Н-азол-1 -илметил)-1,3 -ди-оксоланами высокой фунгицидной активности [1]. Двустадийный способ синтеза этих соединений включает конденсацию кетонов с эпихлоргидри-ном или монохлоргидрином глицерина с получением 4-хлорметил-1,3-диоксоланов, которыми затем алкилировали натриевые соли азолов [2-4]. Целевые азольные производные получали по этому способу со средними выходами, что обусловлено потерями при очистке методом флеш-хроматографии. Для синтеза антигипертензивных пиперазинилметил-1,3-диоксоланов использовали конденсацию пиперазинилпропандиолов с ацета-лями бензо- и алканофенонов [5]. Поэтому, альтернативный способ получения 4-(1Н-азол-1-илметил)-1,3-диоксоланов в одну стадию конденсацией кетонов или их ацеталей с 3-(1Н-азол-1-ил)пропан-1,2-диолами представляет интерес.
3-(1Н-Азол-1-ил)пропан-1,2-диолы Ь) синтезировали тремя различными способами (рисунок). По первому способу 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1,2-диол (6a) и 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1,2-диол (6Ь) с количественными выходами синтезировали гидролизом соответствующих 4-( 1Н-азол-1-илметил)-2,2-диметил-1,3 -ди-оксоланов (5a,b) кипячением в метаноле в присут-
ствии эквимолярного количества соляной кислоты. Гидролиз 4-(1Н-азол-1-илметил)-2,2-диметил-1,3-диоксоланов при кипячении в 50% уксусной кислоте не протекал в течение 40 ч.
о O
.A,, BF3*Et2O CH3 CH3 3 2
Cl +
NNa
Ox°
M^N
V
OxO
5a, b
H2O / HCl to
+
[ N-Na 4a, b
CH3OH 7
"~Br n'A
KMnO4
H20,0-50 ,N'
6a, b
9
Рис. 1. Схема синтеза 3-(1Н-азол-1-ил)пропан-1,2-диолов.
где 4a-6a,8a Z = N; 4b-6b,8b Z = CH Fig. 1. The scheme of 3-(1H-azol-1-yl)propane-1,2-diols synthesis.
По второму способу целевые диолы синтезировали окислением аллилазолов (8a, b) по реакции Вагнера [6]. Промежуточный 1-аллил-1Н-1,2,4-триазол (8a) получали с выходом 53 % алки-лированием натриевой соли 1,2,4-триазола (4a)
2
4a, b
3
H2C
8a, b
полутора кратным избытком аллилбромида (7) в абсолютном этаноле при 0оС [7]. Среди продуктов алкилирования при помощи хромато-масс спектрометрии были обнаружены 1,4-диаллил-1,2,4-триазолий бромид и 1,3-бис-(1,2,4-триазо-лил)пропан. Для уменьшения доли побочных продуктов алкилирования 1-аллил-1Н-имидазол (8Ь) получали алкилированием пятикратного избытка имидазола аллилбромидом в метаноле в присутствии гидрокарбоната натрия при комнатной температуре в течение 5 суток [8], с выходом 93%. Промежуточные 1-аллил-1Н-азолы (8а,Ь) окисляли перманганатом калия с выходами 65% и 73% при 0-5 оС.
По третьему способу 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1,2-диол был получен с выходом 65% конденсацией имидазола (9) с эквимолярным количеством с глицидола (10) в ацетонитриле [9-13].
Учитывая суммарный выход и количество стадий, оптимальным способом получения 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1,2-диола является взаимодействие имидазола с глицидолом, поскольку продукт получают в одну стадию и с наибольшим суммарным выходом - 65%. Однако, следует отметить, что при гидролизе 4-(1Н-азол-1-илметил)-2,2-диметил-1,3-диоксоланов целевые диолы были получены со спектральной чистотой без дополнительных методов выделения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
Спектры ЯМР регистрировали на приборе «Вгикег АМ-200» (200.13 МГц), внутренний стандарт Me4Si. ИК-спектры записывали в тонком слое на приборе <^ресоМ М-80». Контроль за протеканием реакции и чистотой соединений осуществляли методом ТСХ («Сорбфил А-УФ»). Данные элементного анализа близки или совпадали с расчетными.
2,2-Диметил-4-хлорметил-1,3-диоксолан (3). К смеси 50 г (0.86 моль) ацетона (1) и 4.83 г (2.1 мл, 0.034 моль) эфирата трёхфтористого бора при перемешивании добавляют 79.55 г (0.86 моль) эпихлоргидрина (2) при температуре, не выше 400С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, промывают 100 мл 3%-го раствора №ОН, 100 мл воды, сушат над MgSO4 и фракционируют при атмосферном давлении. Фракции с температурой кипения ниже 1550С отбрасывают, собирают фракцию, с т. кип. 155-162 оС. Получают 74.9 г (58 %) 2,2-диметил-4-хлорметил-1,3-диоксолана (3) в виде бесцветной жидкости, пв20 1.4352. Спектр ЯМР !Н ^СЬ, 5, м.д., У/Гц): 1.37 (с, 3Н, СН3); 1.45 (с, 3Н, СН3); 3.46 (дд, 1Н, СН2С1, У3 = 7.2, У2 = 10.7); 3.59 (дд, 1Н, СН2С1, У3 = 4.9, У2 = 10.7); 3.88 (дд, 1Н, СН2О, У3 =
4.8, У2 = 9.0); 4.12 (дд, 1Н, СН2О, У3 = 6.2, У2 = 9.0); 4.32 (кв, 1Н, СНО, У3 = 5.6). ИК-спектр (тонкий слой, v/см"1): 1245, 1210, 1182, 1138, 1052 (СО-СОС); 740 (С-С1).
4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-илметил)-2,2-ди-метил-1,3-диоксолан (5а). Смесь 35 г (0.23 моль) 2,2-диметил-4-хлорметил-1,3 -диоксолана (3), 20.97 г (0.23 моль) 1,2,4-триазолата натрия (4а) и 150 мл ДМФА кипятят при интенсивном перемешивании 16 ч. Реакционную массу охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают, остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Собирают фракции с т. кип. 105-115°С/0,05 мм рт.ст. Получают 19 г (78 %) (5а) в виде желтоватого масла, пв20 1.4724, 0.34 (хлороформ-метанол 10:1). Спектр ЯМР 1Н ^СЬ, 5, м.д., У/Гц): 1.33 (с, 3Н, СН3); 1.34 (с, 3Н, СН3); 3.78 (дд, 1Н, СН2О, У3 =
5.9, У2 = 8.7); 4.10 (дд, 1Н, СН2О, У3 = 6.2, У2 = 8.7); 4.30 (дд, 2Н, СН21Ч, У3 = 4.5, У2 = 8.3); 4.43 (кв, 1Н, СНО, У = 5.9); 7.94 (с, 1Н, С3Н триаз.); 8.16 (с, 1Н, С5Н триаз.). ИК-спектр (тонкий слой, ^см"1): 1488 (С=ЭД; 1260 (РСН триаз.); 1048, 1215, 1178, 1128, 1064 (СОСОС).
4-(1Н-Имидазол-1-илметил)-2,2-диме-тил-1,3-диоксолан (5Ь). Получают аналогично 5а. Выход 68 %, желтоватое масло, пв15 1.4925, 0.43 (хлороформ-метанол 10:1). Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., У/Гц): 1.34 (с, 3Н, СН3); 1.38 (с, 3Н, СН3); 3.63 (дд, 1Н, СН2О, У3 = 6.8, У2 = 8.7); 3.954.14 (м, 3Н, СН2О, СН2N); 4.33 (кв, 1Н, СНО, У3 = 5.9); 6.97 (с, 1Н, С4Н имидаз.); 7.05 (с, 1Н, С5Н имидаз.); 7.51 (с, 1Н, С2Н имидаз.). ИК-спектр (тонкий слой, v/см"1): 1488 (С=N); 1260 фСН имидаз.); 1048, 1215, 1178, 1128, 1064 (СОСОС).
1-Аллил-1Н-1,2,4-триазол (8а). Раствор 15 г (0.16 моль) 1,2,4-триазолата натрия (4а) в 50 мл абс. этанола, охлаждают до 00С и добавляют 28.8 г (20.6 мл, 0.24 моль) аллилбромида (7) при 0-50С. Реакционную массу перемешивают 12 ч, кипятят 3 ч, охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают, остаток фракционируют в вакууме масляного насоса. Собирают фракцию с т. кип. 55-64 оС/0.1 мм рт.ст. Получают 9.2 г (53 %) (8а), в виде желтоватой жидкости, пв 1.4819. Спектр ЯМР 1Н (СБСЬ, 5, м.д., У/Гц): 4.79 (д, 2Н, СНК, У3 = 6,2); 5.23 (д, 1Н, =СН2, У3Транс = 17.0); 5.34 (д, 1Н, =СН2, У3цис = 10.7); 5.91-6.11 (м, 1Н, СН, У3цис = 10.7, У3 транс = 17.3, У31-2 = 6.2 ); 7.95 (с, 1Н, С3Н триаз..); 8.08 (с, 1Н, С5Н триаз..). ИК-спектр (тонкий слой, v/см"1): 1624 (С=С); 1488 (С=№).
1-Аллил-1Н-имидазол (8а). К смеси 50 г (0.74 моль) имидазола и 12.43 г (0.148 моль) гидрокарбоната натрия в 100 мл метанола, добавляют при 15-20 оС 17.76 г (0.148 моль) аллилбромида (7), перемешивают при комнатной температуре 5
сут. Реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают, остаток перегоняют в вакууме масляного насоса, собирая фракцию с т.кип. 70-90 оС/0.08 мм рт.ст. Получают 14.9 г (93 %) 1-аллил-1Н-имидазола (8a) в виде бесцветной жидкости, ив20 1.5055. Спектр ЯМР !Н ^СЬ, 5, м.д., У/Гц): 4.52 (д, 2Н, СН2] У = 5.9); 5.16 (д, 1Н, =СН2, •У'транс = 18.4); 5.25 (д, 1Н, , =СН2, Лис = 11.8); 5.876.00 (м, 1Н, СН, У цИС = 11.0, Лранс = 16.2, Л1-С2 = 6.6); 6.88 (с, 1Н, С4Н); 7.05 (с, 1Н, С5Н имидаз..); 7.45 (с, 1Н, С2Н имидаз.). ИК-спектр (тонкий слой, ^см"1): 1626 (С=С); 1485 (С=ЭД.
3-(Ш-Азол-1-ил)пропан-1,2-диолы (6a, 6Ь).
Способ I. Смесь 5.05 г (0.0276 моль) 4-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (5a), 10 мл метанола и 1.01 г (0.85 мл, 0.0276 моль) концентрированной соляной кислоты, кипятят 2 ч. Реакционную массу охлаждают, нейтрализуют 4%-ным раствором №ОН до рН~7 и упаривают метанол и воду. Полученный технический продукт растворяют при нагревании в аце-тонитриле, фильтруют, фильтрат упаривают и удаляют остатки ацетонитрила в высоком вакууме. Получают 3.94 г (99 %) 3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-1,2-диола (6a).
Аналогично получают 3-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1,2-диол (6Ь), выход 86 %.
Способ II. Раствор 4.97 г (0.046 моль) 1-аллилимидазола (8Ь) в 70 мл воды охлаждают до 0оС и добавляют охлаждённый до 5 оС раствор 7.3 г (0.046 моль) КМп04 в 150 мл воды при 5оС, перемешивают 3 ч, нагревают 1.5 ч на кипящей водяной бане. Реакционную массу фильтруют на воронке Бюхнера, фильтрат упаривают, остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 4.21 г (65 %) 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1,2-диола (6Ь).
Аналогично получают 3-(Ш-1,2,4-триа-зол-1-ил)пропан-1,2-диол (6a), выход 73 %.
Способ III. К раствору 13.8 г (0.2 моль) имидазола (9) в 50 мл ацетонитрила добавляют 12.0 г (0.16 моль) глицидола (10), нагревают при 50 оС 3 ч. Нижний слой отделяют, упаривают, и очищают с помощью флаш-хроматографии (элю-ент - смесь этилацетата с метанолом 3:1). Полу-
чают 14.8 г (65 %) продукта в виде жёлтой маслянистой жидкости, которая со временем кристаллизуется.
3-(Ш-1,2,4-Триазол-1-ил)пропан-1,2-ди-
ол (6a), белые крист., т. пл. 64-65 °С. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-de, 5, м.д., J/Гц): 3.33 (д, 2Н, СН2ОН, J = 6.4); 3.79 (кв, 1Н, СНОН, J = 5.9); 4.06 (дд, 1Н, CH2N, J = 8.0, J2 = 13.9); 4.27 (дд, 1Н, CH2N, J = 4.2, J2 = 13.9); 5.01 (у.с, 2Н, 2ОН); 7.94 (с, 1Н, С3Н триаз.); 8.40 (с, 1Н, С5Н триаз). ИК-спектр (тонкий слой, v/см-1): 3148-3480 (OH); 1494 (C=N); 1260 (ß СН триаз.); 668, 752 (у СН триаз.).
3-(1H-Имидазол-1-ил)пропан-1,2-диол (6b), белые крист., т пл. 60-61 оС, т. кип. 185-215 оС/0.1 мм рт.ст. [11], Rf 0,33 (этилацетат-метанол 3:1). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^6, 5, м.д., J/Гц): 3.22 (дд, 1Н, СН2ОН, J = 6.6, J2 = 11.0); 3.35 (дд, 1Н, СН2ОН, J = 5.9, J2 = 11.0); 3.68 (кв, 1Н, СНОН, J3 = 5.1); 3.87 (дд, 1Н, Œ2N, J3 = 7.4, J2 = 14.0); 4.07 (дд, 1Н, Œ2N, J3 = 3.7, J2 = 14.0); 4.75 (у.с. 1Н, OH); 4.97 (у.с. 1Н, OH); 6.86 (с, 1Н, С4Н имидаз.); 7.11 (с, 1Н, С5Н имидаз.); 7.54 (с, 1Н, С2Н имидаз.). Спектр ЯМР 13С (ДМСО^б, 5, м.д., J/Гц): 49.28, 62.44, 70.10, 120.20, 125.71, 136.98. ИК-спектр (тонкий слой, v/см-1): 2980-3410 (ОН); 1272(ß СН имидаз.); 930, 660 (у СН имидаз.).
ЛИТЕРАТУРА
1. Талисманов В.С., Попков С.В. Агрохимия. 2007. №. 5. C. 53.
2. Wolinski J., Czerwinska A. Acta Polon. Pharm. 1976. Vol. 33. N. 6. Р. 695.
3. Kramer W. et al. Патент DE 3735555 (Германия).
4. Kramer W. et al. Патент DE 3741988 (Германия).
5. Hardie W.R. et al. Патент US 3770743 (США).
6. Finar IL, Utting K J. Chem. Soc. 1960. P. 5272
7. Lipshutz B.N., Morey M.C. J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. N. 21. P. 3745.
8. Jones J.B., Hysert D.W. Canadian J. Chem. 1971. N 49. P. 325.
9. Mildenberger H. et al. Патент DE 2908378 (Германия).
10. Cook P.D. et al. Патент WO 95/18820 (Международный).
11. Ueda N., Kawabata T., Takemodo K. J. Heterocycl. Chem. 1971. Vol. 8. N. 5. P. 827.
12. Acevedo O.L., Andrews R.S. Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N. 23. P. 3931.
13. Kottler A. et al. DE 1004194.
Кафедра химии и технологии органического синтеза
